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1、第十章第十章性激素和肾上腺皮质激素性激素和肾上腺皮质激素（Sex Hormones and Adrenocorticoids）第一节第一节 概述概述甾体激素，包括甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素肾上腺皮质激素和性激素。甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的发现的内源性物质内源性物质，具有重要的医药价值。，具有重要的医药价值。-在维持生命、调节性功能、对机体发育、免在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。确的作用。发展历程n3030年代，起步阶段，从腺体中获得雌酮年
2、代，起步阶段，从腺体中获得雌酮（19321932年）、雌二醇（年）、雌二醇（19321932年）、睾酮年）、睾酮（19351935年）、皮质酮（年）、皮质酮（19391939年）等纯品。年）等纯品。之后阐明了其化学结构。之后阐明了其化学结构。n4040至至5050年代，研究高潮。年代，研究高潮。结构、立体化学和分类结构、立体化学和分类 5 系系 5 系系反式-反型-反式-反型-反式顺式-反型-反式-反型-反式5 -系构象式系构象式5 -系构象式系构象式甾类药物的基本母核甾类药物的基本母核甾体药物的分类甾体药物的分类雄性激素雄性激素雌性激素雌性激素孕激素孕激素性性激激素素盐皮质激素盐皮质激素糖皮
3、质激素糖皮质激素肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素1717-羟基羟基-雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮甾类药物的命名甾类药物的命名 孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮17-17-羟基羟基-6-6-甲基甲基孕甾孕甾-4-4，6-6-二烯二烯-3-3，20-20-二酮二酮醋酸酯醋酸酯 19-19-去甲基去甲基-17-17-羟基羟基雄甾雄甾-4-烯烯-3-3-酮酮苯丙酸酯苯丙酸酯 1717，21-21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4-烯烯-3-3，1111，20-20-三酮三酮-21-21-醋酸酯醋酸酯 雌二醇雌二醇雌甾雌甾-1，3，5（10）-三烯三烯-3，17-二醇二醇第二节第二节 雄
4、性激素及蛋白同化激素雄性激素及蛋白同化激素（Androgens and Anabolic AgentsAndrogens and Anabolic Agents）概述概述 雄性激素具有雄性激素具有雄性活性雄性活性和和蛋白同化活蛋白同化活性性。-雄性副性征。雄性副性征。-促进蛋白质合成。促进蛋白质合成。内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。丸和肾上腺皮质内合成。1889年，服用睾丸提取物后精力充沛，年，服用睾丸提取物后精力充沛，工作效率提高。工作效率提高。1935年，年，David从公牛睾丸中分离得到从公牛睾丸中分离得到睾酮，睾酮，1吨公牛睾丸
5、只得到吨公牛睾丸只得到270mg睾酮。睾酮。睾酮睾酮睾酮睾酮口服易吸收，但口服易吸收，但在肝脏迅速被灭活，所在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。以口服实际无效。怎样改进？怎样改进？睾酮的结构修饰睾酮的结构修饰一、酯化一、酯化 1、酯化后不易代谢，稳、酯化后不易代谢，稳定性定性 提高提高 2、酯化后脂溶性增加，、酯化后脂溶性增加，长效长效二、二、17-烃基的引入烃基的引入结论：甲基睾丸素可以口服结论：甲基睾丸素可以口服原因：原因：改变改变17 -羟基的性质羟基的性质 仲醇仲醇 叔醇叔醇n蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，使体重增加，肌
6、肉发达，同蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。加速骨钙化。睾酮睾酮曾作为同化激素用于临床，但有很强的雄曾作为同化激素用于临床，但有很强的雄激素活性，不是理想的同化激素。激素活性，不是理想的同化激素。蛋白同化激素蛋白同化激素1、2-取代甲基睾酮类取代甲基睾酮类 羟甲烯龙羟甲烯龙同化活性：同化活性：3倍倍雄激素活性：雄激素活性：1/2 司坦唑醇司坦唑醇同化活性：同化活性：30倍倍2、19-去甲基睾丸素类去甲基睾丸素类苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙肌注同化激素肌注同化激素诺乙雄龙诺乙雄龙 乙烯雌醇乙烯雌醇雄激素拮抗
7、剂（雄激素拮抗剂（目的：降低目的：降低体内雄性激素的水平体内雄性激素的水平）1、抗雄激素（与抗雄激素（与DHT竞争雄激素受体）竞争雄激素受体）环丙孕酮环丙孕酮奥生多龙奥生多龙2、雄激素生物合成抑制剂雄激素生物合成抑制剂（5-5-还原还原酶抑制剂）酶抑制剂）通过对酶的抑制，降低或阻断通过对酶的抑制，降低或阻断DHT的来源的来源二氢睾丸素二氢睾丸素美曲孕酮美曲孕酮 非那雄胺非那雄胺 雄性激素的构效关系n5-5-雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨架是必须的。架是必须的。n17-17-羟基羟基对雄性激素的活性是重要的。对雄性激素的活性是重要的。17-烷基具有口服活性。烷基
8、具有口服活性。n3-酮和酮和3-OH的引入能增强雄激素活性。的引入能增强雄激素活性。n2位引入羟亚甲基，能增加同化活性，位引入羟亚甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性的比值。的比值。第三节第三节 雌性激素雌性激素（EstrogensEstrogens）n雌性激素是甾类激素中最早发现的雌性激素是甾类激素中最早发现的n3030年代，已经从孕妇的尿液中分离得到年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌雌二醇、二醇、雌酚酮和雌三醇雌酚酮和雌三醇，前两种是卵巢分，前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产
9、物，三者的活性为三者的活性为100100：1010：3 3。16 羟化酶羟化酶16 羟化酶羟化酶 雌二醇口服无效。雌二醇口服无效。原因是被肠道的微生物降解，原因是被肠道的微生物降解，虽然在肠道被迅速吸收一部虽然在肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。分，但在肝脏很快被代谢。结构改造目标n雌二醇已经具有足够的活性，1081010mol/L浓度下就有生理作用n化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小雌性激素的结构改造雌性激素的结构改造1、酯化、酯化(成为前药，长效）成为前药，长效）苯甲酸苯甲酸雌二醇雌二醇戊酸雌戊酸雌二醇二醇雌二醇二丙酸酯雌二醇二丙酸酯2、炔化和醚化（可以口
10、服）、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇炔雌醇 炔雌醚炔雌醚长效口服雌激素长效口服雌激素己烯雌酚（反式）非甾雌激素：非甾雌激素：Schucler（1946年）提出，分子中在一年）提出，分子中在一刚性甾体母核二端的富电子基团（刚性甾体母核二端的富电子基团（-OH，2等）之间的距离应在等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为，而分子宽度应为0.388nm。雌激素拮抗剂雌激素拮抗剂（目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等）n阻抗型雌激素：阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相与靶组织的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因而
11、不能产生强的雌激素作用。而不能产生强的雌激素作用。n具三苯乙烯结构的抗雌激素具三苯乙烯结构的抗雌激素n芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 氯米芬氯米芬：治疗不孕症：治疗不孕症 他莫昔芬：治疗乳腺他莫昔芬：治疗乳腺癌癌雷洛昔芬雷洛昔芬 三苯乙烯抗雌激素三苯乙烯抗雌激素与雌激素受体呈现强且持久的结合，与雌激素受体呈现强且持久的结合，产生抗雌激素产生抗雌激素-受体复合物。受体复合物。选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂一些药物能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，一些药物能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低循又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低循环中胆固醇水平。环中胆固醇
12、水平。雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，激动骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。激动骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。雄烯二酮芳香化酶芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂雌酮雌二醇芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂雄烯二酮衍生物雄烯二酮衍生物三唑衍生物三唑衍生物来曲唑来曲唑雌性激素的构效关系雌性激素的构效关系n雌甾母核，雌甾母核，A A环芳香化，环芳香化，3 3位羟基，位羟基，17-羟基是必须的，且保持一定距离羟基是必须的，且保持一定距离n甾类母核不是必须的甾类母核不是必须的第四节第四节 孕激素及甾类避孕药孕激素及甾类避孕药（Progestins and Steroi
13、tic Progestins and Steroitic Affecting FertilityAffecting Fertility）天然来源的孕激素是由黄体合成和天然来源的孕激素是由黄体合成和分泌。分泌。黄体酮、孕酮黄体酮、孕酮孕激素和雌激素共同维持女性生殖周期和女性生孕激素和雌激素共同维持女性生殖周期和女性生理特征。理特征。目前孕激素主要和雌激素配伍用作口服避孕药。目前孕激素主要和雌激素配伍用作口服避孕药。也用在雌激素替补治疗中，减少副作用。也用在雌激素替补治疗中，减少副作用。黄体酮口服从胃肠道吸收，黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。只能
14、用油剂注射。如何解决？如何解决？孕激素结构修饰以及构效关系孕激素结构修饰以及构效关系（一）黄体酮的衍生物（一）黄体酮的衍生物无孕激素活性无孕激素活性1、C17 -OH酯化（长效）酯化（长效）17-17-乙酰氧基黄体酮乙酰氧基黄体酮 己酸羟孕酮己酸羟孕酮 （有一定口服活性）（有一定口服活性）（临床用注射给药，长效）（临床用注射给药，长效）2、C 6 取代（代谢障碍化，可以口服）取代（代谢障碍化，可以口服）醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮 醋酸氯地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮（二）（二）17-孕甾化合孕甾化合物物妊娠素妊娠素为了寻找口服雄激素，在睾酮的为了寻找口服雄激素，在睾酮的17 位引入位
15、引入乙炔基，所得化合物呈现孕激素活性，是一乙炔基，所得化合物呈现孕激素活性，是一个有效的口服孕激素。个有效的口服孕激素。1944年，发现黄体酮失去年，发现黄体酮失去C19甲基后，甲基后，所得化合物的活性相当或高于黄体酮。所得化合物的活性相当或高于黄体酮。活性：活性：8倍倍炔诺酮的活性是黄体酮的炔诺酮的活性是黄体酮的75倍，被用于治倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。口服避孕药。炔诺酮炔诺酮炔诺孕酮炔诺孕酮活性是活性是炔诺酮的炔诺酮的510倍。最早实现工业倍。最早实现工业化生产的全合成甾类激素。化生产的全合成甾类激素。抗孕激素：与孕激素
16、竞争受体并抗孕激素：与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物。拮抗其活性的化合物。米非司酮米非司酮（Ru-486）2020世纪世纪8080年代由法国罗氏公司（年代由法国罗氏公司（Roussel-UclafRoussel-Uclaf）开发）开发(米非司酮米非司酮200mg+200mg+米索前列醇米索前列醇1mg1mg终止早孕终止早孕,90-95%,90-95%完全流产率完全流产率)避孕药物避孕药物甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式物，以口服、外用、注射的方式用于妇女用于妇女临床上长期使用，安全、有效临床上长期使
17、用，安全、有效第五节第五节 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素（AdrenocorticoidsAdrenocorticoids）概况和发展概况和发展n肾上腺皮质所分泌。肾上腺皮质所分泌。n18551855年发现了肾上腺皮质的生理学重要性。年发现了肾上腺皮质的生理学重要性。n激素分泌减少：虚弱、低血压、精神压抑。激素分泌减少：虚弱、低血压、精神压抑。n激素分泌过多：柯兴氏病。激素分泌过多：柯兴氏病。n19271927肾上腺提取物肾上腺提取物主要天然主要天然肾上腺皮质激素及结构特点肾上腺皮质激素及结构特点氢化可的松氢化可的松可的松可的松皮质酮皮质酮去氢皮质酮去氢皮质酮去氧皮质酮去氧皮质酮17-OH-去
18、氧皮质酮去氧皮质酮醛固酮醛固酮盐皮质激素：留钠排钾作用，影响体内盐水盐皮质激素：留钠排钾作用，影响体内盐水 平衡。平衡。糖皮质激素：调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成糖皮质激素：调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，有抗炎活性。及代谢，有抗炎活性。治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病，变态反应性疾病。病，变态反应性疾病。氢化可的松氢化可的松可的松可的松(11)-11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮糖皮质激素糖皮质激素 化学结构改造化学结构改造 提高药物的选择性，加强提高药物的选择性，加强糖糖皮质激素作用，皮质激素作用，减少和消除减少和消除盐盐皮
19、质激素作用皮质激素作用副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠离副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿，引起一些子从体内排出困难而发生水肿，引起一些并发症，产生皮质激素增多症等。并发症，产生皮质激素增多症等。酯化：前药酯化：前药氢化可的松醋酸酯氢化可的松醋酸酯氢化可的松琥珀酸钠氢化可的松琥珀酸钠地塞米松磷酸钠地塞米松磷酸钠C-21位的修饰不改变糖皮质激素活性。位的修饰不改变糖皮质激素活性。氢化泼尼松氢化泼尼松泼尼松泼尼松A 环（环（1位双键引入）位双键引入）它们抗类风湿和抗变态活性强于母体它们抗类风湿和抗变态活性强于母体,而副作用较低。而副作用较低。6 -甲基氢甲基氢化泼尼松
20、化泼尼松6 氟氢氟氢化泼尼松化泼尼松B 环（环（6位位取代有效，增强抗炎活性）取代有效，增强抗炎活性）9-氟氢化可的松氟氢化可的松B 环（环（9位位F代）代）C环环C11-OH是必须的，是必须的，C11也可以是羰基也可以是羰基醋酸曲安奈德醋酸曲安奈德醋酸肤轻松醋酸肤轻松D环环1、C16 羟基化羟基化地塞米松地塞米松 倍他米松倍他米松D环环2、C16 甲基的引入甲基的引入为了稳定为了稳定17-酮醇侧链酮醇侧链第六节第六节 甾类药物的合成甾类药物的合成n甾类药物的获得：甾类药物的获得：n 动物脏器提取法动物脏器提取法-已成为历史已成为历史n 全合成法全合成法-仅限于个别化合物仅限于个别化合物n 常
21、用方法：常用方法：-仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过1717步反应得到步反应得到 -以植物皂甙为原料的半合成法以植物皂甙为原料的半合成法 -全合成法全合成法甾类药物的合成甾类药物的合成醋酸孕甾双烯醇酮和醋酸去氢表雄酮的合成醋酸孕甾双烯醇酮和醋酸去氢表雄酮的合成雄性激素的合成雄性激素的合成雌激素合成雌激素合成黄体酮的合成黄体酮的合成氢化可的松的合成氢化可的松的合成醋酸孕甾双烯醇酮醋酸孕甾双烯醇酮醋酸去氢表雄酮的合成醋酸去氢表雄酮的合成薯芋皂素 假薯芋皂素二乙酸酯醋酸孕甾双烯醇酮醋酸去氢表雄酮Beckmann重排、水解重排、水解返回返回1、水解2、沃氏氧化睾丸素甲基睾丸素丙酸睾丸素1、格氏反应2、水解沃氏氧化（少量）丙酸酐/吡啶雄性激素雄性激素的合成的合成返回返回雌激素合成雌激素合成雌二醇雌二醇炔雌醇炔雌醇返回返回炔诺酮的合成（自学）炔诺酮的合成（自学）返回返回氢化可的松的合成氢化可的松的合成沃氏氧化梨头霉菌返回返回环氧化、开环过程：环氧化、开环过程：