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1、 本次课主要内容：本次课主要内容：一、糖皮质激素的药理作用一、糖皮质激素的药理作用 二、糖皮质激素的药理作用机理二、糖皮质激素的药理作用机理 三、糖皮质激素的临床用途及不良反应三、糖皮质激素的临床用途及不良反应第二十七章第二十七章 肾上腺皮质激素类药肾上腺皮质激素类药 概述概述 肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素是是肾肾上上腺腺皮皮质质分分泌泌的的各各种类固醇的总称。种类固醇的总称。按生理作用分为三类：按生理作用分为三类：盐皮质激素盐皮质激素（如醛固酮、去氧皮质酮）：由球状（如醛固酮、去氧皮质酮）：由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的重吸
2、脏远曲小管和集合管对钠离子的重吸收和钾离子的排泄（保钠排钾），临收和钾离子的排泄（保钠排钾），临床少用，主要用于慢性肾上腺皮质功床少用，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症。能减退症。糖皮质激素糖皮质激素（如氢化可的松和可的松）：（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛。时作用广泛。性激素性激素（如去氢异雄酮和雌二醇）：（如去氢异雄酮和雌二醇）：由网状带分泌。由网状带分泌。化学结构化学结构构效关系构效关系（1 1）C C3 3的的酮酮基基，C C4-54-5的的双双键键及及C C1717的的-醇醇羟
3、羟基基是是保保持持生理功能所必须的基团；生理功能所必须的基团；（2 2）糖皮质激素的）糖皮质激素的C C1717上有上有-OH-OH，C C1111上有上有=O=O或或-OH-OH；（3 3）盐盐皮皮质质激激素素的的C C1717上上无无-OH-OH，C C1111上上无无=O=O或或有有O O与与C C1818相联；相联；（4 4）C1-2C1-2有双键或有双键或C6C6引入引入-CH3-CH3则抗炎作用增强则抗炎作用增强,水水盐代谢降低。如泼尼松龙；盐代谢降低。如泼尼松龙；（5 5）C9C9引入引入-F-F，C16C16引入引入-CH3-CH3或或-OH-OH则抗炎作用更强，则抗炎作用更强
4、，水盐代谢更弱。如地塞米松、曲安西龙。水盐代谢更弱。如地塞米松、曲安西龙。（6 6）C6,C9C6,C9同时引入同时引入-F-F，抗炎作用和水盐代谢作，抗炎作用和水盐代谢作用都明显。如氟轻松。用都明显。如氟轻松。一、分泌调节一、分泌调节 糖糖皮皮质质激激素素的的分分泌泌受受ACTH的的调调节节。正正常常人人糖糖皮皮质质激激素素的的分分泌泌有有昼昼夜夜节节律律性性，凌凌晨晨开开始始上上升升，上上午午810时时氢氢化化可可的的松松血血浓浓度度到到高高峰峰，然然后后逐逐渐渐下下降降。午午夜夜12时时最低。最低。第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素下下丘丘脑脑-垂垂体体前前叶叶-肾肾上上腺腺皮皮质质调调
5、节节系系统统糖皮质激素的作用与化学结构有关系，其特糖皮质激素的作用与化学结构有关系，其特征在甾核征在甾核C11C11上有氧或羟基，分别是可的松上有氧或羟基，分别是可的松和氢化可的松，对其改造，可合成一系列衍和氢化可的松，对其改造，可合成一系列衍生物。生物。常用药物常用药物 口服、注射：口服、注射：可的松、氢化可的松、强的松、可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙、地塞米松、倍他米松等强的松龙、地塞米松、倍他米松等外用：外用：倍氯米松倍氯米松 、氟轻松、氟轻松体内过程体内过程 口服、注射均可吸收，口服、注射均可吸收，90%与血浆蛋与血浆蛋白结合（其中白结合（其中 80%与与CBG结合），肝中结合）
6、，肝中浓度较高，肝代浓度较高，肝代 谢、肾排泄。谢、肾排泄。氢化可的氢化可的松一次给药作用维持松一次给药作用维持8-128-12小时。小时。如如 可的松可的松 肝转化肝转化 氢化可的松氢化可的松 泼尼松泼尼松 肝转化肝转化 泼尼松龙泼尼松龙 严重肝病时只宜用经转化后的如氢严重肝病时只宜用经转化后的如氢-考考 或或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大糖泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大糖皮质激素用量。皮质激素用量。二、生理效应二、生理效应1.糖代谢糖代谢：升高血糖。：升高血糖。2.蛋白质代谢蛋白质代谢:3.脂肪代谢脂肪代谢：大剂量长期使用可增高血大剂量长期使用可增高血浆胆固醇含量，浆胆固醇含量，脂肪重
7、新分布。脂肪重新分布。激活四肢皮下的酯酶，促使皮下脂肪分激活四肢皮下的酯酶，促使皮下脂肪分解，使四肢脂肪减少，解，使四肢脂肪减少，使脂肪重新分布使脂肪重新分布面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖，表现为形成向心性肥胖，表现为“满月脸，水满月脸，水牛背牛背”。糖皮质激素在维持血糖的正常水平糖皮质激素在维持血糖的正常水平和肝、肌糖原含量方面起着重要作用。和肝、肌糖原含量方面起着重要作用。能增加肝、肌糖原含量而升高血糖。能增加肝、肌糖原含量而升高血糖。(1)促进糖原异生；促进糖原异生；(2)减慢减慢GSGS分解；分解；(3)减少减少机体机体组织对组织对G
8、SGS的的摄取和取和利用。利用。促进促进胸腺、肌肉、骨等胸腺、肌肉、骨等组织蛋蛋白质分解、抑制其合成。超生白质分解、抑制其合成。超生理剂量可导致肌肉萎缩理剂量可导致肌肉萎缩,久用可久用可致生长缓慢和伤口愈合延缓等。致生长缓慢和伤口愈合延缓等。4水和电解质代谢：水和电解质代谢：潴钠排钾潴钠排钾、低钙、低钙。与噻嗪类合用与噻嗪类合用易引起低钾血症。另外，促进肾脏排易引起低钾血症。另外，促进肾脏排钙、抑制小肠吸收钙，长期大量使用钙、抑制小肠吸收钙，长期大量使用导致骨质疏松。导致骨质疏松。1.抗抗炎炎：糖糖皮皮质质激激素素具具有有很很强强的的抗抗炎炎作用。作用。特特点点：强强大大、非非特特异异性性；无
9、无抗抗菌菌、抗抗病病毒毒作作用用，但但能能抑抑制制感感染染性性炎炎症症和和非非感感染染性性（如如物物理理性性、化化学学性性、机机械械性性、过敏性）炎症。过敏性）炎症。三、药理作用三、药理作用 对对急急性性炎炎症症早早期期：抑抑制制局局部部血血管管扩扩张张，降降低低毛毛细细血血管管通通透透性性，使使血血浆浆渗渗出出减减少少，白白细细胞胞浸浸润润及及吞吞噬噬作作用用减减弱弱，从从而而改改善善红红、肿、热、痛等症状；肿、热、痛等症状；对慢性炎症或急性对慢性炎症或急性炎症后期炎症后期：抑制抑制毛毛细血管和成纤维细胞的增生及细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织肉芽组织的形成的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连
10、。，减轻炎症引起的疤痕和粘连。抑制炎症体征的同时，也降低机体防御抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。功能。1.抑制磷脂酶抑制磷脂酶A2：抑制抑制PLA2PLA2活性活性,使炎症介使炎症介质（质（前列腺素、白三烯等）的生成前列腺素、白三烯等）的生成与释放与释放减少减少；2.稳定溶酶体膜：稳定溶酶体膜：减少水解酶的释放，减少水解酶的释放，减轻减轻细胞和组织的损伤性反应细胞和组织的损伤性反应;3.收缩血管，降低毛细血管的通透性收缩血管，降低毛细血管的通透性作用机制作用机制 糖皮质激素与糖皮质激素与靶细胞胞浆内靶细胞胞浆内的受体（的受体（G-RG-R）相结合，影响参与炎症的相结合，影响参与炎症的一
11、些基因转录一些基因转录而抑制炎症过程的某些环节：而抑制炎症过程的某些环节：4.4.抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎症区域的聚集胞向炎症区域的聚集 5.5.抑制吞噬细胞功能抑制吞噬细胞功能6.6.抑制某些与炎症有关的细胞因子抑制某些与炎症有关的细胞因子生成生成7.抑制一氧化氮合酶，使一氧化氮生成减少抑制一氧化氮合酶，使一氧化氮生成减少8.抑制炎症后期抑制炎症后期肉芽组织的增生肉芽组织的增生 抑制成抑制成纤维细胞纤维细胞DNADNA的合成，抑制胶原蛋白及人结的合成，抑制胶原蛋白及人结缔组织粘多糖的合成。缔组织粘多糖的合成。如白介素、肿瘤坏死如白介素、肿瘤坏死因
12、子、因子、巨噬细胞集落巨噬细胞集落刺激因子等，刺激因子等，2.免疫抑制与抗过敏免疫抑制与抗过敏抗免疫机制：抗免疫机制：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；破坏和解体淋巴细胞；破坏和解体淋巴细胞；小剂量抑制细胞免疫；小剂量抑制细胞免疫；大剂量抑制体液免疫。主要抑制浆细胞大剂量抑制体液免疫。主要抑制浆细胞产生抗体，干扰补体参与免疫反应过程。产生抗体，干扰补体参与免疫反应过程。抗过敏机制：抗过敏机制：免疫反应可引起肥大细胞脱颗免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、五粒而释放组胺、五-羟色胺等，糖羟色胺等，糖皮质激素可减少过敏物的释放。皮质激素可减少过敏物的释放。3.抗内
13、毒素作用抗内毒素作用提高机体对细菌内毒素的耐受力，提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓和缓和机体对内毒素的反应，减轻细胞损伤，机体对内毒素的反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症。缓解毒血症。注意：注意：不能中和、破坏内毒素；不能中和、破坏内毒素；对外毒素无对抗作用，须合用抗毒血清；对外毒素无对抗作用，须合用抗毒血清；合用足量而有效的抗菌素；合用足量而有效的抗菌素；4.抗休克抗休克 机制：机制：是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果。是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果。降降低低血血管管对对某某些些缩缩血血管管活活性性物物质质（AD、NA、加加压压素素、血血管管紧紧张张素素）的的敏敏感感性性。解解除小血管痉挛，改善微循
14、环。除小血管痉挛，改善微循环。稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。形成。5.5.影响血液与造血系统影响血液与造血系统 增增强强骨骨髓髓造造血血功功能能，使使RbcRbc、HbHb、BpcBpc、嗜嗜中中性性粒粒细细胞胞、纤纤维维蛋蛋白白原原增增加加，缩缩短短凝凝血血时时间间；使使嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞、淋淋巴巴细细胞胞、单单核细胞减少。核细胞减少。6允许作用 糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。例：增强儿茶酚胺血管收缩作用，胰高血糖素的血糖升高作用。7.其他作用其他作用（1）退退热热：对对严严重重中中毒毒性性感感染染（肝
15、肝炎炎、伤伤寒寒、脑脑膜膜炎炎、败败血血症症等等）的的发发热热具具有有迅迅速速而而良好的退热作用。应在发热确诊后再使用。良好的退热作用。应在发热确诊后再使用。（2）中中枢枢兴兴奋奋：大大量量长长期期应应用用可可引引起起激激动动、失眠等失眠等【临床应用临床应用】1.1.肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能不不全全（替替代代疗疗法法）:适适用用于于脑脑垂垂体体前前叶叶功功能能减减退退症症、肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能减减退退症症(艾迪生病艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。、肾上腺次全切除术后等。2.严重感染：严重感染：如如 中中 毒毒 性性 肺肺 炎炎、中中 毒毒 性性 菌菌 痢痢、暴暴发发型型流流脑脑等
16、等等等作作辅辅助助治治疗疗。急急性性症症状状缓缓解解后后，先先停停用用糖糖皮皮质质激激素素，直直至至感感染染完完全全控控制制再再停停用用抗抗生素。生素。注意：注意：细菌：必须与足量、有效细菌：必须与足量、有效的抗菌素合用的抗菌素合用病毒、肺结核：一般不用；病毒、肺结核：一般不用；Q&A:1.中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么合用什么?停药时先停什么药后停什么药停药时先停什么药后停什么药?用糖皮用糖皮质质激素作激素作辅辅助治助治疗疗，利用其抗炎、抗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速毒、抗休克作用，迅速缓缓解症状，有助于病人解症状，有助于病人渡渡
17、过过危危险险期。但期。但必必须须合用有效而足量的抗生素合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶以免感染病灶扩扩散。症状好散。症状好转转后，先停用糖皮后，先停用糖皮质质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。3.防止某些炎症的后遗症防止某些炎症的后遗症 如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。4.休休克克：对对各各种种休休克克均
18、均有有一一定定疗疗效效，但但必须同时采用综合性治疗措施。必须同时采用综合性治疗措施。对感染性休克（首选）对感染性休克（首选）对对感感染染性性休休克克（首首选选），在在有有效效足足量量的的抗抗生生素素治治疗疗下下及及早早大大量量突突击击使使用用糖糖皮皮质质激素，产生效果后立即停药。激素，产生效果后立即停药。过过敏敏性性休休克克，本本药药起起效效慢慢，应应先先采采用用肾上腺素，再合用糖皮质激素。肾上腺素，再合用糖皮质激素。5.自自身身免免疫疫性性疾疾病病、过过敏敏性性疾疾病病和和器器官官移移植植排斥反应。排斥反应。自自身身免免疫疫性性疾疾病病：与与异异常常免免疫疫有有关关，引引起起机机体体组组织织
19、细细胞胞的的损损害害或或生生理理功功能能紊紊乱乱。如如风风湿湿性性关关节节炎炎、风风湿湿热热、风风湿湿性性心心肌肌炎炎、全全身身性性红红斑斑狼狼疮疮等等，糖糖皮皮质质激激素素可可缓缓解解症症状，不能根治。状，不能根治。过过敏敏性性疾疾病病：支支哮哮、血血清清病病、血血管管神神经经性性水水肿肿、过过敏敏性性鼻鼻炎炎、过过敏敏性性休休克克等等用用其其他他药药物物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。无效，加用糖皮质激素可缓解症状。器官移植排斥反应：器官移植排斥反应：与环孢素与环孢素(免疫抑制药免疫抑制药)合用可增效。合用可增效。6.血血液液病病：能能改改善善症症状状，停停药药后后易易复复发发。如如治治疗
20、疗急急性性淋淋巴巴细细胞胞性性白白血血病病、再再障障、粒粒细细胞胞减减少少症症、血血小小板板减减少少症症、过过敏敏性性紫癜。紫癜。7.皮肤病：皮肤病：局部用药，接触性皮炎、湿局部用药，接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等。疹、牛皮癣等。不良反应不良反应1.长期大剂量应用引起的不良反应长期大剂量应用引起的不良反应（1）肾上腺素皮质功能亢进（库欣综合症）肾上腺素皮质功能亢进（库欣综合症）由由于于过过量量GCS引引发发水水盐盐脂脂质质代代谢谢紊紊乱乱的的结结果果。表表现现：满满月月脸脸、水水牛牛背背、向向心心性性肥肥胖胖、皮皮肤肤变变薄薄、痤痤疮疮、多多毛毛、浮浮肿肿、血血钾钾降降低低、肌肌无无力、高血压、高
21、血脂、糖尿。力、高血压、高血脂、糖尿。一一般般不不需需要要特特殊殊治治疗疗，停停药药后后可可自自行行消消退退，必必要要时时对对症症治治疗疗，如如用用降降压压药药、降降血血糖糖药药、并并采采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾。（3）消化系统并发症消化系统并发症 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵粘液分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力。抗力。可可诱诱发发或或加加重重胃胃和和十十二二指指肠肠溃疡，甚至引起出血或穿孔。溃疡，甚至引起出血或穿孔。与水杨酸类合用更易发生。与水杨酸类合用更易发生。（2）诱发或加重感
22、染诱发或加重感染 糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功能，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有能，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时合用抗生素。合用抗生素。白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵抗力减弱）更易引起或诱发感染。抗力减弱）更易引起或诱发感染。（4）骨质疏松、延缓伤口愈合骨质疏松、延缓伤口愈合 减减少少钙钙、磷磷吸吸收收并并增增加加其其排排泄泄，长长期期应应用用抑抑制制骨骨细细胞胞活活力力，造造成成骨骨质质疏疏松松，儿儿童童、
23、绝绝经经期期妇妇女女、老老人人多多见见，严严重重者者引引起起自自发发性性骨骨折折，补补充充维生素维生素D和钙盐和钙盐 抑制蛋白质合成，延缓伤口愈合抑制蛋白质合成，延缓伤口愈合（5）延缓生长延缓生长 抑制生长素分泌和造成负氮平衡，影抑制生长素分泌和造成负氮平衡，影响儿童生长发育，孕妇偶可引起畸胎响儿童生长发育，孕妇偶可引起畸胎（6）神神经经精精神神异异常常：可可诱诱发发精精神神或或癫癫痫，儿童大剂量可致惊厥。痫，儿童大剂量可致惊厥。（7）白白内内障障、青青光光眼眼：大大剂剂量量长长期期局局部和全身用药均可发生。部和全身用药均可发生。2.停药反应停药反应（1）肾上腺皮质萎缩和功能不全）肾上腺皮质萎
24、缩和功能不全原原因因：长长期期尤尤其其是是连连日日用用药药后后，通通过过负负反馈使反馈使ACTH分泌减少，引起的。分泌减少，引起的。突突然然停停药药或或减减量量过过快快或或停停药药半半年年内内遇遇到到严严重重应应激激情情况况（严严重重感感染染、创创伤伤、出出血血）可可发发生生肾肾上上腺腺危危象象（表表现现肌肌无无力力、低低血血压压、低低血血糖糖、甚甚至至昏昏迷迷或休克）或休克）措措施施：长长期期用用药药需需逐逐渐渐减减量量停停药药;停停药药前加用前加用ACTH或采取隔日给药。或采取隔日给药。停停药药后后可可连连续续使使用用适适量量ACTH，停停药药半半年年内内遇遇到严重应激情况应及时给足量糖皮
25、质激素。到严重应激情况应及时给足量糖皮质激素。概念：指病人症状基本控制概念：指病人症状基本控制后，突然停药或减量过快，后，突然停药或减量过快，引起原病复发或恶化的现象。引起原病复发或恶化的现象。（2）反跳现象反跳现象禁忌症禁忌症 抗抗生生素素不不能能控控制制的的病病毒毒、真真菌菌等等感感染染、活活动动性性结结核核病病、胃胃或或十十二二指指肠肠溃溃疡疡、严严重重高高血血压压、动动脉脉硬硬化化、糖糖尿尿病病、角角膜膜溃溃疡疡、骨骨质质疏疏松松、孕孕妇妇、创创伤伤或或手手术术修修复复期期、骨骨折折、肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能亢亢进进症症、严严重重精精神神病病和和癫癫痫痫、心心或肾功能不全。或肾功能
26、不全。当适应症和禁忌症同时存在时，全面分当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。待危急情况过去后，尽早停药或减量。用法和疗程用法和疗程1.大大剂剂量量突突击击疗疗法法：用用于于严严重重中中毒毒性性感感染染及各种休克。及各种休克。2.一一般般剂剂量量长长期期疗疗法法：用用于于肾肾病病综综合合症症、顽顽固固性性支支哮哮、各各种种恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤、淋淋巴巴细细胞胞白血病。白血病。3.小小剂剂量量替替代代疗疗法法：用用于于脑脑垂垂体体功功能能减减退退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。4.隔日疗法：隔日疗法：需长期服药的，将需长期服药的，将1日的总日的总量隔日上午量隔日上午810时一次服完。时一次服完。第二节第二节 盐皮质激素盐皮质激素 醛固酮醛固酮去氧皮质酮去氧皮质酮 对维持正常的水、电解质代谢起重对维持正常的水、电解质代谢起重要作用要作用 临床上常与氢化可的松等合用治疗临床上常与氢化可的松等合用治疗慢性肾上腺皮质功能减退症慢性肾上腺皮质功能减退症