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1、第六章第六章 遗传与变异遗传与变异n湖北湖北-神神农架的农架的“猴娃猴娃”n江西姑娘小燕江西姑娘小燕“变异综合症变异综合症”n辽宁岫岩的辽宁岫岩的“毛孩毛孩”于震寰于震寰遗传变异的普遍性遗传变异的普遍性-低等生物低等生物高等生物高等生物？遗传与变异？遗传与变异n遗传（遗传（heredity）子代与亲代子代与亲代相似性相似性 使病原生物保持种属特性使病原生物保持种属特性n变异（变异（variation）子代与亲代的子代与亲代的差异差异性性 使物种得以进化使物种得以进化n变异有两种类型变异有两种类型基因型变异基因型变异基因结构发生变异基因结构发生变异-遗传性变异遗传性变异 表型变异表型变异基因的表
2、达出现差异基因的表达出现差异-非遗传性变异非遗传性变异 第一节第一节 细菌的遗传与变异细菌的遗传与变异一、细菌的变异现象一、细菌的变异现象1.1.形态结构变异形态结构变异 形态形态 L L型变异型变异-多态性多态性 结构结构 H-O H-O变异变异-失去鞭毛失去鞭毛 -可复原可复原2.2.生理特性变异生理特性变异毒力变异毒力变异 增强增强白喉杆菌白喉杆菌无无毒株毒株 有有毒株毒株 减弱减弱-如如BCGBCG（卡介苗）（卡介苗）抗原性变异抗原性变异肠道杆菌的肠道杆菌的H/OH/O抗原变异抗原变异 耐药性变异耐药性变异-敏感性敏感性 耐药耐药 依赖性依赖性酶活性变异酶活性变异-营养缺陷型营养缺陷型
3、菌落变异菌落变异(S-RS-R变异变异)-)-毒力、抗原性减弱等毒力、抗原性减弱等二、二、细菌的遗传物质细菌的遗传物质 （一）细菌染色体（一）细菌染色体 控制细菌的遗传和变异控制细菌的遗传和变异 （二）质粒（二）质粒（PlasmidPlasmid）是细菌染色体以外的遗传物质是细菌染色体以外的遗传物质 （三）转位因子（三）转位因子 （transposable elementtransposable element）存在于细菌染色体或质粒存在于细菌染色体或质粒DNADNA分子上的一段分子上的一段 具有转位特性的核苷酸序列具有转位特性的核苷酸序列三、细菌变异的机制三、细菌变异的机制 (一一)基因突变
4、基因突变n1.1.突变的规律突变的规律 (影印实验影印实验)n n2.2.突变的机制突变的机制 (二二)基因的转移与重组基因的转移与重组n基因转移（基因转移（gene transfergene transfer）遗传物质由供遗传物质由供体菌转入受体菌的过程称体菌转入受体菌的过程称 n基因重组（基因重组（recombinationrecombination）转移的基因与转移的基因与受体菌受体菌DNADNA整合称整合称-n基因转移的方式基因转移的方式:转化、转导、接合、转化、转导、接合、溶原性转换溶原性转换和和细胞融合细胞融合1.1.转化转化 (transformation)(transforma
5、tion)是是供体菌裂解供体菌裂解，游离游离DNADNA片段被受体菌直接片段被受体菌直接摄取摄取的过程的过程 2.2.转导转导（transduction)transduction)是以是以噬菌体为载体噬菌体为载体，将供体菌，将供体菌DNADNA转移到转移到受体菌的过程受体菌的过程 普遍性转导普遍性转导 局限性转导局限性转导 转导转导完全转导完全转导 流产转导流产转导 3.溶原性转换溶原性转换(lycogenic conversion)是指溶原性是指溶原性宿主菌染色体整合了宿主菌染色体整合了噬菌体噬菌体DNADNA片段片段,而获得新的生物学性状而获得新的生物学性状 如白喉棒状杆菌感染如白喉棒状杆
6、菌感染-棒状噬菌体，棒状噬菌体，而获得产毒能力而获得产毒能力 4.接合接合(conjugation)n供体菌通过供体菌通过性菌毛性菌毛将自身的将自身的DNA转入受体菌内，使受体菌获转入受体菌内，使受体菌获得新的遗传性状，称为得新的遗传性状，称为 n接合条件：接合条件：供体菌具有供体菌具有F质粒质粒或或R质粒质粒n（1）F 质粒质粒 (Fertility plasmid)nF质粒结合质粒结合:F+F-F+F+n高频重组菌株高频重组菌株(Hfr)与与F 接合接合 n（2 2）R R质粒质粒（Resistance plasmidResistance plasmid）5.原生质体融合原生质体融合（pr
7、otoplast fusion）n细胞质融合是人工基因转移系统细胞质融合是人工基因转移系统n是指将两种不同的细菌经溶菌酶或青是指将两种不同的细菌经溶菌酶或青霉素等处理，失去细胞壁成为原生质霉素等处理，失去细胞壁成为原生质体后进行彼此融合的过程体后进行彼此融合的过程 （三）细菌遗传变异在医学上的应用（三）细菌遗传变异在医学上的应用1.1.用于疾病的诊断、诊断、用于疾病的诊断、诊断、治疗：治疗：诊断：注意形态结构生化反应等变异（如诊断：注意形态结构生化反应等变异（如L L型）型）预防：疫苗的制备预防：疫苗的制备 治疗：防止耐药性产生治疗：防止耐药性产生 药敏、联合、足量、不滥用药敏、联合、足量、不
8、滥用 2.2.用于测定致癌物质：用于测定致癌物质：AmesAmes试验试验 3.3.用于流行病学调查：质粒指纹图谱法用于流行病学调查：质粒指纹图谱法4.4.用于基因工程：生产胰岛素、干扰素、生长素等用于基因工程：生产胰岛素、干扰素、生长素等生物制剂生物制剂一、一、基因突变基因突变 由于碱基的置换、缺失或插入而引起的改变由于碱基的置换、缺失或插入而引起的改变 如如tsts突变株突变株二、二、基因重组基因重组（genetic recombination）重组体重组体(recombinant)具有两个亲代病毒特征具有两个亲代病毒特征三、基因产物的相互作用三、基因产物的相互作用 互补作用和加强作用互补
9、作用和加强作用复制更多复制更多 表型混合与核壳转移表型混合与核壳转移 能改变病毒的宿主范围能改变病毒的宿主范围 可影响病毒的血清学鉴定可影响病毒的血清学鉴定 第二节第二节 病毒的遗传与变异病毒的遗传与变异第三节第三节 噬菌体噬菌体（bacteriophage)一、噬菌体的生物学性状一、噬菌体的生物学性状1.1.形态结构形态结构 多为蝌蚪形多为蝌蚪形 分头部和尾部两部分分头部和尾部两部分 头部头部 蛋白外壳蛋白外壳+核心核心(DNA(DNA或或RNA)RNA)保护作用，遗传物质保护作用，遗传物质 尾部尾部 在感染细菌时起吸附作用在感染细菌时起吸附作用 3.3.有严格寄生性和高度特异性有严格寄生性
10、和高度特异性 4.4.抵抗力抵抗力 较细菌强，耐较细菌强，耐70700 0c 30minc 30min（一）（一）毒性噬菌体与溶菌周期毒性噬菌体与溶菌周期 溶菌周期溶菌周期 噬菌体增殖噬菌体增殖 细菌被裂解称为细菌被裂解称为-由毒由毒性噬菌体性噬菌体（virulent phage）所致）所致 噬菌体增殖周期：噬菌体增殖周期：吸附、穿入、生物合成、成熟释放吸附、穿入、生物合成、成熟释放4个阶段个阶段 噬菌现象噬菌现象 在液体培养基在液体培养基混浊的菌液变透明混浊的菌液变透明 在固体培养基在固体培养基-形成形成噬菌斑噬菌斑(plaque）噬菌斑意义噬菌斑意义 鉴定噬菌体鉴定噬菌体 鉴定细菌鉴定细菌
11、 测定噬菌体数量，用测定噬菌体数量，用PFU二二 、噬菌体与细菌的关系、噬菌体与细菌的关系噬菌体感染细菌后有两种后果噬菌体感染细菌后有两种后果:溶原状态溶原状态 噬菌体核酸整合到细菌的染色体上，噬菌体核酸整合到细菌的染色体上，随细菌随细菌DNADNA复制而复制，噬菌体不增殖，不产生复制而复制，噬菌体不增殖，不产生子代噬菌体，不裂解细菌，这种状态称溶原状子代噬菌体，不裂解细菌，这种状态称溶原状态；这种噬菌体称态；这种噬菌体称温和噬菌体温和噬菌体 前噬菌体前噬菌体(prophge)(prophge)整合在细菌染色体上的噬菌体核酸称整合在细菌染色体上的噬菌体核酸称 溶原性细菌溶原性细菌(lysoge
12、nic bacteria)(lysogenic bacteria)带有前噬菌体的细菌称带有前噬菌体的细菌称溶原性细菌的特征溶原性细菌的特征 (二二)温和噬菌体与溶原状态温和噬菌体与溶原状态三、噬菌体的应用三、噬菌体的应用n用于细菌的鉴定和分型用于细菌的鉴定和分型n对流行对流行 病学的调查和追踪传染源有重要意义病学的调查和追踪传染源有重要意义 n检测标本中的未知细菌检测标本中的未知细菌n是分子生物学研究的工具是分子生物学研究的工具n做外源基因的载体做外源基因的载体 第第6 6章章 学习重点学习重点n细菌的变异现象都包括那些？细菌的变异现象都包括那些？n细菌的遗传物质有那三种？细菌染色体特点与功细
13、菌的遗传物质有那三种？细菌染色体特点与功能，质粒的特性，转位因子有那些？能，质粒的特性，转位因子有那些？n细菌基因转移和重组有哪几种方式？耐药质粒可细菌基因转移和重组有哪几种方式？耐药质粒可经哪些方式传递？经哪些方式传递？n细菌的遗传变异在医学上的应用细菌的遗传变异在医学上的应用 n毒性噬菌体与溶菌周期、温和噬菌体与溶原状态毒性噬菌体与溶菌周期、温和噬菌体与溶原状态 n名词概念名词概念 -变异，变异，H-OH-O变异变异,质粒质粒(R(R、F F、Vi),Vi),转化、转导转化、转导,条件致死性突变株、条件致死性突变株、tsts突变株突变株,毒性噬菌体、溶菌周期、毒性噬菌体、溶菌周期、PFUP
14、FU、温和噬菌体、前温和噬菌体、前噬菌体、溶原性细菌噬菌体、溶原性细菌湖北神农架的湖北神农架的“猴娃猴娃”江西的“变异综合症”细菌染色体细菌染色体特点特点1.双股环状双股环状DNA；2.缺乏组蛋白；缺乏组蛋白；3.无核膜，附着在横隔中介体上或胞膜上；无核膜，附着在横隔中介体上或胞膜上；4.基因是连续的基因是连续的-无内含子；无内含子；5.双向复制双向复制如：如：E.coli 染色体长约染色体长约10001300m，含含5106bp，约约5000个基因，个基因，复制周期复制周期20min质粒特性质粒特性n具有自我复制的能力（严紧型具有自我复制的能力（严紧型/松散型）松散型）n编码产物赋予细菌某些
15、性状编码产物赋予细菌某些性状 n可自行丢失或人工消除可自行丢失或人工消除 失去所赋予的性状失去所赋予的性状 n可通过可通过接合，转化接合，转化或或转导转导等方式转移等方式转移 n分为分为相容性相容性和和不相容性不相容性两种质粒两种质粒 医学上重要的质粒及其医学上重要的质粒及其赋予细菌的新性状赋予细菌的新性状 F质粒质粒(fertility plasmid)致育性，编码性菌毛致育性，编码性菌毛R质粒质粒(resistance plasmid)编码对抗生素耐药编码对抗生素耐药性性 Vi质粒质粒(Virulence plasmid)编码毒力因子编码毒力因子Col质粒质粒(coliciogenic p
16、lasmid)编码产生大肠菌编码产生大肠菌素素代谢质粒代谢质粒-编码相关的代谢酶编码相关的代谢酶转位因子转位因子包括三类包括三类1.1.插入序列插入序列（insertion sequence,insertion sequence,IsIs）2.2.转座子转座子（transposon,transposon,TnTn）3.3.转座噬菌体或前噬菌体转座噬菌体或前噬菌体（prophage)prophage)基因突变基因突变n突变（突变（MutationMutation）细菌的遗传物质结构发生细菌的遗传物质结构发生突突然而稳定然而稳定的变化称。的变化称。包括两种：包括两种：*基因突变基因突变 染色体上一
17、对或少数几对碱基改变染色体上一对或少数几对碱基改变*染色体畸变染色体畸变 较大范围的较大范围的DNA结构变化，结构变化，如缺失、易位、重复、倒位如缺失、易位、重复、倒位 *野生型（野生型（Wild type）未发生突变的菌株未发生突变的菌株*突变型（突变型（Mutant type）发生突变的菌株发生突变的菌株(1)(1)突变是随机的，突变是随机的，自然突变率极低自然突变率极低,约为约为1010-10-10-10-10-5-5 (2)(2)基因突变与选择基因突变与选择(3)(3)具有相对稳定性具有相对稳定性 (4)(4)可发生回复突变可发生回复突变(Backward mutation)(Back
18、ward mutation)变回变回野生型野生型 突变的规律突变的规律(以以耐药性基因突变耐药性基因突变为例为例)影印培养试验影印培养试验说明耐说明耐药性基因突变在使用抗菌药性基因突变在使用抗菌素之前就已经存在素之前就已经存在2.2.突变的机制突变的机制(1)(1)诱发突变诱发突变(induce mutation)人工使用诱变人工使用诱变剂引起的基因突变剂引起的基因突变 (2)(2)自发突变自发突变(spontaneous mutation)(spontaneous mutation)DNADNA分分子本身不经任何处理而自然发生的突变子本身不经任何处理而自然发生的突变(3)(3)DNADNA的
19、损伤修复的损伤修复发生错误发生错误-造成细菌变异造成细菌变异 转化普遍性转导普遍性转导(Generalized transduction)供体菌染色体的任何一个供体菌染色体的任何一个基因都有机会被转导的转基因都有机会被转导的转导方式成为普遍性转导导方式成为普遍性转导完全转导模式图局限性转导局限性转导(Restricted transduction)仅能转导供体菌染色体上特定基因转导的转导方式仅能转导供体菌染色体上特定基因转导的转导方式 大肠杆菌K12噬菌体感染大肠杆菌，其DNA插入 特定位点：gal和 bio 之间，脱离时只能带有gal or bio基因接合接合供体菌通过供体菌通过性菌毛性菌毛
20、将自身的将自身的DNA转入受体菌转入受体菌内，使受体菌获得新的遗传性状内，使受体菌获得新的遗传性状F质粒接合：质粒接合：F+F-F+F+F质粒编码性菌毛Hfr 与与 F 接合接合 R 质粒结构示意图质粒结构示意图结合性结合性R质粒质粒由由2部分组成部分组成 耐药性传递子（耐药性传递子（RTF）-编码性菌毛编码性菌毛 耐药决定子耐药决定子-赋予细菌耐药性赋予细菌耐药性非结合性非结合性R质粒质粒仅有耐药决定子，不能以接合方式转移，可通仅有耐药决定子，不能以接合方式转移，可通过过噬菌体噬菌体转移转移Ames试验试验 n鼠伤寒沙门菌n组氨酸营养缺陷型(his-)在无组氨酸的培养基上诱变剂生长恢复突变野
21、生型不生长变异基因突变基因突变n 常见常见2种：种：n1.条件致死性突变株条件致死性突变株（conditional-lethal mutant)基因突变导致病毒在某种条件下能增基因突变导致病毒在某种条件下能增殖，而在另一种条件下不能增殖。殖，而在另一种条件下不能增殖。如如ts突变突变株株n2.缺陷型干扰突变株缺陷型干扰突变株(defective inhibvition,DIM)核酸核酸缺失导致基因短缺，使病毒不能单独复制。缺失导致基因短缺，使病毒不能单独复制。只有在辅助病毒存在时才能增殖。只有在辅助病毒存在时才能增殖。如如HDV+HBV才能复制才能复制 温度敏感性突变株温度敏感性突变株(tem
22、perature sensitive mutant，ts突变株突变株)特点：特点：在在28-3528-350 0C C生长，生长，37-4037-400 0C C不生长。不生长。机机理理：基基因因突突变变导导致致其其编编码码的的蛋蛋白白质质或或酶酶在在较较高高温度下失活温度下失活 意义：意义：毒力减弱，保持抗原性，毒力减弱，保持抗原性，可用做生产疫苗。如流感疫苗可用做生产疫苗。如流感疫苗 ts ts株来源于点突变，株来源于点突变，回复突变率高回复突变率高，应进行，应进行多次温度诱变，获得稳定的突变株，才可用于多次温度诱变，获得稳定的突变株，才可用于制备疫苗（如脊髓灰质炎减毒活疫苗）制备疫苗（如
23、脊髓灰质炎减毒活疫苗）由于核酸内切酶和连接酶的作用，使两种由于核酸内切酶和连接酶的作用，使两种病毒核酸分子同时断裂后交叉连接所致。病毒核酸分子同时断裂后交叉连接所致。重组可发生在基因组不分节段的病毒重组可发生在基因组不分节段的病毒每一个阶段相当于一个基因组，可以独立复制，装配时两种每一个阶段相当于一个基因组，可以独立复制，装配时两种病毒核酸阶段被随机套入衣壳而出现重配（病毒核酸阶段被随机套入衣壳而出现重配（reassortment reassortment）使子代产生重组体。如流感病毒和呼肠病毒。使子代产生重组体。如流感病毒和呼肠病毒。：重组更多见于基因组分节段的病毒重组更多见于基因组分节段的
24、病毒流感病毒流感病毒基因重配基因重配 1.1.解释流感流行的病因解释流感流行的病因 人人流流感感病病毒毒+动动物物流流感感病病毒毒重重组组体体，可可以以感感染染人人，有新抗原，人体缺乏免疫力而引起流行有新抗原，人体缺乏免疫力而引起流行 2.2.利用重组株做疫苗利用重组株做疫苗 如流感病毒如流感病毒A0A0生长快，无新抗原生长快，无新抗原 A3 A3生长慢，有新抗原生长慢，有新抗原 A0 A0(灭灭活活)+A3()+A3(活活)共共同同培培养养交交叉叉复复活活重重组组株株 特点特点:生长快，有新抗原，可做疫苗生长快，有新抗原，可做疫苗 3.3.与肿瘤的发生有关与肿瘤的发生有关 病病毒毒核核酸酸与
25、与宿宿主主细细胞胞染染色色体体重重组组细细胞胞转转化化形形成肿瘤成肿瘤 基因重组的意义：基因重组的意义：噬菌体噬菌体E.coli 的噬菌体的噬菌体溶菌周期溶菌周期溶菌周期溶原状态溶原状态噬菌斑噬菌斑与与噬斑形成单位噬斑形成单位 plaque&PFU（plaque form unit)能正常分裂传代能正常分裂传代产生产生”免疫免疫”前噬菌体，编码阻遏蛋白，前噬菌体，编码阻遏蛋白，抑制后进入的噬菌体的生物合成抑制后进入的噬菌体的生物合成 可有基因型和形状的改变可有基因型和形状的改变 如如-棒状噬菌体感染白喉棒状杆菌后棒状噬菌体感染白喉棒状杆菌后 发生毒力变异发生毒力变异产生外毒素产生外毒素 可终止溶原状态可终止溶原状态进入溶菌周期进入溶菌周期 溶原性细菌的特征溶原性细菌的特征 毛孩于震环毛孩于震环