过程分子生物学22012.pptx

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1、细胞通讯的分子机制E B C D A F G 细胞通讯的基本概念水溶性物质的跨膜运输水溶性物质的跨膜运输-物理传送物理传送 信号分子的跨膜传递信号分子的跨膜传递-信号转导信号转导 GG蛋白信号转导途径蛋白信号转导途径 JAK-STATJAK-STAT信号转导途径信号转导途径 TNFTNF信号转导途径信号转导途径 TGFTGF信号转导途径信号转导途径 H PI3KPI3K信号转导途径信号转导途径 I 细胞分裂素信号转导途径细胞分裂素信号转导途径 J 信使系统的偶联与启动信使系统的偶联与启动 第1页/共111页2 2A A 细胞通讯的基本概念细胞通讯的基本概念 外界信号如何进入细胞，细胞又如何应答

2、，这是分子生物学的一个基本命题，正在受外界信号如何进入细胞，细胞又如何应答，这是分子生物学的一个基本命题，正在受到越来越多的重视。到越来越多的重视。19921992年的诺贝尔生理学奖授予了蛋白质可逆磷酸化的奠基人；年的诺贝尔生理学奖授予了蛋白质可逆磷酸化的奠基人；19941994年年则授予了则授予了GTPGTP结合蛋结合蛋白的发现者。白的发现者。响应环境并控制分子跨细胞质膜进出，是所有细胞的重要特征这一过程依靠定位于细响应环境并控制分子跨细胞质膜进出，是所有细胞的重要特征这一过程依靠定位于细胞质膜上的蛋白质。细胞质膜对水溶性的物质是不容渗透的，这些物质包括离子、无机物、胞质膜上的蛋白质。细胞质

3、膜对水溶性的物质是不容渗透的，这些物质包括离子、无机物、多肽等。为了进入和影响细胞，亲水性的物质或者通过胞饮的方式进入细胞，或者与多肽等。为了进入和影响细胞，亲水性的物质或者通过胞饮的方式进入细胞，或者与定位在细胞质膜上的蛋白质发生相互作用，以信号的方式进入细胞。定位在细胞质膜上的蛋白质发生相互作用，以信号的方式进入细胞。第2页/共111页2 2A A 细胞通讯的基本概念细胞通讯的基本概念 配体与受体、抗原与抗体，酶与底物是蛋白质之间特异性结合的三大系统。配体与受体、抗原与抗体，酶与底物是蛋白质之间特异性结合的三大系统。a 配体与受体 配体配体（LigandLigand）通常是指细胞外物质，不

4、管是无机分子还是多肽，它们的共同特征通常是指细胞外物质，不管是无机分子还是多肽，它们的共同特征是通过细胞质膜上的蛋白组分，或以胞饮的方式进入细胞；或传递信号，故亦称为信号是通过细胞质膜上的蛋白组分，或以胞饮的方式进入细胞；或传递信号，故亦称为信号分子。分子。受体受体（ReceptorReceptor）是指）是指细胞质膜上与配体特异性结合的靶蛋白分子，有些受体本身细胞质膜上与配体特异性结合的靶蛋白分子，有些受体本身还具有酶的催化功能。还具有酶的催化功能。第3页/共111页2 2A A 细胞通讯的基本概念细胞通讯的基本概念 物理扩散物理扩散：脂溶性信号分子（脂溶性激素如甾体激素），可通过简单的物理

5、扩散作用穿透：脂溶性信号分子（脂溶性激素如甾体激素），可通过简单的物理扩散作用穿透质膜进入细胞内，并在细胞内或核内与其靶蛋白结合，发挥功能，无需细胞膜专一性受体。质膜进入细胞内，并在细胞内或核内与其靶蛋白结合，发挥功能，无需细胞膜专一性受体。b 信号分子传递的基本形式 物理传送物理传送：一部分的水溶性信号分子，通过与细胞膜上的特异性受体系统结合，将之物理：一部分的水溶性信号分子，通过与细胞膜上的特异性受体系统结合，将之物理传送至细胞内。传送至细胞内。信号转导信号转导：大部分的水溶性信号分子，与细胞膜上的特异性受体结合，并触发细胞内的一：大部分的水溶性信号分子，与细胞膜上的特异性受体结合，并触发

6、细胞内的一系列响应过程。信号分子本身不进入细胞内，但在其与受体结合过程中产生的信号已进入胞内，系列响应过程。信号分子本身不进入细胞内，但在其与受体结合过程中产生的信号已进入胞内，并得以倍增，同时产生出新的信号分子，后者称为第二信使和第三信使。并得以倍增，同时产生出新的信号分子，后者称为第二信使和第三信使。第4页/共111页2 2B B 水水溶性物质的跨膜运输溶性物质的跨膜运输-物理传送物理传送 小分子糖类物质与细胞质膜上的特异性受体结合，导小分子糖类物质与细胞质膜上的特异性受体结合，导致受体蛋白的构象发生改变，变构的受体蛋白将糖翻入细致受体蛋白的构象发生改变，变构的受体蛋白将糖翻入细胞内。然后

7、，配体脱离后的受体又转换成原来的构象。这胞内。然后，配体脱离后的受体又转换成原来的构象。这一过程属于一过程属于主动运输主动运输，需要消耗能量。，需要消耗能量。a 翻转作用（糖）第5页/共111页水溶性分子的主动运输水溶性分子的主动运输糖分子糖分子糖分子糖分子翻转作用翻转作用细胞膜细胞膜细胞内细胞内细胞外细胞外细胞膜细胞膜细胞内细胞内细胞外细胞外第6页/共111页2 2B B 水水溶性物质的跨膜运输溶性物质的跨膜运输-物理传送物理传送 当配体与受体结合后，胞内的当配体与受体结合后，胞内的包含素包含素蛋白分子便结合蛋白分子便结合在受体附近的胞膜内侧，胞膜在包含素的作用下形成微囊在受体附近的胞膜内侧

8、，胞膜在包含素的作用下形成微囊泡结构，将配体受体复合物包裹起来并运至靶部位膜（如泡结构，将配体受体复合物包裹起来并运至靶部位膜（如核膜等）。核膜等）。b 胞饮作用（受体介导的蛋白质胞饮）第7页/共111页蛋白质分子的胞饮过程蛋白质分子的胞饮过程蛋白分子蛋白分子胞饮作用胞饮作用微囊泡微囊泡包含素包含素细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜第8页/共111页2 2B B 水水溶性物质的跨膜运输溶性物质的跨膜运输-物理传送物理传送 受体直接构成离子通道受体直接构成离子通道c 通道作用（离子通道）受体直接构成离子通道，而配体则控制离子通道的开启与关闭。受体直接构成离子通道，而配体则控制离子通道的开启与关

9、闭。刺激信号刺激信号离子离子第9页/共111页受体直接构成离子通道受体直接构成离子通道 钠离子通道钠离子通道乙酰胆碱乙酰胆碱是一种神经信号分子，它参与肌肉延是一种神经信号分子，它参与肌肉延伸收缩的调节作用。伸收缩的调节作用。乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体由五个亚基由五个亚基组成，形成配体控制的组成，形成配体控制的NaNa+通道。乙酰胆碱与通道。乙酰胆碱与受体结合后，受体受体结合后，受体aa亚基亚基构象改变，构象改变，NaNa+迅速流入细胞内，导致细胞内外电压降减小迅速流入细胞内，导致细胞内外电压降减小在数微秒的时间内，肌肉细胞便会响应神经细胞的电压降脉冲，发生收缩运动。乙酰在数微秒的时间内，肌肉细胞

10、便会响应神经细胞的电压降脉冲，发生收缩运动。乙酰胆碱不存在胆碱不存在时，通道关时，通道关闭。闭。每个亚每个亚基基跨膜四次跨膜四次跨膜区内氨跨膜区内氨基酸的性质基酸的性质决定了通道决定了通道的孔径及离的孔径及离子选择性。子选择性。第10页/共111页受体直接构成离子通道受体直接构成离子通道 冷热离子通道冷热离子通道 冷离子通道冷离子通道TRPM8TRPM8能在能在低温低温或或薄荷醇薄荷醇等外界物等外界物理或化学因素的刺激下打开。该离子通道响应理或化学因素的刺激下打开。该离子通道响应经中枢经中枢（DRGDRG）。）。此此外外，最最近近还还鉴鉴定定出出三三种种热热传传感感器器：第第一一种种称称为为T

11、RPV1TRPV1型型胡胡椒椒粉粉（辣辣椒椒素素）热热传传感感器器，其其敏敏感感温温度度为为4343以以上上；第第二二种种称称为为TRPV2TRPV2型型热热传传感感器器，其其敏敏感感温温度度为为5252以以上上；第第三三种种称称为为TRPV3TRPV3型型温温热热传传感器，其敏感温度范围在感器，其敏感温度范围在2525-43-43之间。之间。第11页/共111页受体直接构成离子通道受体直接构成离子通道 冷热离子通道冷热离子通道鼻孔鼻孔唇窝唇窝睛中的视蛋白被光化学激活一样；但蝰蛇却是通过其唇窝内的睛中的视蛋白被光化学激活一样；但蝰蛇却是通过其唇窝内的组织辐射发热方式组织辐射发热方式间接间接激

12、活激 活红外线热受体红外线热受体TRPA1TRPA1通道的。响尾蛇通道的。响尾蛇TRPA1TRPA1在室温下呈无活状态，但在在室温下呈无活状态，但在蝰蛇蝰蛇能感应波段为能感应波段为750-1000nm750-1000nm的的红外红外线线并由此探测温血猎物。蛇的红外线检并由此探测温血猎物。蛇的红外线检测由位于面部两侧眼睛与鼻孔之间的专测由位于面部两侧眼睛与鼻孔之间的专门的颊鳞门的颊鳞唇窝器官唇窝器官介导。就理论而言，介导。就理论而言，红外线受体可以直接检测光子，就像眼红外线受体可以直接检测光子，就像眼要接受化学物质的刺激，并作为要接受化学物质的刺激，并作为“冷冷”的检测器而发挥功能。的检测器而发

13、挥功能。NatureNature，464464，20102010第12页/共111页受体直接构成离子通道受体直接构成离子通道 瞬时受体电势通道超家族瞬时受体电势通道超家族 TRPTRP上述冷热和味觉离子通道属于上述冷热和味觉离子通道属于瞬时受体电势瞬时受体电势通道通道TRPTRP超家族，该家族的第一个成员是在超家族，该家族的第一个成员是在果蝇光子受体细胞中发现的。哺乳动物果蝇光子受体细胞中发现的。哺乳动物TRPTRP离子通道家族各成员之间的序列同源性甚低离子通道家族各成员之间的序列同源性甚低它们可分成三大类：它们可分成三大类：1 1 短通道短通道TRPCTRPC；22 osm9osm9样通道样

14、通道TRPVTRPV；33 长通道长通道TRPMTRPM。所有所有和渗透压变化；在人类等高等哺乳动物中，和渗透压变化；在人类等高等哺乳动物中，TRPMTRPM通道负责感应味道通道负责感应味道，如甜苦等。，如甜苦等。NNCCTRPTRP结构域结构域TRPTRP盒盒锚蛋白重复序列锚蛋白重复序列TRPCTRPCNNCCTRPVTRPVNNCCTRPMTRPMTRPCTRPC成员的成员的CC端均含有一个端均含有一个TRPTRP盒盒（Glu-Trp-Lys-Phe-Ala-ArgGlu-Trp-Lys-Phe-Ala-Arg）和一个由和一个由2525个氨基个氨基酸组成的功能未知的酸组成的功能未知的TRP

15、TRP结构域结构域，但其它，但其它TRPTRP通道通道成员一般没有类似结构。成员一般没有类似结构。TRPCTRPC通通道和道和TRPVTRPV通道的通道的NN端胞质功能域中含有端胞质功能域中含有锚蛋白重复序列锚蛋白重复序列，而，而TRPCTRPC通道和通道和TRPMTRPM通道通道的的CC端含有端含有ProPro丰富区丰富区。在果蝇中，。在果蝇中，TRPCTRPC型通道负责视觉，型通道负责视觉，TRPVTRPV通道负责感应温度通道负责感应温度ProPro丰富区丰富区第13页/共111页受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 受体通过与受体通过与GTPGTP结合蛋结合蛋白白偶联

16、，驱动离子通道偶联，驱动离子通道开关。此类受体具有典开关。此类受体具有典型的型的七跨膜结构七跨膜结构77TMTM，不论其配体性质如何。不论其配体性质如何。当配体（如激素）与受当配体（如激素）与受体结合后，由于其构象体结合后，由于其构象改变，激活改变，激活GTPGTP结合蛋结合蛋白的白的核苷酸交换核苷酸交换反应，反应，GDPGDPGTPGTP。结合结合GTPGTP的的aa亚基亚基便与核苷酸环化便与核苷酸环化酶结合，后者直接启动酶结合，后者直接启动离子通道的开关。离子通道的开关。第14页/共111页受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 视觉系统的信号传递机制视觉系统的信号传递机

17、制 视网膜杆细胞中的视网膜杆细胞中的视紫视紫红质红质和视锥细胞中的和视锥细胞中的视视蛋白蛋白（颜色敏感）都是（颜色敏感）都是光量子的受体，实质上光量子的受体，实质上真正吸收光量子的分子真正吸收光量子的分子是是11-11-顺顺-视网膜素视网膜素，它，它与受体第七跨膜区的与受体第七跨膜区的LysLys共价结合。共价结合。GTPGTP结结合蛋白合蛋白将受体和将受体和磷酸二磷酸二酯酶酯酶（PDEPDE）偶联在一起，偶联在一起，PDEPDE负责水解负责水解cGMPcGMP，cGMPcGMP浓度下降导致离子通道关闭。浓度下降导致离子通道关闭。离子浓度的改变信号由视觉神经传至大脑。光子促使受体构象发生变化，

18、激活离子浓度的改变信号由视觉神经传至大脑。光子促使受体构象发生变化，激活GTPGTP结结合型蛋白，后者又激活合型蛋白，后者又激活PDEPDE。一个光子可激活数百个。一个光子可激活数百个GG蛋白分子，一个蛋白分子，一个GG蛋白分子又可蛋白分子又可激活激活PDEPDE降解许多降解许多cGMPcGMP分子，从而完成信号的放大。分子，从而完成信号的放大。第15页/共111页受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 视觉系统的信号传递机制视觉系统的信号传递机制 在视蛋白中，吸收光量子在视蛋白中，吸收光量子的分子也是的分子也是1111-顺顺-视网膜视网膜素素，但其共价结合区域内，但其共价结

19、合区域内的氨基酸序列不同，导致的氨基酸序列不同，导致每种视蛋白分子只有唯一每种视蛋白分子只有唯一的最大光吸收值。一个视的最大光吸收值。一个视锥细胞只表达锥细胞只表达单 一 的 视 蛋 白，因 此 一 个 视 锥 细 胞 只 能 对 一 种 波 长 的 光 敏 感，这 便 是单 一 的 视 蛋 白，因 此 一 个 视 锥 细 胞 只 能 对 一 种 波 长 的 光 敏 感，这 便 是颜色敏感的分子机制。颜色敏感的分子机制。第16页/共111页受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 嗅觉系统的信号传递机制嗅觉系统的信号传递机制 气味分子与相应气味分子与相应的受体结合，导的受体结合

20、，导致其构象发生改致其构象发生改变，激活变，激活GTPGTP结结合蛋白合蛋白，后者激，后者激活活腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACAC，由由ATPATP合合成成cAMPcAMP。后者后者与离子通道结合与离子通道结合并开启之，并开启之，NaNa进入细胞，进入细胞，KK流出细胞。电位流出细胞。电位差传至大脑。差传至大脑。第17页/共111页受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 嗅觉系统的信号传递机制嗅觉系统的信号传递机制 2004 2004年的诺贝尔生理学或医学奖授于了美国科学家阿克塞尔和巴克。诺贝尔基金会为此年的诺贝尔生理学或医学奖授于了美国科学家阿克塞尔和巴克。诺贝尔基金会为此发

21、表的声明说：发表的声明说：“嗅觉一直是人类感觉中最神秘的一种。我们过去无法理解人类辨认和记忆嗅觉一直是人类感觉中最神秘的一种。我们过去无法理解人类辨认和记忆大约大约一万种不同气味一万种不同气味的基本原理。而阿克塞尔和巴克却帮我们解答了这个问题，他们通过的基本原理。而阿克塞尔和巴克却帮我们解答了这个问题，他们通过10001000个气味受体个气味受体蛋白的编码基因。研究表明，每个嗅觉神经细胞只表蛋白的编码基因。研究表明，每个嗅觉神经细胞只表 截 止 到 目 前 为 止，阿 克 塞 尔 和 巴 克 领 导 的 研 究 小 组 共 发 现 了 大 约截 止 到 目 前 为 止，阿 克 塞 尔 和 巴

22、克 领 导 的 研 究 小 组 共 发 现 了 大 约达一种达一种气味受体蛋白，那么如何感应上万种不同的气味呢？气味受体蛋白，那么如何感应上万种不同的气味呢？一系列具有开拓性的研究详细阐明了我们嗅觉系统的工作机制。一系列具有开拓性的研究详细阐明了我们嗅觉系统的工作机制。”第18页/共111页受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 味觉系统的信号传递机制味觉系统的信号传递机制 与触觉、视觉、听觉、嗅觉不同，与触觉、视觉、听觉、嗅觉不同，味觉味觉已进化为饮食行为的主要调节者和驱动者，味觉系已进化为饮食行为的主要调节者和驱动者，味觉系统能检测食物中的营养成分及有害化合物，统能检测食

23、物中的营养成分及有害化合物，人类以及大多数哺乳动物将味觉刺激归并为人类以及大多数哺乳动物将味觉刺激归并为酸酸、甜甜、苦苦、咸咸、鲜鲜五大五大主体味觉品质主体味觉品质。其中，。其中，甜味和鲜味属于能促进营养食物（诸如构筑蛋白质合成和能量的砖瓦）摄入的甜味和鲜味属于能促进营养食物（诸如构筑蛋白质合成和能量的砖瓦）摄入的“好好”味味；而苦；而苦味和酸味则属于警示生物体有毒和低味和酸味则属于警示生物体有毒和低pHpH以拒绝含有害物质（如有毒植物和过熟未熟的水果）以拒绝含有害物质（如有毒植物和过熟未熟的水果）的食物摄入的的食物摄入的“坏坏”味味。咸味对人类而言即可被感觉为。咸味对人类而言即可被感觉为“好

24、好”味也可被感觉为味也可被感觉为“坏坏”味，完全味，完全取决于钠离子浓度和体验者的生理需求。取决于钠离子浓度和体验者的生理需求。进而引发动物接受或拒绝潜在食物的进而引发动物接受或拒绝潜在食物的先天性行为先天性行为。第19页/共111页受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 味觉系统的信号传递机制味觉系统的信号传递机制 软腭软腭腹后内侧核腹后内侧核舌城轮廓乳头舌城轮廓乳头 舌叶理状乳头舌叶理状乳头舌真菌状乳头舌真菌状乳头 鼓索神经鼓索神经大岩浅神经大岩浅神经 膝状神经节膝状神经节 舌咽神经舌咽神经岩神经节岩神经节孤束核吻侧段孤束核吻侧段臂旁核臂旁核岛叶味觉皮层岛叶味觉皮层味蕾味

25、蕾舌面舌面第20页/共111页受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 味觉系统的信号传递机制味觉系统的信号传递机制 哺乳动物的舌部和软腭分布着丰富的哺乳动物的舌部和软腭分布着丰富的味蕾，典型的味蕾呈卵状，由味蕾，典型的味蕾呈卵状，由50-10050-100个个味觉受体细胞味觉受体细胞（TRCTRC）构成。构成。TRCTRC平均寿命仅两周，不断为新生细胞所平均寿命仅两周，不断为新生细胞所取代，它们靠其特殊的膜表面受体感取代，它们靠其特殊的膜表面受体感应相应的应相应的化合物。化合物。CellCell，139139，234234，20092009第21页/共111页受体通过信号传递

26、控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 味觉系统的信号传递机制味觉系统的信号传递机制 哺乳类动物感应哺乳类动物感应甜味甜味、鲜味鲜味、苦味苦味的受体均属于异源二聚体的的受体均属于异源二聚体的GG蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体（GPCRsGPCRs），暗示它们采取类似视觉和嗅觉通过），暗示它们采取类似视觉和嗅觉通过控制离子通道控制离子通道的机制实现对相应神经的机制实现对相应神经元的刺激和信号传递；而元的刺激和信号传递；而咸味咸味和和酸味酸味的感应受体则的感应受体则直接构成离子通道直接构成离子通道，以类似冷热离，以类似冷热离子通道的方式传递信号。猫科动物在其早期进化阶段获得了子通道的方式传递信号。

27、猫科动物在其早期进化阶段获得了T1R2T1R2基因的基因的缺失突变缺失突变，因，因此此丧失了所有的甜味感觉，这就很好地解释了所有的猫和虎对糖类食物的冷漠行为。丧失了所有的甜味感觉，这就很好地解释了所有的猫和虎对糖类食物的冷漠行为。第22页/共111页受体通过信号传递控制离子通道受体通过信号传递控制离子通道 味觉系统的信号传递机制味觉系统的信号传递机制 不仅哺乳动物，果蝇等昆虫对不同味不仅哺乳动物，果蝇等昆虫对不同味觉的感应也同样由不同的味觉受体细觉的感应也同样由不同的味觉受体细胞介导，这些细胞通过与专用的神经胞介导，这些细胞通过与专用的神经线路相连，最终导致使动物对相应味线路相连，最终导致使动

28、物对相应味觉产生不同程度的偏好或厌恶。化学觉产生不同程度的偏好或厌恶。化学合成的镇痛药合成的镇痛药螺朵林螺朵林（spiradolinespiradoline）对）对老鼠是无味的，如果将能识别螺朵林老鼠是无味的，如果将能识别螺朵林的蛋白的蛋白RASSLRASSL编码基因分别置于甜味编码基因分别置于甜味受体受体T1R2T1R2和苦味受体和苦味受体T2R19T2R19基因启动基因启动子的控制下表达，则转基因鼠对螺朵子的控制下表达，则转基因鼠对螺朵林的态度完全相反。林的态度完全相反。螺朵林螺朵林辣椒素辣椒素第23页/共111页2 2C C 信号分子的跨膜传递信号分子的跨膜传递-信号转导信号转导 许多水

29、溶性信号分子本身不能直接进入细胞，但它许多水溶性信号分子本身不能直接进入细胞，但它们能与相应的膜蛋白受体特异性结合，进而在细胞质中们能与相应的膜蛋白受体特异性结合，进而在细胞质中引起一系列以引起一系列以磷酸化磷酸化反应为主的反应为主的级联响应级联响应，最终将信号，最终将信号传递到细胞核内。这一过程称为传递到细胞核内。这一过程称为信号转导信号转导；信号传递的；信号传递的路线称为路线称为信号转导途径信号转导途径。第24页/共111页2 2C C 信号分子的跨膜传递信号分子的跨膜传递-信号转导信号转导 信号转导途径的第一站是细胞外的信号分子（即配信号转导途径的第一站是细胞外的信号分子（即配体）特异性

30、地识别细胞膜上的受体蛋白，并与之结合；体）特异性地识别细胞膜上的受体蛋白，并与之结合；一旦结合了信号分子，受体空间构象就会发生变化。这一旦结合了信号分子，受体空间构象就会发生变化。这个过程称为第一次个过程称为第一次应答应答，共有三种表现形式。，共有三种表现形式。a 信号转导途径中的第一次应答反应 第25页/共111页激活受体自身含有的蛋白激酶活性激活受体自身含有的蛋白激酶活性 这类受体的特征是：跨膜一次，由胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成。这类受体的特征是：跨膜一次，由胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成。胞外区胞外区是配体的结合位点；是配体的结合位点；胞内区胞内区是受体自身的是受体自身的酪氨酸蛋

31、白激酶酪氨酸蛋白激酶活性区，也称为受体的活性区，也称为受体的顺式顺式酶活性酶活性，通常这个活性部位由，通常这个活性部位由250250个氨基酸组成。除此之外，这类受体的胞内区还可个氨基酸组成。除此之外，这类受体的胞内区还可能含有能含有丝氨酸丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶活性，或者与活性，或者与鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶相连。根据胞内区的酶活相连。根据胞内区的酶活性质不性质不同，可同，可将这类将这类受体分受体分为四大为四大家族。家族。第26页/共111页激活受体自身含有的蛋白激酶活性激活受体自身含有的蛋白激酶活性 当配体与受体结合后，受体空间结构发生变化，这是蛋白激酶发挥催化功能的前提条件，当

32、配体与受体结合后，受体空间结构发生变化，这是蛋白激酶发挥催化功能的前提条件，共有三种形式的构象变化。共有三种形式的构象变化。配体结合导致单体二聚化配体结合导致单体二聚化配体连接两个单体配体连接两个单体配体连接导致构像改变配体连接导致构像改变第27页/共111页激活细胞质内的蛋白激酶活性激活细胞质内的蛋白激酶活性 这类受体的特征是：跨膜一次，胞外区与配体结合，关键序列为这类受体的特征是：跨膜一次，胞外区与配体结合，关键序列为WSXWSWSXWS；膜内区不含膜内区不含蛋白激酶的功能域，但在近膜处存在着细胞内蛋白激酶家族的结合区域。当配体与受体结合蛋白激酶的功能域，但在近膜处存在着细胞内蛋白激酶家族

33、的结合区域。当配体与受体结合后，构象发生改变，受体与细胞质内蛋白激酶特异性结合，并激活这些蛋白激酶的磷酸化活后，构象发生改变，受体与细胞质内蛋白激酶特异性结合，并激活这些蛋白激酶的磷酸化活性。如性。如T-T-淋 巴 细 胞 的淋 巴 细 胞 的C D 4C D 4受 体 在 与 配 体 结 合 后，便 能 特 异 性 地 与 细 胞受 体 在 与 配 体 结 合 后，便 能 特 异 性 地 与 细 胞内的内的LckLck蛋白激酶结合，并激活之。蛋白激酶结合，并激活之。第28页/共111页激活结合在细胞膜内侧上的激活结合在细胞膜内侧上的GG蛋白蛋白 这些受体的特征是：跨膜七次（这些受体的特征是：

34、跨膜七次（77MTMT）。）。GG蛋白蛋白是一种是一种GTP/GDPGTP/GDP结合型蛋白结合型蛋白，位于受体，位于受体附近的膜内侧上。其无活性状态是一个结合附近的膜内侧上。其无活性状态是一个结合GDPGDP的三聚体（的三聚体（aa、bb、gg），），一旦受体与配体结一旦受体与配体结合，受体构象发生改变，导致合，受体构象发生改变，导致GDPGDP为为GTPGTP所取代，这时所取代，这时GG蛋白解离成一个携带蛋白解离成一个携带GTPGTP的亚基的亚基（aa）和一个二聚体（和一个二聚体（b gb g）。）。单聚体或单聚体或/和二聚体再去激活其它的靶蛋白，引起一连串级联反和二聚体再去激活其它的靶蛋

35、白，引起一连串级联反应，通常情况下，最终刺激产生第二信使分子应，通常情况下，最终刺激产生第二信使分子cAMPcAMP，离子通道的调节便是一例。离子通道的调节便是一例。第29页/共111页2 2C C 信号分子的跨膜传递信号分子的跨膜传递-信号转导信号转导 细胞外的信号分子（配体）特异性识别和结合细胞细胞外的信号分子（配体）特异性识别和结合细胞膜上的受体蛋白之后，受体产生第一次应答反应，继而膜上的受体蛋白之后，受体产生第一次应答反应，继而便将信号通过三种方式在胞质中传递。便将信号通过三种方式在胞质中传递。b 细胞质中信号转导的基本形式第30页/共111页转录调控因子直接穿过胞质到达细胞核转录调控

36、因子直接穿过胞质到达细胞核 有些转录调控因子能直有些转录调控因子能直接被配体接被配体-受体复合物激活，受体复合物激活，并穿过胞质进入细胞核。受并穿过胞质进入细胞核。受体被配体激活后做出的第一体被配体激活后做出的第一次应答反应就是将潜伏在胞次应答反应就是将潜伏在胞质内受体附近的无活转录调质内受体附近的无活转录调控因子召集到自己的身边，控因子召集到自己的身边，然后将之激活。具有这种性然后将之激活。具有这种性质 的 转 录 调 控 因 子 包 括质 的 转 录 调 控 因 子 包 括SMADSMAD家族家族和和STATSTAT家族的各家族的各成员，其中成员，其中SMADSMAD家族在其家族在其Ser

37、Ser残基上被受体磷酸化激活残基上被受体磷酸化激活而而STATSTAT家族则在其家族则在其TyrTyr残基残基上被受体磷酸化激活。上被受体磷酸化激活。第31页/共111页信号通过脚手架蛋白逐次传递至细胞核信号通过脚手架蛋白逐次传递至细胞核 在相当多的信号转导在相当多的信号转导途径中，被配体激活的受途径中，被配体激活的受体将信号体将信号逐次传递给下游逐次传递给下游脚手架蛋白脚手架蛋白（驿站蛋白）（驿站蛋白）构成一系列的级联反应。构成一系列的级联反应。此时，信号的载体是磷酸此时，信号的载体是磷酸基团，信号传递的形式是基团，信号传递的形式是磷酸化反应或磷酸化反应或/和蛋白质降和蛋白质降解反应，但许多

38、蛋白质降解反应，但许多蛋白质降解步骤也是受磷酸化反应解步骤也是受磷酸化反应控制的。以此机制进行信控制的。以此机制进行信号 转 导 的 包 括：号 转 导 的 包 括：N F-N F-kkB/RelB/Rel、WntWnt、CI/GLICI/GLI、NotchNotch、RasRas信号转导途信号转导途径径 第32页/共111页信号通过第二信使分子传递至细胞核信号通过第二信使分子传递至细胞核 在有些信号转导途径中被配体激在有些信号转导途径中被配体激活的受体可导致细胞质内活的受体可导致细胞质内第二信使分第二信使分子子浓度的波动，并依赖这些小分子或浓度的波动，并依赖这些小分子或离子在胞质中的扩散作用

39、将信号传递离子在胞质中的扩散作用将信号传递至细胞核。具有上述功能的第二信使至细胞核。具有上述功能的第二信使分子包括分子包括CaCa2+2+和和磷酸肌醇酯磷酸肌醇酯（PIPPIP）等。以此机制进行信号转导的有：等。以此机制进行信号转导的有：N F A TN F A T和和PLCPLC等等信号信号转导途径等。转导途径等。第33页/共111页2 2C C 信号分子的跨膜传递信号分子的跨膜传递-信号转导信号转导 在某些信号转导途径中，由配体在某些信号转导途径中，由配体-受体相互作用所受体相互作用所产生的信号被传递到细胞核外侧后，还需要通过下列三产生的信号被传递到细胞核外侧后，还需要通过下列三种方式进入

40、核内，进而作用于相关基因的调控区，促进种方式进入核内，进而作用于相关基因的调控区，促进 靶基因的转录。靶基因的转录。c 细胞核中信号转导的基本形式第34页/共111页激酶转位作用激酶转位作用 运载信号的蛋白激酶直接进入细胞核运载信号的蛋白激酶直接进入细胞核内，并在核内使相应的转录调控因子磷酸内，并在核内使相应的转录调控因子磷酸化激活，调控靶基因的表达。化激活，调控靶基因的表达。因子转位作用因子转位作用 运载信号的蛋白激酶在细胞核外侧使运载信号的蛋白激酶在细胞核外侧使相应的转录调控因子磷酸化激活，后者再相应的转录调控因子磷酸化激活，后者再进入核内调控靶基因的表达。进入核内调控靶基因的表达。抑制剂

41、释放作用抑制剂释放作用 运载信号的蛋白激酶在细胞核外侧使运载信号的蛋白激酶在细胞核外侧使转录调控因子转录调控因子-抑制剂复合物磷酸化，促抑制剂复合物磷酸化，促使其释放转录调控因子，后者再进入核内使其释放转录调控因子，后者再进入核内调控靶基因的表达。调控靶基因的表达。第35页/共111页2 2D D GG蛋白蛋白信号转导途径信号转导途径 异源三聚体异源三聚体GTP/GDPGTP/GDP结合蛋白（结合蛋白（GG蛋白蛋白）是一类固定在细胞质膜内表面上的信号转）是一类固定在细胞质膜内表面上的信号转导子，它连结受体和脚手架因子，构成细胞内信号转导途径。与导子，它连结受体和脚手架因子，构成细胞内信号转导途

42、径。与GG蛋白相偶联的受体能蛋白相偶联的受体能响应大量的激素、神经递质、趋化因子、自分泌和旁分泌因子。响应大量的激素、神经递质、趋化因子、自分泌和旁分泌因子。GG蛋白由三个不同的亚蛋白由三个不同的亚基基aa、bb、gg构成，但当信号转导时，它们是以单亚基或二聚体的形式工作的，即信号传构成，但当信号转导时，它们是以单亚基或二聚体的形式工作的，即信号传递或者通过递或者通过GGaa亚基或者通过亚基或者通过GGbgbg复合物进行复合物进行目前已知的目前已知的GG蛋白亚基分别为蛋白亚基分别为GGa a 2020种、种、GGb b 66种、种、GGg g 1111种。种。第36页/共111页2 2D D

43、GG蛋白蛋白信号转导途径信号转导途径 根据序列相似性，根据序列相似性，GG蛋白可分为四个家族：蛋白可分为四个家族：GsGs、GiGi/GoGo、GqGq/G11G11、G12G12/G13G13。这四大这四大GG蛋白家族能转导数量众多的胞外信号分子。同一种信号分子结合不同的受体，可将信号传递蛋白家族能转导数量众多的胞外信号分子。同一种信号分子结合不同的受体，可将信号传递给不同的给不同的GG蛋白家族。例如，蛋白家族。例如，肾上腺素肾上腺素信号分子通过信号分子通过bb-肾上腺素受体肾上腺素受体将信号传递到与受体偶将信号传递到与受体偶联在一起的联在一起的GsGs上；通过上；通过aa22-肾上腺素受体

44、肾上腺素受体被传递到被传递到GiGi上；通过上；通过aa11-肾上腺素受体肾上腺素受体则被传递到则被传递到GqGq和和G11G11上。然后，各类上。然后，各类GG蛋白再通过不同的信号转导途径调控重要的细胞组分，包括代谢酶蛋白再通过不同的信号转导途径调控重要的细胞组分，包括代谢酶类、离子通道以及相应的转录机器，这些细胞组分的运行和反应决定了细胞的行类、离子通道以及相应的转录机器，这些细胞组分的运行和反应决定了细胞的行为和功能，如胚胎发育、学习记忆、稳态建立等。为和功能，如胚胎发育、学习记忆、稳态建立等。a G蛋白信号转导途径的基本特征 第37页/共111页GG蛋白四大家族的信号转导网络蛋白四大家

45、族的信号转导网络第38页/共111页2 2D D GG蛋白蛋白信号转导途径信号转导途径b G蛋白信号转导途径的构成与功能 所有的所有的GG蛋白都参与多重信号转导途径的构成和运行，最终将信号传递至不同的细胞机蛋白都参与多重信号转导途径的构成和运行，最终将信号传递至不同的细胞机器上，形成响应速率和作用强度各不相同的生理效应。例如，在神经元细胞中，器上，形成响应速率和作用强度各不相同的生理效应。例如，在神经元细胞中，cAMPcAMP可通可通过过PKAPKA对离子通道实施对离子通道实施短期效应；同时通过短期效应；同时通过RapRap和和MAPKMAPK对转录机器实施长期影响。对转录机器实施长期影响。所

46、有的所有的GG蛋白都调控蛋白都调控GTPGTP酶（如酶（如RapRap和和RhoRho等）的活性。等）的活性。所 有 的所 有 的GG蛋 白 途 径 或 刺 激 或 抑 制 一 条 或 多 条 由蛋 白 途 径 或 刺 激 或 抑 制 一 条 或 多 条 由M A P KM A P K介 导 的 分 支介 导 的 分 支途径。途径。第39页/共111页GsGs信号转导途径信号转导途径 Gs Gs途径是最早被鉴定的细胞信号转导途径，许多关键的概念，如第二信使、蛋白磷酸化、途径是最早被鉴定的细胞信号转导途径，许多关键的概念，如第二信使、蛋白磷酸化、信号转导等就是来自于该途径的研究。即便信号转导等就

47、是来自于该途径的研究。即便经历了二十年的研究，经历了二十年的研究，GsGs途径的新知识仍在不断地增加。途径的新知识仍在不断地增加。Gs Gs途径的关键效应分子是途径的关键效应分子是cAMPcAMP。信号分子（如肾上腺素和糖原等）与相应的受体结合后，信号分子（如肾上腺素和糖原等）与相应的受体结合后，激活激活GsGs的的aa亚基亚基，后者激活腺嘌呤核苷酸环化酶，后者激活腺嘌呤核苷酸环化酶ACAC合成合成cAMPcAMP。cAMPcAMP有三大功能：有三大功能：（11）直接直接开启开启CNGCCNGC离子通道；离子通道；（22）激活蛋白激酶激活蛋白激酶PKAPKA，后者即可开启后者即可开启L-L-型

48、型CaCa22+离子通道离子通道,又可依次激又可依次激活磷酸化酶激酶活磷酸化酶激酶PhosKPhosK和糖原磷酸化酶和糖原磷酸化酶GlyPhosGlyPhos，导致糖原降解为葡萄糖；导致糖原降解为葡萄糖；（33）依次激活依次激活GTPGTP/GDPGDP交换因子交换因子EPACEPAC、GTPGTP酶酶Rap1Rap1有丝分裂原激活的蛋白激酶的激酶的激酶有丝分裂原激活的蛋白激酶的激酶的激酶B-RafB-Raf、有丝有丝分裂原激活的蛋白激酶的激酶分裂原激活的蛋白激酶的激酶MEKMEK、有丝分裂原激活的蛋白激酶有丝分裂原激活的蛋白激酶MAPKMAPK，后者进入核内激活后者进入核内激活c A M P

49、c A M P应 答 元 件 结 合 蛋 白应 答 元 件 结 合 蛋 白C R E BC R E B，活 化 的活 化 的C R E BC R E B再 与 相 关 基 因 的再 与 相 关 基 因 的 转录调控元件转录调控元件CRECRE结合，促进这些基因的转录。结合，促进这些基因的转录。第40页/共111页GsGs信号转导途径信号转导途径配体配体-受体受体Gs Gs aaACACcAMPcAMPPKAPKAEPACEPACCNGCCNGCCREBCREBCRECRE质膜质膜核膜核膜PDEPDE降解降解第41页/共111页GiGi信号转导途径信号转导途径 Gi Gi信号转导途径信号转导途径

50、的主要特征是其的主要特征是其GGaa能能抑制抑制ACAC的活性。许多重要的激素和神经递质，如肾的活性。许多重要的激素和神经递质，如肾上腺素、乙酰胆碱、多巴胺、上腺素、乙酰胆碱、多巴胺、5-5-羟色胺等，都能利用羟色胺等，都能利用GiGi和和GoGo途径转导信号。该途径为途径转导信号。该途径为百日咳百日咳毒素毒素所抑制，其机制是百日咳毒素在所抑制，其机制是百日咳毒素在GG蛋白蛋白aa亚基亚基CC端的区域内使其端的区域内使其ADPADP核苷酰化核苷酰化，从而阻止，从而阻止aa亚基与相应的受体相互作用。亚基与相应的受体相互作用。在在GiGi途径中，途径中，GGaa亚基和亚基和GGbgbg复合物均能单