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1、肾癌的药物治疗发展史上的重大事件1.Snow M,et al.Urology 1982;20:177.2.Rini BI,et al.Lancet 2009;373:1119-1132.年份大事件2005.12FDA批准索拉非尼2006.1FDA批准索坦2007FDA批准替西罗莫司2009FDA批准贝伐单抗+IFN-/依维莫司/帕唑帊尼靶向治疗时代年份大事件1980s细胞因子与免疫治疗：IL-2与 IFN-首度证实有效11990s基于II期研究数据，高剂量IL-2*获得FDA批准预后因素得到描述细胞因子时代720,000 IU/kg,IV,q8h,最多15剂次600,000 IU/kg,IV,
2、q8h,d15,1519,最多28剂次 OS 毒性LAK、CIK、DC过继免疫治疗第1页/共79页2010-11-23杨姓女患者,46岁,2008-3-27外院手术切除右肾,病理为右肾乳头 状 细 胞 癌,20096-9腹腔肿物切除,2009-9-10超声示肝尾状叶占6.45.5cm占位.2010-10-9 在外院行生物化疗(CF+5FU,干扰素900万U,每周3次至2010-11-5 结束)第2页/共79页2010-11-232010-11-232010-11-282010-11-28第3页/共79页FDA批准用于mRCC的药物时间药名开发商2005.12Sorafenib Sorafeni
3、b（索拉非尼索拉非尼）拜耳拜耳2006.1Sunitinib（索坦索坦）辉瑞2007.5CCI-779（替西罗莫司替西罗莫司）惠氏2007.12BevacizumabBevacizumab（贝伐（贝伐）基因泰克/罗氏 2009.3RAD001（依维莫司依维莫司）诺华2009.10Pazopanib（帕唑帕尼帕唑帕尼）葛兰素第4页/共79页靶向药物抑制正常细胞生长和肿瘤靶向药物抑制正常细胞生长和肿瘤涉及的多重信号传导通路涉及的多重信号传导通路Rini BI and Small EJ.J Clin Oncol 2005;23:10281043,adapted with permission;Due
4、nsing A et al.Cancer Invest 2004;22:106116;Marmor MD et al.Int J Rad Oncol Biol Phys 2004;58:903913.Please see full prescribing information.肿瘤细胞膜肿瘤细胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk肿瘤血管内皮细胞基膜 PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP内皮细胞内皮细胞 VEGF-AVEGFR=血管内血管内皮生长因子受体皮生长因子受体;PDGFR=血小板衍血小板衍生生长因子受体生生长因子受体;KIT=干细
5、胞因子干细胞因子受体受体细胞核转录因子细胞黏附细胞黏附细胞生存细胞生存细胞增殖细胞增殖细胞凋亡细胞凋亡细胞分化细胞分化新生血管形成新生血管形成PPPP舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼贝伐单抗贝伐单抗替西罗莫司替西罗莫司依维莫司依维莫司索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼第5页/共79页晚期肾癌的一线治疗第6页/共79页*1类证据.需选择患者.一线治疗一线治疗(透明细胞为主型)?NCCN指南指南-晚期肾癌的治疗策略晚期肾癌的治疗策略IV期(转移性)减瘤性肾切除术（若不能手术，则一线治疗）第7页/共79页舒尼替尼第8页/共79页索坦较干扰素显著延长PFSSzczylik,et al.ASCO 2007
6、 Abstract 5025.Motzer RJ,et al.J Clin Oncol 2009;27:3584-3590.无进展生存概率1.00.80.60.40.20.0时间(月)一线治疗索坦(n=375):11.0mIFN-(n=375):5.1mHR=0.538;P0.05其余各组间差异都达到了统计学显著性差异1.Escudier B,et al.J Clin Oncol 2009;27(15S):Abs.5020.2.Rini B,et al.J Clin Oncol 2009;27(15S):LBA5019.3.Escudier B,et al.J Clin Oncol 2009;
7、27:1280-1289.4.Motzer RJ,et al.J Clin Oncol 2009;27:3584-3590.5.Stemberg CN,et al.J Clin Oncol 2010;28:1061-1068.B+IFN1B+IFN2SOR3SUN4无进展生存期(月)036912IFN-10.48.45.7*11.05.54.95.65.0PAZ511.12.8第15页/共79页同一对照药物IFN-，不同靶向药物的OS不同1.Escudier B,et al.J Clin Oncol 2009;27(15S):Abs.5020.2.Rini B,et al.J Clin Onc
8、ol 2009;27(15S):LBA5019.3.Motzer RJ,et al.J Clin Oncol 2009;27:3584-3590.B=贝伐单抗；SUN=索坦；*P0.0523.318.326.421.317.414.1IFN-B+IFN1B+IFN2SUN3中位生存期(月)10152025302年索坦是迄今首个证实单药治疗mRCC患者总生存期可超过2年的靶向药物第16页/共79页Sunitinib Sunitinib 较较IFN-IFN-显著改善患者生活质量显著改善患者生活质量Cella D,et al.J Clin Oncol 2008;27:3763-69 31.030.5
9、30.029.529.028.528.027.527.026.5Sunitinib(Slope=0.140;P=0.003)IFN-(Slope=0.041;P=0.567)Estimated meanFKSI-DRS score12345678910 11Time(months)患者自觉症状改善Sunitinib显著优于IFN-FKSI-DRS（生活质量主要研究终点）FACT-G量表、EQ-5D指数、EQ-VAS评分和FKSI-15评分在两组间的差异均表明Suntinib治疗有利(P 1.5 x ULNHb 10 mg/dL全身治疗距诊断时间 1 年KPS 602处脏器转移(N=626)替西
10、罗莫斯 25 mg IV weekly(n=209)IFN-逐渐增量至 18 MU SC TIW(n=207)替西罗莫斯 15 mg IV weekly+IFN-6 MU SC TIW(n=210)Hudes G,et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281.第22页/共79页Hudes G,et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281.OS*PFS*Kaplan-Meier estimates.替西罗莫斯替西罗莫斯vsIFN-OS，PFSProbability of SurvivalMonths0.000.250.500.751.0
11、0051015202530Interferon替西罗莫斯CombinationProbability of PFSMonths0.000.250.500.751.00051015202530Interferon替西罗莫斯Combination第23页/共79页贝伐单抗第24页/共79页AVOREN:贝伐单抗贝伐单抗+IFN-vsIFN-（III期试验）期试验）终点主要：OS次要：PFS,TTP,TTF,复发率,安全性IFN-+Bevacizumab 10 mg/kg IV Q2W 直至进展(n=327)IFN-9 MU SC TIW(Max 52 weeks;允许减量)+安慰剂(n=322)入
12、选标准肾癌切除术后的晚期患者 分层国家MSKCC risk group(N=649)1:1Escudier B,et al.Lancet.2007;370:2103-2111.第25页/共79页第26页/共79页第27页/共79页第28页/共79页AVOREN中的中的PFS（根据（根据MSKCC危险因素分层）危险因素分层）Median PFS,MosRisk Group%IFN-+Bev(n=327)IFN-(n=322)好好(0个个)2712.97.6HR(P value)0.60(.004)中中(1-2 个个)5610.24.5HR(P value)0.55(.0001)差差(3 个个)9
13、2.22.1HR(P value)0.81(.457)Risk factors associated with shorter survival are low Hb,high corrected calcium,high LDH,poor performance status,and an interval of 1 yr from diagnosis to treatment.*Motzer R,et al.J Clin Oncol.2002;20:289-296.第29页/共79页Pazopanib（VS 安慰剂-III期临床）第30页/共79页研究设计Pazopanib 800 mg
14、qd(n=290)Matching Placebo(n=145)Option to receive pazopanib via an open-label study at progression.StratificationECOG PS 0 vs 1Prior nephrectomyRx-naive(n=233)vs 1 cytokine failure(n=202)Patients with advanced RCC(N=435)Randomization2:1第31页/共79页Pazopanibvs 安慰剂安慰剂-总体人群总体人群PFS1.00.00.20.40.60.80510152
15、0MonthsProportion Progression-Free Patients at risk Pazopanib 29015976296 Placebo 14538142Hazard Ratio=0.4695%CI(0.34,0.62)P value 0.0000001Median PFSPazopanib:9.2 moPlacebo:4.2 moPazopanibPlacebo第32页/共79页1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportion Progression-Free Patients at risk Pazopanib 15534391
16、11 Placebo 782272Hazard Ratio=0.4095%CI(0.27,0.60)P value 0.0000001Median PFSPazopanib:11.1 moPlacebo:2.8 moPazopanibPlaceboPazopanib vs安慰剂-初治患者PFS第33页/共79页1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportion Progression-Free Patients at risk Pazopanib 1357537185 Placebo 67167Hazard Ratio=0.5495%CI(0.35,0.84)
17、P value 0.001Median PFSPazopanib:7.4 moPlacebo:4.2 moPazopanibPlaceboPazopanib vs安慰剂-细胞因子失败的PFS第34页/共79页总体人群的总体人群的OS（初步结果）（初步结果）OBrien-Fleming boundary for futility/superiority:P=0.201/0.004(1-sided)1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportion Surviving Patients at risk Pazopanib 29025421411520 1 Plac
18、ebo 14511593526Hazard Ratio=0.7395%CI(0.47,1.12)P value=0.02(1-sided)Median OSPazopanib:21.1 moPlacebo:18.7 moPazopanibPlacebo 2548%of placebo patients received pazopanib after PD第35页/共79页一线治疗小结第36页/共79页*Independent central review.转移性肾癌一线治疗的临床试验转移性肾癌一线治疗的临床试验Published inPatients,nPhaseTreatment Arms
19、ORRC/CB,%Median PFS,MosMotzer et al.N Engl J Med.2007;356:115-124.750IIISunitinib37(31*)/84(79*)11.0*IFN-9(6*)/66(55*)5.0*Escudier B,et al.2007 Intl Symposium on TAT.189IISorafenib55.7IFN-95.6Hudes G et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281.626(poor prognosis)IIITemsirolimus8.6/32.15.5IFN-4.8/15.53.1Te
20、msirolimus+IFN-4.8/15.54.7AVOREN trial Escudier B.Lancet.2007;370:2103-2111.649IIIIFN-+Bevacizumab31/7710.2IFN-13/635.4CALGB Study 90206.Rini B.2008 ASCO GU Cancers Symposium.732IIIIFN-+Bevacizumab25.58.5IFN-13.15.2Pazopanib vs Placebo VEG105192.2009 ASCO435IIIPazopanib3211.1Placebo42.8第37页/共79页一线方案
21、中的一线方案中的PFS（根据危险因素分层）（根据危险因素分层）Agent(s)PFS,mosGoodIntPoorSunitinib11114.510.63.7Sorafenib25.7?Temsirolimus33.7NANA3.7 Bev+IFN(AVOREN)410.212.910.22.2Bev+IFN(CALGB)58.511.18.43.31.Motzer RJ,et al.N Engl J Med.2007;356:115-124.2.Szczylik C,et al.ASCO 2007.Abstract 5025.3.Hudes G,et al.N Engl J Med.200
22、7;356:2271-2281.4.Escudier B,et al.Lancet.2007;370:2103-2111.5.Rini BI,et al.ASCO GU 2008.Abstract 350.第38页/共79页一线治疗一线治疗MRCC的临床试验的临床试验（已有的和进行中的）（已有的和进行中的）Agent Study Phase and PopulationNOR/TS,%PFS,MosSunitinib1Phase III:Untreated pts;ECOG PS 0 or 175031/NA11 Sorafenib2 Phase II:Sorafenib vs IFN in
23、untreated pts1895/685.7 Bev+IFN3Phase III:Nephrectomized pts with advanced RCC(AVOREN and CALGB)64931/709-10 Temsirolimus4 Phase II:Temsirolimus vs temsirolimus+IFN in untreated pts with poor prognosis mRCC6268.6/NA5.5 Bev/temsirolimus5 Phase III:Bev+temsirolimus vs bev+IFN-800Rad001+bev6 Phase II:E
24、verolimus+bev vs IFN+bev360Sunitinib7 Phase III:Sunitinib vs pazopanib876Bev,temsirolimus,and sorafenib combos8Phase II:Bev vs bev+temsirolimus,bev+sorafenib,and sorafenib+temsirolimus 3601.Motzer RJ,et al.N Engl J Med.2007;356:115-124.2.Szczylik C,et al.ASCO 2007.Abstract 5025.3.Escudier B,et al.La
25、ncet.2007;370:2103-2111.4.Hudes G,et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281.5.ClinicalTrials.gov.NCT00631371.6.ClinicalTrials.gov.NCT00719264.7.ClinicalTrials.gov.NCT00720941.8.ClinicalTrials.gov.NCT00378703.第39页/共79页晚期肾癌-一线治疗1类证据推荐类证据推荐：索坦索坦Temsirolimus（高危）（高危）Bevacizumab+IFNPazopanib（新增）（新增）2A类证据推荐类证据
26、推荐：High dose IL-2索拉菲尼索拉菲尼第40页/共79页首选推荐第41页/共79页第42页/共79页晚期肾癌的二线治疗第43页/共79页索拉非尼第44页/共79页细胞因子治疗失败后（细胞因子治疗失败后（TARGET试验）试验）索拉非尼索拉非尼vs细胞因子细胞因子（III期试验）期试验）随机，双盲，多中心治疗终点：PD或毒性过大主要终点:OS次要终点:PFSPlacebo(n=452)Sorafenib400 mg BID(n=451)入选标准 透明细胞型 既往接受过细胞因子治疗 MSKCC 预测分值(中低)(N=903)Escudier B,et al.N Engl J Med.2
27、007;356:125-134.第45页/共79页20Probability of PFS(%)0255075100Time From Randomization(Mos)0410268121416*Investigator assessment.Escudier B,et al.N Engl J Med.2007;356:125-134.索拉非尼治疗细胞因子失败索拉非尼治疗细胞因子失败-PFSSorafenib(n=451)Placebo(n=452)HR(S/P)HR(S/P)Censored observationMedian PFS,*Mos5.502.800.44第46页/共79页B
28、ukowski RM,et al.ASCO 2007.Abstract 5023.TARGET试验试验 初次初次 OS 分析分析:（未考虑交叉治疗）（未考虑交叉治疗）TARGET 试验调整试验调整OS分析：分析：（去除交叉治疗的因素）（去除交叉治疗的因素）100755025020242832361604812Sorafenib:17.8 mosPlacebo:15.2 mosHR(sorafenib/placebo):0.8895%CI:0.74-104P=.146*OS(%)Time From Randomization(Mos)Sorafenib:17.8 mosPlacebo:14.3
29、mosHR(sorafenib/placebo):0.7895%CI:0.62-0.97P=.0287索拉非尼治疗细胞因子失败索拉非尼治疗细胞因子失败-OS两组平均治疗时间Placebo exposure:12.0 wksSorafenib exposure:40.1 wks561 events.*Nonsignificant;OBrien-Fleming threshold for statistical significance:=0.03740100755025020242832361604812OS(%)Time From Randomization(Mos)40Censored at
30、 June 30,2005,approx start of crossover.Statistically significant;OBrien-Fleming threshold for statistical significance:=0.037第47页/共79页依维莫斯（RAD001,Everolimus）第48页/共79页应用应用VEGFR抑制剂后进展的患者抑制剂后进展的患者EverolimusVS安慰剂（安慰剂（III期试验）期试验）N=410（2006年9月 2007年10月）第2次中期总结:2007年10月15日,191 例患者无进展独立数据监测委员会建议终止试验随机2:1分层
31、既往用过12种VEGFR抑制剂治疗MSKCC risk group好(29%)中(56%)差(15%)(N=410)Everolimus+Best Supportive Care(n=272)Placebo+Best Supportive Care(n=138)Motzer RJ,et al.Lancet.2008;372:449-456.第49页/共79页100806040200024681012PFS(%)MonthsEverolimusvs安慰剂安慰剂-PFSMotzer RJ,et al.Lancet.2008;372:449-456.Motzer RJ,et al.Lancet.20
32、08;372:449-456.Median PFSEverolimus(n=272):4.0 mosPlacebo(n=138):1.9 mosHR:0.30 95%CI:0.22-0.40Log rank P .0001第50页/共79页Motzer RJ,et al.Lancet.2008;372:449-456.Everolimusvs安慰剂安慰剂（优势治疗人群）（优势治疗人群）Central reviewInvestigator reviewMSKCC risk Favorable Intermediate PoorPrevious treatment Sorafenib only S
33、unitinib only BothAge 65 yrs 65 yrsSex Male FemaleRegion US and Canada Europe Japan and AustraliaHRP ValueN.0001.0001.0001.0001.009.0001.0001.0001.0001.0001.0001.002.00013 mSD3 m27%27%23%23%PFS(m)PFS(m)8.78.78.88.8OS(m)OS(m)16.416.423.923.9Motzer RJ,et al.J Clin Oncol 2006;24:16-24Motzer RJ,et al.J
34、Urol 2007;178:1883-7#主要终点 索坦用于细胞因子失败的二线治疗依然有效,ORR仍可达33%以上晚期肾癌二线治疗 索坦仍是选择第59页/共79页正在研发的新药第60页/共79页在研的治疗肾细胞癌的抗血管生成药物在研的治疗肾细胞癌的抗血管生成药物VEGFR TKIsCediranibVandetanibPazopanibAxitinibDASTMotesanibTelatinibBrivanibIntegrin inhibitorsVolociximabVitaxinCNT-095CilengitideE7820ATN-161AMG-386(angiopoietin)VEGF
35、targetedBevacizumabAfliberceptPTC299INGN241VEGFR targetedIMC-1121BCDP791OthersCP-868596(PDGFR)AngioceptABT-869OSI-930CEP-11981CHIR-258XL880XL820XL647第61页/共79页索坦一线治疗中国mRCC的多中心、单臂、开放、IV期临床研究中期分析第62页/共79页研究设计开放、单臂、多中心(11家三甲医院)、IV期临床研究评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：客观缓解率(ORR)总生存期(OS)一年生存率安全
36、性指标l转移性肾细胞癌(N=105)l组织学确诊有透明细胞成分l既往未经系统治疗 lECOG PS 0-1索坦50mg/d口服连用4周停用2周PD或出现不能耐受的毒性第63页/共79页入选标准18岁岁ECOG0-1经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌，且无法手术治疗癌，且无法手术治疗转移性肾癌，一线治疗转移性肾癌，一线治疗有可测量病灶有可测量病灶血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常心脏超声：心脏超声：LVEF正常值低限正常值低限(LLN)签署知情同意书签署知情同意书第64页/共79页排除标
37、准无透明细胞成分的肾细胞癌既往接受针对转移性肾癌的治疗既往辅助治疗结束至入组的时间少于6m入组前4周内接受大手术或放疗中枢神经系统病变：脑转移、脊髓压迫等入组前12个月内有：心梗、不稳定心绞痛、脑血管意外等严重心脑血管疾病既往存在甲状腺功能明显异常第65页/共79页剂量调整毒性反应1/2级3级4级维持原剂量水平停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，开始原剂量水平治疗若再次出现3级反应，则下调1个剂量水平停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，下调1个剂量水平开始治疗第66页/共79页基线特征(N=105)男性75%平均年龄(范围)54.6(17-77)岁入组时T：
38、X/0/1/2/3/4(%)40.0/16.2/14.3/5.7/15.2/5.6入组时N：X/0/1/2/3(%)16.2/57.1/6.7/19.0/1.0入组时M：0/+(%)1.9/98.1转移部位：肺/淋巴结/肝/骨(%)75.2/55.2/15.2/21.9转移灶数量：1/2/3/4+(%)31.4/31.4/20.0/6.7完成的治疗周期数：平均/中位4.6/5.0第67页/共79页治疗周期(本分析数据截止时间2009年8月31日)*一个完整的治疗周期定义为在一个周期中至少有26天服用了一剂索坦索坦50mg/d4w/2wN=105开始的周期数平均值(标准差)4.9(2.25)中位
39、值(范围)5(1-9)*完成的周期数平均值(标准差)4.6(2.36)中位值(范围)5(0-9)相当于7个月第68页/共79页完成周期数所用的时间：中国IV期vs.关键性III期研究中期分析时间(月)第69页/共79页治疗效果在关键性III期临床研究中，缓解率随着索坦治疗的持续时间延长以及随访时间延长而增加a评效结果病例数(n)比例(%)CR00PR3029.4%SD5150%(25.5%24周)PD1615.7%ORR3029.4%CBR*5679.4%1年生存率77.2中位生存期与中位PFS未达到Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2007;356:11524.第70
40、页/共79页最佳疗效(102例符合方案分析集)Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2007;356:11524.时间(月)中期分析第71页/共79页不良事件(%)索坦(N=105)1级2级3级4级5级总计手足综合症6.734.319.00060.0疲乏29.513.35.70048.6血小板计数减少14.318.211.40048.6白细胞计数减少18.124.84.84.8047.6腹泻26.714.33.80044.8食欲减退25.78.64.80039.0高血压14.319.04.80038.1中性粒细胞减少6.718.17.60033.3血红蛋白减少18.111.
41、41.91.0031.4口腔溃疡15.211.41.90028.6味觉障碍21.95.700027.6白细胞减少症1.922.91.90026.7皮疹6.713.32.90022.9安全性Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2007;356:11524.第72页/共79页安全性非血液学中国IV期(n=105)关键性III期研究(n=375)所有级别(%)3/4级(%)所有级别(%)3/4级(%)手足综合征601928.88.5疲乏48.65.762.114.7腹泻44.83.865.69.9食欲减退394.8120.5高血压38.14.833.913.3口腔溃疡28.61
42、.930.41.3味觉障碍27.6046.40.3皮疹22.92.929.11.6血甲状腺素增高211.0-Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2007;356:11524.第73页/共79页安全性血液学本研究(n=105)关键性III期研究(n=375)所有级别(%)3/4级(%)所有级别(%)3/4级(%)血小板减少症21.912.419.29.1白细胞减少症26.71.910.73.5中性粒细胞减少症4.8018.710.9血红蛋白减少8.62.921.68.5Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2007;356:11524.第74页/共79页
43、减量情况105例患者中有31例受试者减量(29.5%)17例受试者维持低剂量直至治疗结束10例受试者重新升至原来剂量3例受试者有多次升量和减量1例受试者有2次减量70%的受试者可以完成50mg/d4/2标准治疗方案剂量患者数n(%)减量原因37.5mg27(25.7)AEs(特异和非特异的)25mg4(3.8)l2例由于AEsl2例由于血小板计数的改变Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2007;356:11524.第75页/共79页索坦一线治疗肾癌主要研究的减量情况a.Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2007;356:11524.b.Lee S
44、,et al.Eur J Cancer Suppl.2009;7:428.c.辉瑞公司内部数据.研究37.5mg受试者(%)25mg受试者(%)关键性III期临床研究a32%扩大临床研究亚洲数据b32%17%)中国IV期临床研究c25.7%3.8%第76页/共79页总结索坦一线治疗我国mRCC患者具有确切的疗效客观缓解率29.4%；疾病控制率为79.4%结果与国外III期研究结果相当在后期分析中客观缓解率可能会进一步提高本研究不良事件与以前研究报告的不良事件相似，患者可耐受东西方人群毒副反应谱基本相似，可预期、可耐受、可逆转、可防治但国人手足皮肤反应和血小板降低发生率较高，需进一步观察中期分析时出现疾病进展或死亡的患者不到半数，故尚未中位PFS与中位OS尚未得到，77.2%的患者生存超过1年索坦50mg/d，口服，用药4周，停药2周，4/2方案适合中国患者第77页/共79页谢 谢!第78页/共79页感谢您的观看！第79页/共79页