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1、肿瘤发生的分子机制 恶性肿瘤或癌症是严重威胁人类健康的大敌，其死亡率仅次于心血管疾病而名列第恶性肿瘤或癌症是严重威胁人类健康的大敌，其死亡率仅次于心血管疾病而名列第二。虽然癌症困扰人类几千年了，但一直到二。虽然癌症困扰人类几千年了，但一直到19111911年，人们对癌症的认识才刚刚起步。这年，人们对癌症的认识才刚刚起步。这一年一年Peyton RousPeyton Rous发现，鸡肿瘤组织的无细胞过滤物能使健康的鸡长出新的肿瘤。然而发现，鸡肿瘤组织的无细胞过滤物能使健康的鸡长出新的肿瘤。然而又过了很久人们才知道，又过了很久人们才知道，RousRous当年发现的那种过滤性无细胞组分实际上是一种肿
2、瘤病当年发现的那种过滤性无细胞组分实际上是一种肿瘤病毒。上世纪毒。上世纪8080年代初，随着分子生物学进入第二阶段，癌症发生分子机制的研究取得了年代初，随着分子生物学进入第二阶段，癌症发生分子机制的研究取得了重大突破。虽然迄今为止我们对癌症的分子机制仍缺乏一个全景式的概念，但至少人们重大突破。虽然迄今为止我们对癌症的分子机制仍缺乏一个全景式的概念，但至少人们可以将几百万字有关癌症的学术专著一气哈成，每年的癌症国际学术会仪也有几十次。可以将几百万字有关癌症的学术专著一气哈成，每年的癌症国际学术会仪也有几十次。各种癌症疗法已普遍在临床上给生命重危的患者带来生存的希望，尽管他们中各种癌症疗法已普遍在
3、临床上给生命重危的患者带来生存的希望，尽管他们中90%90%的人的人在不久还是离开了人间。本讲重点论述癌症形成的分子机制，目的是帮助我们理解抗癌在不久还是离开了人间。本讲重点论述癌症形成的分子机制，目的是帮助我们理解抗癌药物的设计与应用。药物的设计与应用。第1页/共100页肿瘤发生的分子机制E B C D A F 癌细胞及癌症的基本特征病毒致癌的分子机制病毒致癌的分子机制原癌基因的生物学功能原癌基因的生物学功能原癌基因活化的分子机制原癌基因活化的分子机制抑癌基因的作用原理抑癌基因的作用原理端粒酶与肿瘤形成的关系端粒酶与肿瘤形成的关系第2页/共100页5A5A 癌细胞及癌症的基本特征癌细胞及癌症
4、的基本特征锚地依赖性锚地依赖性：细胞必须附在固体上或固定的表面才能生长分裂：细胞必须附在固体上或固定的表面才能生长分裂a 癌细胞的三大基本生物学特征正常哺乳动物细胞的四大生物学特征正常哺乳动物细胞的四大生物学特征血清依赖性血清依赖性：细胞必须在生长因子的存在下才能生长：细胞必须在生长因子的存在下才能生长接触抑制性接触抑制性：细胞与细胞接触后，生长便受到抑制：细胞与细胞接触后，生长便受到抑制形态依赖性形态依赖性：细胞称扁平状，并有长纤维网状结构：细胞称扁平状，并有长纤维网状结构 这些特征使得正常的脊椎动物细胞在体外培养中，一般只能存活这些特征使得正常的脊椎动物细胞在体外培养中，一般只能存活505
5、0代，且细胞在培代，且细胞在培养皿上以平面形式生长，即单层细胞生长。正常细胞有时会改变某些特征而越过某养皿上以平面形式生长，即单层细胞生长。正常细胞有时会改变某些特征而越过某生理生理临界点临界点继续增殖并无限制分裂，这种状态称为继续增殖并无限制分裂，这种状态称为细胞系形成细胞系形成，但处于细胞系中的细胞与癌，但处于细胞系中的细胞与癌细胞不同，它的生长仍受控制，而且仍具有正常细胞的四大特征。细胞不同，它的生长仍受控制，而且仍具有正常细胞的四大特征。第3页/共100页癌细胞的三大生物学特征癌细胞的三大生物学特征永生性永生性：无终止地生长，涉及到生长控制机制的改变：无终止地生长，涉及到生长控制机制的
6、改变 转化性转化性：无限制地生长，脱离了生长因子的调控：无限制地生长，脱离了生长因子的调控转移性转移性：细胞获得入侵正常组织的能力，使得癌细胞远离起源：细胞获得入侵正常组织的能力，使得癌细胞远离起源的组织，在机体其它区域形成新的细胞克隆，对癌症的组织，在机体其它区域形成新的细胞克隆，对癌症90%90%的死亡案例负有责任。的死亡案例负有责任。（ScienceScience，331331，20112011）第4页/共100页5A5A 癌细胞及癌症的基本特征癌细胞及癌症的基本特征b 癌细胞的形成 癌细胞是由正常细胞癌细胞是由正常细胞转化转化而来的，这个过程称为而来的，这个过程称为细胞的转化细胞的转化
7、，其中癌细胞就是，其中癌细胞就是转化细胞转化细胞。正常细胞的转化由正常细胞的转化由环境因素环境因素和和遗传因素遗传因素所触发，这些因素触发的形式是细胞内分子水平上的改所触发，这些因素触发的形式是细胞内分子水平上的改变，因此癌症本质上是一种变，因此癌症本质上是一种分子病分子病。一般地，转化细胞的发生是多种因素综合的结果，大约需。一般地，转化细胞的发生是多种因素综合的结果，大约需要要6-76-7个因素、耗时个因素、耗时20-4020-40年年才能诱导癌症的产生。许多化学、物理、生物试剂是正常细胞转变才能诱导癌症的产生。许多化学、物理、生物试剂是正常细胞转变成转化细胞的外部条件，这类物质称为成转化细
8、胞的外部条件，这类物质称为致癌剂致癌剂，它们可分成两大类：启动剂和促进剂，分别作，它们可分成两大类：启动剂和促进剂，分别作用于癌细胞形成的不同阶段用于癌细胞形成的不同阶段第5页/共100页癌症发生的遗传因素癌症发生的遗传因素然而在某些情况下，癌症的发生然而在某些情况下，癌症的发生是遗传的，这表明单一的遗传变是遗传的，这表明单一的遗传变化已足以致癌，但更多的则是多化已足以致癌，但更多的则是多重遗传变化的共同结果。在这些重遗传变化的共同结果。在这些遗传变化中，有的是触发或启动遗传变化中，有的是触发或启动癌的形成，有的则仅仅是帮助癌癌的形成，有的则仅仅是帮助癌的形成。的形成。第6页/共100页5A5
9、A 癌细胞及癌症的基本特征癌细胞及癌症的基本特征c 癌基因与抑癌基因 现在已经知道人体内存在着两大类基因，它们的突变能导致癌的形成，这两大现在已经知道人体内存在着两大类基因，它们的突变能导致癌的形成，这两大类基因是：类基因是：第7页/共100页癌基因（癌基因（OncogenesOncogenes）OncogenesOncogenes最初是从最初是从病毒基因组病毒基因组中发现的，能使病毒感染的靶细胞致癌。后来发现绝大中发现的，能使病毒感染的靶细胞致癌。后来发现绝大多数的病毒癌基因都有其对应的细胞伙伴，这些与病毒癌基因相对应的细胞中的伙伴基因称为多数的病毒癌基因都有其对应的细胞伙伴，这些与病毒癌基
10、因相对应的细胞中的伙伴基因称为原癌基因原癌基因（ProtoProto-oncogenesoncogenes），），它们在细胞中具有正常的生物学功能。然而在某些情况下，它们在细胞中具有正常的生物学功能。然而在某些情况下，这 些 原 癌 基 因 的这 些 原 癌 基 因 的突变突变或或异 常 激 活异 常 激 活与 癌 的 形 成 有 关。目 前 大 约 有与 癌 的 形 成 有 关。目 前 大 约 有350350多多个原癌基因或癌基因被克隆鉴定。个原癌基因或癌基因被克隆鉴定。第8页/共100页抑癌基因（抑癌基因（Tumor suppressorsTumor suppressors ）目目前前大大
11、约约有有近近3030多多种种抑抑癌癌基基因因被被鉴鉴定定。抑抑癌癌基基因因的的突突变变或或缺缺失失也也是是致致癌癌的的一一种种因因素素，而而且且往往是最重要的因素。往往是最重要的因素。总 之，癌 症 发 生 的 分 子 本 质 是 基 因 的 突 变，而 癌 症 发 生 的 条 件 是总 之，癌 症 发 生 的 分 子 本 质 是 基 因 的 突 变，而 癌 症 发 生 的 条 件 是环境环境和和遗传遗传两大因素。两大因素。第9页/共100页5B5B 病毒致癌的分子机制病毒致癌的分子机制a 肿瘤病毒的转化特性 能导致宿主动物产生肿瘤的病毒称为能导致宿主动物产生肿瘤的病毒称为肿瘤病毒肿瘤病毒。正
12、常细胞转化的发生可以是自发的，。正常细胞转化的发生可以是自发的，可以由某些化学物质或物理射线所诱导，也可以由肿瘤病毒的感染引起，而后者的可能性可以由某些化学物质或物理射线所诱导，也可以由肿瘤病毒的感染引起，而后者的可能性最为显著。最为显著。第10页/共100页肿瘤病毒的性质肿瘤病毒的性质 肿肿瘤瘤病病毒毒的的种种类类繁繁多多，但但不不外外乎乎两两大大类类：DNADNA病病毒毒和和RNARNA病病毒毒（逆逆转转录录病病毒毒），它它们们广广泛泛存存在在于于动动物物体体内内。一一种种细细胞胞对对病病毒毒感感染染的的敏敏感感性性取取决决于于它它的的种种属属及及性性状状。根根据据病病毒毒感感染染后后宿宿
13、主细胞的命运，可将其分为两大类：主细胞的命运，可将其分为两大类：裂裂解解型型细细胞胞：病病毒毒感感染染后后经经过过裂裂解解循循环环，产产生生并并释释放放出出大大量量的的成成熟熟病病毒毒颗颗粒粒，最最终终导导致致宿宿主细胞裂解死亡；主细胞裂解死亡；转转化化型型细细胞胞：病病毒毒感感染染后后不不在在细细胞胞内内复复制制后后代代，但但能能整整合合在在宿宿主主细细胞胞的的基基因因组组上上，一一部部分分整合了病毒基因组的细胞发生转化，其性状及生长特征发生改变，遂形成癌细胞。整合了病毒基因组的细胞发生转化，其性状及生长特征发生改变，遂形成癌细胞。第11页/共100页肿瘤病毒使细胞发生转化的机制肿瘤病毒使细
14、胞发生转化的机制 那么是什么东西促使肿瘤病毒转化其靶宿主细胞的呢？那么是什么东西促使肿瘤病毒转化其靶宿主细胞的呢？肿瘤病毒本身并不携带一整套诱导宿主细胞性状发生巨大变化的基因，它们只是启动与细肿瘤病毒本身并不携带一整套诱导宿主细胞性状发生巨大变化的基因，它们只是启动与细胞转化有关的一系列事件的发生，而这些事件的发生需要细胞内的蛋白质来实现。从某种意义胞转化有关的一系列事件的发生，而这些事件的发生需要细胞内的蛋白质来实现。从某种意义上来说，肿瘤病毒只是扳动了改变靶细胞生长特性的调控开关。肿瘤病毒的转化活性来源于病上来说，肿瘤病毒只是扳动了改变靶细胞生长特性的调控开关。肿瘤病毒的转化活性来源于病毒
15、 基 因 组 中 的 某 些 特 殊 基 因，这 些 特 殊 基 因 就 是毒 基 因 组 中 的 某 些 特 殊 基 因，这 些 特 殊 基 因 就 是o n c o g e n e so n c o g e n e s癌癌基因。基因。第12页/共100页5B5B 病毒致癌的分子机制病毒致癌的分子机制b DNA肿瘤病毒 乳头瘤病毒乳头瘤病毒的基因组为大约的基因组为大约 88kbkb 的双链的双链DNADNA。这个家族包括大约这个家族包括大约6060种人的乳头瘤病毒成员种人的乳头瘤病毒成员（HPVsHPVs），），其中绝大部分病毒与息肉的初期生长有关，但有些病毒成员能致癌，尤其是其中绝大部分病
16、毒与息肉的初期生长有关，但有些病毒成员能致癌，尤其是宫颈癌宫颈癌，临床上几乎所有的宫颈癌患者均伴有临床上几乎所有的宫颈癌患者均伴有HPVHPV感染。与宫颈癌发生有关的病毒产物是感染。与宫颈癌发生有关的病毒产物是E6E6和和E7E7乳头瘤病毒（乳头瘤病毒（PapillomavirusesPapillomaviruses）蛋白质，它们使靶细胞产生癌细胞的永生性。蛋白质，它们使靶细胞产生癌细胞的永生性。第13页/共100页多瘤病毒（多瘤病毒（Polyoma VirusesPolyoma Viruses）多多瘤瘤病病毒毒家家族族各各成成员员的的基基因因组组为为5-65-6kbkb的的双双链链DNADN
17、A，普普遍遍存存在在于于大大鼠鼠体体内内。多多瘤瘤病病毒毒家家族族的的成成员员之之一一SV40SV40（Simian Simian Virus Virus 4040）是是从从弥弥猴猴细细胞胞内内分分离离到到的的。最最近近，人人体体中中的多瘤病毒同族成员的多瘤病毒同族成员BKBK病毒和病毒和JCJC病毒也已被鉴定。病毒也已被鉴定。所所有有的的多多瘤瘤病病毒毒同同族族成成员员，如如果果将将之之注注射射到到新新生生的的啮啮齿齿目目动动物物体体内内，均均可可导导致致肿肿瘤瘤的的发发生生。被被多多瘤瘤病病毒毒转转化化的的细细胞胞基基因因组组中中含含有有病病毒毒的的全全部部或或部部分分基基因因的的整整合合
18、拷拷贝贝，而且这些整合顺序中总是包含病毒基因组的早期区域。而且这些整合顺序中总是包含病毒基因组的早期区域。这这种种早早期期区区域域后后来来被被鉴鉴定定为为TT抗抗原原编编码码基基因因。细细胞胞转转化化的的特特性性就就是是TT抗抗原原在在细细胞胞内内作作用用的的结结果果。TT抗抗原原的的转转化化活活性性依依赖赖于于它它与与细细胞胞蛋蛋白白质质的的相相互互作作用用的的能能力力，这这种种相相互互作作用用刺刺激激了了处处于于静静止止期期的的细细胞胞进进入入分分裂裂阶阶段段，导导致致细细胞胞无无限限制制生生长长而而形形成成肿肿瘤瘤，其其名名字字由此而来（由此而来（TT：tumortumor）。）。在在裂
19、裂解解型型宿宿主主细细胞胞中中，TT抗抗原原是是直直接接与与病病毒毒基基因因组组作作用用的的，其其结结果果是是导导致致病病毒毒DNADNA的复制，它使宿主细胞裂解，但不致癌。的复制，它使宿主细胞裂解，但不致癌。第14页/共100页腺病毒（腺病毒（AdenovirusesAdenoviruses）腺腺病病毒毒家家族族的的基基因因组组为为3737kbkb的的双双链链DNADNA。该该病病毒毒最最初初是是从从人人的的腺腺体体组组织织中中分分离离出出来来的的，相相似似的的病病毒毒也也已已从从其其它它哺哺乳乳类类动动物物体体内内分分离离到到，它它含含有有8080多多个个成成员员，是是个个较较大大的的病病
20、毒毒家家族族。人人的的腺腺病病毒毒与与呼呼吸吸道道疾疾病病有有关关。人人体体细细胞胞对对腺腺病病毒毒而而言言是是裂裂解解型型的的，不不会会致致癌癌，但但对对啮啮齿齿目目的的动动物物细细胞胞来来说说，绝绝大大多多数数的的腺腺病病毒毒成成员员均均能能致致癌癌，其其致致癌癌的的基基因是病毒基因组中的因是病毒基因组中的EA1EA1和和E1BE1B两个基因。两个基因。EA1EA1和和E1BE1B基基因因编编码码的的是是核核蛋蛋白白，参参与与基基因因的的表表达达调调控控。E1AE1A蛋蛋白白并并不不直直接接与与DNADNA结结合合，而而是是调调控控RNARNA的的多多样样性性剪剪切切过过程程（在在病病毒毒
21、中中）。E1AE1A基基因因本本身身也也是是通通过过RNARNA多多样样性性剪剪切切表表达达出出三三种种大大小小不不等等的的蛋蛋白白质质，这这三三种种蛋蛋白白质质都都是是磷磷酸酸化化的的。在在靶靶细细胞胞核核内内，它它们们与与靶靶细细胞胞的的转转录录因因子子结结合合，或或阻阻止止转转录录，或或诱诱导导DNADNA合合成成，从从而而导导致致肿肿瘤发生。瘤发生。第15页/共100页埃波斯坦病毒（埃波斯坦病毒（Epstein-Barr VirusesEpstein-Barr Viruses）埃埃波波斯斯坦坦病病毒毒的的基基因因组组为为大大约约160160kbkb的的双双链链DNADNA。它它是是一一
22、种种人人的的疱疱疹疹病病毒毒，能能引引起起许许多多疾疾病病，如如感感染染性性单单核核细细胞胞增增多多症症、鼻鼻咽咽癌癌、淋淋巴巴瘤瘤等等。EBVEBV宿宿主主范范围围窄窄，体体外外实实验验表表明明这这种种病病毒毒可可导导致致BB淋巴细胞癌。其致癌的基因是淋巴细胞癌。其致癌的基因是BNLF-1BNLF-1，编码一种膜蛋白，致癌机制不详。编码一种膜蛋白，致癌机制不详。第16页/共100页 DNADNA肿肿瘤瘤病病毒毒的的基基本本特特征征是是：其其致致癌癌能能力力由由一一个个或或多多个个基基因因编编码码，前前三三种种病病毒毒的的致致癌癌基基因因均均是是病病毒毒早早期期基基因因，只只有有EBVEBV中
23、中的的BNLF-1BNLF-1是是晚晚期期基基因因。这这些些致致癌癌基基因因在在病病毒毒早早期期的的裂裂解解循循环环中中参参与与病病毒毒颗颗粒粒的的复复制制；当当转转化化发发生生时时，它它们们整整合合进进入入转转化化细细胞胞的的基基因因组组中中，持持续表达致癌蛋白（续表达致癌蛋白（Onco-proteinOnco-protein），），并由其致癌。由此可见并由其致癌。由此可见整合是病毒致癌的必要条件整合是病毒致癌的必要条件。第17页/共100页5B5B 病毒致癌的分子机制病毒致癌的分子机制c RNA肿瘤病毒 RNA RNA肿瘤病毒属于肿瘤病毒属于逆转录病毒逆转录病毒（RetrovirusesR
24、etroviruses）逆转录病毒均为逆转录病毒均为RNARNA单链病毒单链病毒，其基因组为，其基因组为6-96-9kbkb的单链的单链RNARNA，它们感染宿主细胞有两它们感染宿主细胞有两种方式：种方式：横向感染横向感染与与纵向感染纵向感染。第18页/共100页逆转录病毒的感染特征逆转录病毒的感染特征 横向感染横向感染 逆逆转转录录病病毒毒感感染染宿宿主主细细胞胞后后，单单链链RNARNA在在其其编编码码的的逆逆转转录录酶酶的的作作用用下下，先先逆逆转转录录成成单单链链DNADNA，然然后后转转变变成成双双链链DNADNA。双双链链DNADNA最最终终整整合合入入宿宿主主细细胞胞基基因因组组
25、上上，在在那那里里再再转转录录成成有有感感染染力力的的单单链链RNARNA。这这一一单单链链RNARNA作作为为mRNAmRNA转转译译出出病病毒毒包包衣衣蛋蛋白白，并并将将两两分分子子的的单单链链RNARNA包包装装成成成熟的逆转录病毒颗粒，经宿主细胞释放后再去感染其他的宿主细胞。成熟的逆转录病毒颗粒，经宿主细胞释放后再去感染其他的宿主细胞。第19页/共100页逆转录病毒的感染特征逆转录病毒的感染特征 纵向感染纵向感染 病病毒毒双双链链DNADNA直直接接整整合合入入宿宿主主性性细细胞胞基基因因组组内内，从从而而以以遗遗传传单单位位的的形形式式成成为为宿宿主主的的内内源源性性病毒，并垂直遗传
26、给宿主的子代。病毒，并垂直遗传给宿主的子代。由此可见，不管是由此可见，不管是横向感染横向感染还是还是纵向感染纵向感染，整合整合是逆转录病毒生命周期中的是逆转录病毒生命周期中的必经之路必经之路。第20页/共100页逆转录病毒基因组整合的后果逆转录病毒基因组整合的后果逆转录病毒基因组整合入宿主细胞基因组的形式有两种：逆转录病毒基因组整合入宿主细胞基因组的形式有两种：病毒基因组以病毒基因组以转座子转座子转座的机理转座的机理随机随机整合到宿主细胞基因组的任何位点上整合到宿主细胞基因组的任何位点上病病毒毒基基因因组组插插入入宿宿主主细细胞胞基基因因组组后后，与与其其转转录录出出来来的的RNARNA发发生
27、生RNARNA重重组组（非非同同源源重组重组），并借此捕获宿主基因组片段），并借此捕获宿主基因组片段第21页/共100页宿主细胞被逆转录病毒感染后的命运宿主细胞被逆转录病毒感染后的命运上述两种整合事件均有可能导致下列三种宿主细胞被感染后的命运：上述两种整合事件均有可能导致下列三种宿主细胞被感染后的命运：病毒基因组的整合未给宿主细胞带来任何表型上的异常，病毒潜伏在宿主细胞内病毒基因组的整合未给宿主细胞带来任何表型上的异常，病毒潜伏在宿主细胞内病毒基因组的整合导致宿主细胞产生病变，甚至导致细胞死亡病毒基因组的整合导致宿主细胞产生病变，甚至导致细胞死亡病毒基因组的整合导致宿主细胞转化为癌细胞病毒基因
28、组的整合导致宿主细胞转化为癌细胞上上述述三三种种命命运运的的发发生生取取决决于于病病毒毒的的性性质质，也也取取决决于于宿宿主主细细胞胞的的性性质质，同同时时由由于于时时间间差差异异，三三种种命运尤其是前两种命运会相互转化。能导致癌的逆转录病毒称为命运尤其是前两种命运会相互转化。能导致癌的逆转录病毒称为RNARNA肿瘤病毒肿瘤病毒。第22页/共100页肿瘤逆转录病毒的致癌特征肿瘤逆转录病毒的致癌特征肿瘤逆转录病毒根据其肿瘤逆转录病毒根据其致癌能力致癌能力的起源可分为两大类：的起源可分为两大类：非非缺缺陷陷性性病病毒毒：它它们们与与非非肿肿瘤瘤逆逆转转录录病病毒毒的的基基因因结结构构一一样样，一一
29、般般情情况况下下进进行行正正常常的的病病毒毒复复制制循循环环，对对宿宿主主细细胞胞不不致致癌癌。在在特特定定的的情情况况下下，基基因因组组发发生生突突变变，导导致致病病毒毒整整合合位位点点附附近近的的宿宿主主细细胞胞基基因因组组发发生生改改变变，从从而而形形成成致致癌癌能能力力。也也就就是是说说，这这类类病病毒毒的的致致癌癌性性并并不不依依赖赖于于病病毒毒本本身身的的癌癌基基因因，而而是是依依赖赖于于病病毒毒激激活活宿主细胞癌基因的能力。宿主细胞癌基因的能力。急急性性转转化化病病毒毒：它它们们拥拥有有致致癌癌基基因因，能能在在宿宿主主细细胞胞能能迅迅速速诱诱导导肿肿瘤瘤形形成成。但但是是应应特
30、特别别注注意意的的是是，这这类类病病毒毒所所携携带带的的癌癌基基因因也也不不是是病病毒毒本本身身固固有有的的，而而是是病病毒毒在感染周期的整合阶段中从宿主细胞基因组中在感染周期的整合阶段中从宿主细胞基因组中捕获捕获的。的。总之，肿瘤逆转录病毒致癌的本质是总之，肿瘤逆转录病毒致癌的本质是宿主细胞自身宿主细胞自身的癌基因。的癌基因。第23页/共100页5B5B 病毒致癌的分子机制病毒致癌的分子机制d 宿主细胞癌基因的捕获与激活机制 肿瘤逆转录病毒起先并无癌基因，它们的癌基因是从宿主细胞基因组中捕获的。肿瘤逆转录病毒起先并无癌基因，它们的癌基因是从宿主细胞基因组中捕获的。原癌基因原癌基因在在细胞内原
31、先也不致癌，但被肿瘤逆转录病毒捕获后，得以修饰成细胞内原先也不致癌，但被肿瘤逆转录病毒捕获后，得以修饰成致癌性致癌性。为了区分两者，病毒癌。为了区分两者，病毒癌基因在基因名称前冠以基因在基因名称前冠以“vv”；而细胞原癌基因则冠以而细胞原癌基因则冠以“cc”。如如RousRous肉瘤病毒中的癌基因肉瘤病毒中的癌基因srcsrc为为v-srcv-src，它对应的细胞原癌基因则为它对应的细胞原癌基因则为c-srcc-src。有时，不同的肿瘤逆转录病毒含有同一种有时，不同的肿瘤逆转录病毒含有同一种v-oncv-onc；而有而有些病毒的些病毒的v-o n cv-o n c则来源于同一则来源于同一c-o
32、 n cc-o n c的不同突变体。的不同突变体。肿瘤逆转录病毒的癌基因与宿主细胞的原癌基因肿瘤逆转录病毒的癌基因与宿主细胞的原癌基因第24页/共100页宿主细胞癌基宿主细胞癌基因的捕获机理因的捕获机理v-oncv-onc是是在在逆逆转转录录病病毒毒感感染染宿宿主主细细胞胞期期间间，以以RNARNA的的形形式式从从宿宿主主细细胞胞中中捕捕获获的的，因因此此逆逆转转录录病病毒毒v-oncv-onc的的顺顺序序组组织织对对应应于于相相应应的的c-oncc-onc的的mRNAmRNA而而不不是是DNADNA。v-oncv-onc不不含含内内含含子子，而而c-oncc-onc具具有有典典型的型的内含子
33、内含子结构。结构。缺失缺失转录转录剪切剪切基因基因hn RNAhn RNAmRNAmRNA转录转录包装包装RNARNA异源异源重组重组v-oncv-onc病毒基因组病毒基因组细胞原癌基因细胞原癌基因LTR gag pol env LTRLTR gag pol env LTR第25页/共100页宿主细胞原癌基因的激活机理宿主细胞原癌基因的激活机理肿瘤逆转录病毒的肿瘤逆转录病毒的v-oncv-onc为什么能致癌呢？为什么能致癌呢？定定量量模模型型：v-oncv-onc与与c-oncc-onc相相比比，只只是是少少数数几几对对碱碱基基有有变变化化，产产物物相相同同，功功能能也也相相同同，但但v-on
34、cv-onc的的表表达达失失去去控控制制，突突变变导导致致基基因因过过量量持持续续的的表表达达。正正是是由由于于这这种种过过量量持持续续的的表表达导致肿瘤形成，如达导致肿瘤形成，如v-mosv-mos、v-sisv-sis、v-mycv-myc等。等。定定性性模模型型：v-oncv-onc的的产产物物与与c-oncc-onc的的产产物物相相比比，或或者者NN端端或或者者CC端端或或者者两两端端缺缺失失了了十十几几个个氨基酸残基，导致蛋白产物性质的改变，如蛋白质的定位或敏感性等，进而致癌。氨基酸残基，导致蛋白产物性质的改变，如蛋白质的定位或敏感性等，进而致癌。第26页/共100页5C5C 原癌基
35、因的生物学功能原癌基因的生物学功能 逆逆转转录录病病毒毒基基因因组组上上携携带带的的癌癌基基因因是是宿宿主主细细胞胞基基因因组组中中原原癌癌基基因因的的变变异异体体，其其功功能能与与原原癌癌基基因因相相同同或或相相似似。那那么么原原癌癌基基因因的的产产物物是是什什么么？其其正正常常的的生生物物学学功功能能又又是是什什么么呢呢？了了解解这这些些对对认识癌基因的致癌机理极为有益。认识癌基因的致癌机理极为有益。研研究究结结果果表表明明，目目前前已已经经克克隆隆鉴鉴定定的的绝绝大大多多数数原原癌癌基基因因，其其产产物物（即即原原癌癌蛋蛋白白）均均与与细细胞胞生生长长及及信信号号转转导导有有关关，它它们
36、们均均是是细细胞胞生生长长调调控控途途径径中中的的功功能能组组分分。正正常常的的原原癌癌基基因因产产物物使使得得细细胞胞生生长长以以一一种种即即定定程程序序进进行行，当当原原癌癌基基因因因因某某些些机机制制转转化化为为癌癌基基因因时时，其其产产物物就就会会不不受受控控制制地地变成永久开放型，并激活细胞无止境地分裂、增殖，直到机体死亡。变成永久开放型，并激活细胞无止境地分裂、增殖，直到机体死亡。根据原癌基因产物的细胞学定位及生物功能的不同，可将原癌基因分为四大类：根据原癌基因产物的细胞学定位及生物功能的不同，可将原癌基因分为四大类：第27页/共100页5C5C 原癌基因的生物学功能原癌基因的生物
37、学功能a 编码生长因子的原癌基因 这这类类原原癌癌基基因因的的典典型型代代表表是是c-sisc-sis基基因因。该该基基因因编编码码的的蛋蛋白白质质为为血血小小板板样样生生长长因因子子（PDGFPDGF）BB链链，一一种种潜潜在在的的成成纤纤维维细细胞胞有有丝丝分分裂裂原原。PDGFPDGF与与其其受受体体结结合合后后，可可通通过过RasRas通通路路或或RasRas非非依依赖赖性性通通路路将将信信号号传传递递至至核核内内，导导致致相相关关基基因因的的表表达达，最最终终刺刺激激细细胞胞的分裂与增殖。的分裂与增殖。癌癌基基因因v-sisv-sis则则由由于于基基因因序序列列的的突突变变，其其编编
38、码码的的多多肽肽与与正正常常的的PDGFPDGF在在结结构构上上有有轻轻微微的的差差异异，致致使使这这种种癌癌蛋蛋白白与与正正常常受受体体的的亲亲和和力力大大增增，引引起起刺刺激激细细胞胞分分裂裂的的信信号号持持续续传传递，细胞分裂便无限制地进行。递，细胞分裂便无限制地进行。有的癌基因有的癌基因v-sisv-sis则由于基因表达调控元件发生突变，导致细胞大量合成则由于基因表达调控元件发生突变，导致细胞大量合成PDGFPDGF，大大剂量连续地结合其受体，刺激细胞永久分裂与增殖。剂量连续地结合其受体，刺激细胞永久分裂与增殖。第28页/共100页5C5C 原癌基因的生物学功能原癌基因的生物学功能b
39、编码生长因子受体的原癌基因 这类原癌基因包括：这类原癌基因包括：上上述述生生长长因因子子受受体体都都是是跨跨膜膜蛋蛋白白，而而且且在在其其CC端端（胞胞质质区区域域）均均有有酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性。在在正正常常情情况况下下，生生长长因因子子受受体体与与配配体体结结合合后后，导导致致CC端端自自身身磷磷酸酸化化，并并将将信信号号沿沿通通路路转转导导入入细细胞胞核核中。中。c-erbc-erbBB（表皮生长因子受体，表皮生长因子受体，EGFREGFR）c-fmsc-fms（细胞集落刺激因子受体，细胞集落刺激因子受体，CSF-1RCSF-1R）c-trkc-trk（神经生长因子受体，神经生长因
40、子受体，NGFRNGFR）c-fgfrc-fgfr（成纤维生长因子受体，（成纤维生长因子受体，FGFRFGFR）c-pdgfrc-pdgfr（血小板样生长因子受体，血小板样生长因子受体，PDGFRPDGFR）第29页/共100页EGFEGF受体编码基因突变的致癌机制受体编码基因突变的致癌机制正常正常EGFEGF单体的单体的NN端端具有抑制二聚体形成具有抑制二聚体形成的功能。的功能。v-erbv-erbBB是是c-c-erberbBB的突变基因，它的突变基因，它缺失了缺失了NN端和端和CC端的编端的编码区域，产生无码区域，产生无NN端端和无和无CC端的受体癌蛋端的受体癌蛋白，但保留了跨膜区白，但
41、保留了跨膜区及酪氨酸激酶活性。及酪氨酸激酶活性。NN端的缺失端的缺失使癌蛋白使癌蛋白在无配体情况下，仍在无配体情况下，仍能连续形成二聚体；能连续形成二聚体；而而CC端端的的缺缺失失又又解解除除了了自自身身磷磷酸酸化化的的抑抑制制作作用用，最最终终导导致致表表皮皮细细胞胞无无节节制制地地分分裂裂与与增增殖殖形成表皮癌。形成表皮癌。第30页/共100页5C5C 原癌基因的生物学功能原癌基因的生物学功能c 编码细胞内信号传递因子的原癌基因 这这是是原原癌癌基基因因中中最最大大的的一一个个家家族族，它它可可分分为为两两大大亚亚家家族族：即即膜膜结结合合型型的的GG蛋蛋白白基基因因家家族族及及细细胞胞质
42、质蛋蛋白白激激酶酶基基因因家家族族，后后者者又又包包括括酪酪氨氨酸酸型型激激酶酶基基因因及及苏苏氨氨酸酸/丝丝氨氨酸酸型型激激酶酶基基因。因。第31页/共100页编码编码GG蛋白的原癌基因蛋白的原癌基因 编编码码GG蛋蛋白白的的原原癌癌基基因因家家族族包包括括c-rasc-ras，c-gspc-gsp，c-gipc-gip，Tiam Tiam 等等基因。基因。RasRas蛋白蛋白是一是一GTP/GDPGTP/GDP结合型的单聚体，结合型的单聚体，同时具有同时具有GTPaseGTPase活性。活性。Ras-GDPRas-GDP呈无活性呈无活性状态；状态；Ras-GTPRas-GTP呈活性状态，能
43、作用于靶分呈活性状态，能作用于靶分子。子。鸟嘌呤核苷酸释放因子鸟嘌呤核苷酸释放因子GNRFGNRF能能促进促进RasRas用用GDPGDP交 换交 换GTPGTP；GTPaseGTPase激活蛋白激活蛋白GAPGAP则则促进促进GTPGTP水解为水解为GDPGDP。第32页/共100页编码编码RasRas癌蛋白的癌基因癌蛋白的癌基因v-rasv-ras 癌癌基基因因v-rasv-ras编编码码的的RasRas癌癌蛋蛋白白对对GAPGAP不不敏敏感感，这这使使得得Ras-GTPRas-GTP永永远远处处于于活活化化状状态态，连连续续刺刺激靶分子，导致相当一部分基因永久性地表达，这就是癌症发生的机
44、理之一。激靶分子，导致相当一部分基因永久性地表达，这就是癌症发生的机理之一。第33页/共100页编码胞质蛋白激酶的原癌基因编码胞质蛋白激酶的原癌基因 编编码码胞胞质质蛋蛋白白激激酶酶的的原原癌癌基基因因家家族族包包括括：c-srcc-src，c-ablc-abl，c-fpsc-fps，c-rafc-raf、c-mosc-mos等等等等，其其中中前前三三者者是是酪酪氨氨酸酸激激酶酶，后后两两者者是是丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸激激酶酶。这这些些原原癌癌蛋蛋白白中中只只有有SrcSrc蛋蛋白白是是膜膜结结合合型型的的，其它几种原癌蛋白均是胞质游离型的。其它几种原癌蛋白均是胞质游离型的。现现以以c-s
45、rcc-src的的编编码码产产物物为为例例：c-srcc-src和和v-srcv-src两两者者同同源源性性极极高高，都都编编码码6060kDkD的的SrcSrc蛋蛋白白。两两种种蛋蛋白白的的NN末末端端都都具具有有罕罕见见的的修修饰饰物物：一一分分子子的的肉肉豆豆蔻蔻酸酸（十十四四碳碳脂脂肪肪酸酸）共共价价连连在在NN端端的的GlyGly上上。尽管尽管SrcSrc的的NN末端不含许多疏水氨基酸，但接上肉豆蔻酸的末端不含许多疏水氨基酸，但接上肉豆蔻酸的NN末端能顺利地锚在细胞膜的内侧末端能顺利地锚在细胞膜的内侧第34页/共100页原癌蛋白原癌蛋白c-Srcc-Src的结构与功能的结构与功能 原
46、原癌癌蛋蛋白白c-Srcc-Src由由膜膜结结合合区区、模模件件区区、催催化化区区、控控制制区区组组成成。在在模模件件区区内内有有两两个个功功能能域域：SH2SH2和和SH3SH3（Src-HomologySrc-Homology）。SH2SH2大大约约由由100100个个氨氨基基酸酸组组成成，负负责责与与其其它它蛋蛋白白质质中中磷磷酸酸化化了了的的TyrTyr位位点点结结合合。含含有有SH2SH2功功能能域域的的蛋蛋白白质质必必须须与与磷磷酸酸化化的的TyrTyr位位点点结结合合后后，方方能能被被激激活活。激激活活的的c-Srcc-Src又又靠其靠其SH3SH3功能域作用于下游的靶蛋白分子，
47、从而完成信号的转导功能域作用于下游的靶蛋白分子，从而完成信号的转导。第35页/共100页原癌蛋白原癌蛋白c-Srcc-Src的结构与功能的结构与功能在在c-Srcc-Src中中Tyr527Tyr527是磷酸化的，这是磷酸化的，这使 得使 得c-Srcc-Src的的CC末末端与本身的端与本身的SH2SH2功功能域结合。当一能域结合。当一个合适的受体酪个合适的受体酪氨 酸 激 酶（如氨 酸 激 酶（如PDGFPDGF受体）被激受体）被激活时，受体自身活时，受体自身磷酸化，后者与磷酸化，后者与c-c-SrcSrc的的SH2SH2功能域功能域结结合合，同同时时释释放放出出Tyr527Tyr527，并并
48、将将其其磷磷酸酸基基因因转转移移至至Tyr416Tyr416。Tyr416Tyr416磷磷酸酸化化后后，c-Srcc-Src被被激活，进而发生信号转导作用。激活，进而发生信号转导作用。无活状态无活状态 激活状态激活状态 第36页/共100页癌蛋白癌蛋白v-Srcv-Src的结构与功能的结构与功能 癌蛋白癌蛋白v-Srcv-Src本身缺失本身缺失Tyr527Tyr527，于是于是Tyr416Tyr416被自磷酸化，因而不管有无配体受被自磷酸化，因而不管有无配体受体，体，v-Srcv-Src始终是活化的，因而导致细胞无始终是活化的，因而导致细胞无节制分裂与增殖。多瘤病毒的节制分裂与增殖。多瘤病毒的
49、TT抗原抗原之所之所以能致癌，就是因为它能特异性地与以能致癌，就是因为它能特异性地与c-Srcc-Src的的Tyr527Tyr527结 合，使 其 不 能 被 磷 酸结 合，使 其 不 能 被 磷 酸化，其后便发生类似的事件。化，其后便发生类似的事件。第37页/共100页5C5C 原癌基因的生物学功能原癌基因的生物学功能d 编码核内转录调控因子的原癌基因 这这类类原原癌癌基基因因产产物物作作为为转转录录调调控控因因子子直直接接影影响响基基因因的的表表达达，包包括括：c-junc-jun，c-fosc-fos，c-c-mycmyc，c-relc-rel，c-mybc-myb，c-erbc-erb
50、AA。第38页/共100页c-rel c-rel 原癌基因家族原癌基因家族 c-relc-rel原原癌癌基基因因家家族族最最早早发发现现的的是是其其所所对对应应的的癌癌基基因因v-relv-rel，后后者者是是在在鸟鸟类类网网状状内内皮皮瘤瘤病病毒毒中中鉴鉴定定出出来来的的癌癌基基因因。这这个个逆逆转转录录病病毒毒在在鸡鸡体体内内高高度度致致癌癌，导导致致B-B-淋淋巴巴细细胞胞瘤瘤。v-relv-rel与与c-relc-rel的的最最大大不不同同是是其其CC末末端端缺缺失失了了大大约约100100个个氨氨基基酸酸残残基基，并并在在剩剩余余的的序序列列中中含含有有少少量量的的点点突突变变，正正