肺癌化疗的规范化治疗.pptx

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1、肺 癌发病率在大多数国家明显，发达国家男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。我国近30年发病率亦明显，尤其在大城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。从我国分布来看，上海、北京、东北和沿海几个大城市死亡率最高，云南有二个高发区宣威和个旧。第1页/共95页中国肺癌流行病学回顾26.9%38.4%30.5%2000-2005年肺癌患者数Yang et al,2005患者数第2页/共95页中国肺癌流行病学回顾2000-2005年肺癌发病率14.0%19.9%Per 100,000Yang et al,2005*ASR:Age-standardized incid

2、ence rate(per 100,000)using world standard population第3页/共95页中国肺癌流行病学回顾2000-2005年癌症发病率排名RankMale(ASR*)2000RankMale(ASR*)20051Lung43.01Lung49.02Stomach41.92Liver40.03Liver38.93Stomach37.14Esophagus27.64Esophagus24.05Colon/rectum14.05Colon/rectum15.0Yang et al,2005RankFemale(ASR*)2000RankFemale(ASR*)2

3、0051Breast19.91Breast24.82Stomach19.52Lung22.93Lung19.23Stomach17.44Liver14.54Liver15.35Esophagus12.15Esophagus9.7*ASR:Age-standardized incidence rate(per 100,000)using world standard population第4页/共95页FemalesMales80604020 01930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 199780604020 01930 1940 1950 1960 1970 19

4、80 1990 1997UterusBreastPancreasOvaryStomachLung and bronchusColon and rectumPancreasLiverProstateStomachLung and bronchus Colon and rectumLeukemiaRate per 100,000Rate per 100,000YearYearCANCER MORTALITY RATES:USA 2002 Age-Adjusted Cancer Death Rates,*for Females by Site,US,1930-1997Age-Adjusted Can

5、cer Death Rates,*for Males by Site,US,1930-1997第6页/共95页肺 癌NSCLC 80%，腺/鳞癌比例，III/IV期 65%占恶性肿瘤死亡人数1/3死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌第7页/共95页 小 细 胞 肺 癌第8页/共95页 小细胞肺癌(SCLC)SCLC约占肺癌20-25%通常与吸烟有关。生物学特性恶性程度高，确诊时大多为III/IV期，胜床上分局限期和广泛期，仅少数周围型早期患者可手术治疗。局限期首选化、放疗综合治疗，效果好者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗，效果好者选择性放疗。第9页/

6、共95页 小细胞肺癌(SCLC)最大的特点是早期运处广泛转移，确诊时70-90%病人已有临床或亚临床淋巴M或血行M。不治疗MST仅为6-8W，在诊断时尚未转移的小部分病人不治疗MST为12-15W。对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发急需新药物及治疗方法。第10页/共95页 小细胞肺癌的治疗结果局限期 RR 65%90%(CR45%75%)MST 1016M 5年生存率 18%广泛期 RR 70%85%(CR20%30%)MST 612M 5年生存率 1%2%第11页/共95页小细胞肺癌的治疗：局限期联合化疗(适当增大剂量)EP 依托泊苷+顺铂 CDE 环磷

7、酰氨+阿霉素+依托泊苷 46个周朝,增加疗程无明显临床意义放射治疗 减少局部复发率有可能提高5%的生存率 可能增高治疗相关的死亡率 早期治疗及合并化疗更有效 第12页/共95页小细胞肺癌的治疗：广泛期联合化疗(46)周期 EP/EC：依托泊苷+顺铂或卡铂 CAO：环磷酰氨+阿霉素+长春新硷放疗 减少局部复发率 未提高生存率第13页/共95页 小细胞肺癌有效的药物单药有效率在30%以上 CTX IFO HN2 ADM MTX VCR VP-16 CBP DDP HMM TAXENS TPT CPT-11单药有效率在30%以下或有待证实 BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU

8、第14页/共95页国内SCLC综合治疗的结果年代 化疗方案 例数 生存率19751981 COPP 157 7%(5年)19831988 COME 428 19%(5年)19891992 CE-CAP 198 25%(3年)第15页/共95页SCLC有效的化疗方案COME CTX 800mg-1200mg iv d1、8 VCR 1-2mg iv d1、8 MTX 10-20mg iv or im d3、5、10、12 VP-16 100mg iv d37 3周为1周期，23周期为一疗程 CAO CTX 1000mg/m2 iv d1 ADM 45mg/m2 iv d1 VCR 2mg iv

9、d1 3周为1周期，23周期为一疗程 第16页/共95页SCLC有效的化疗方案EP VP-16 100mg/m2 iv d13 DDP 25mg/m2 iv d13 3周为1周期，23周期为一疗程CE CBP 300mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 iv d37 4周为1周期，23周期为一疗程CODE DDP 25mg/m2/w iv w19 VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8 ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9 VP-16 80mg/m2/w iv W1、3、5、7、9 80mg/m2/w po d2、3 W1、3、5、7、9 9周为

10、一疗程 第17页/共95页 SCLC的治疗现状DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的缓解率可高达90%80%90%病人在完成治疗的数月后复发急需二线治疗由于耐药性产生，一般二线治疗的效果很差第18页/共95页 SCLC治疗的新选择1996年Topotecan(TPT)的疗效首次在一线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验证1998年11月，美国FDA批准TPT用于治疗一线化疗失败的SCLC，为SCLC的治疗开辟了新的途径第19页/共95页 TPT单药与CAO联合化疗比较大量临床资料显示 TPT单药与CTX+ADM+VCR三药联 合 化疗在二线治疗复发性SCLC具有同样 的疗效和安全性第20页/

11、共95页 TPT与CAO化疗方案TPT TPT 1.5mg/m2 30分钟静脉滴注 连续5天 21天一个周期CAO CTX 1000mg/m2 IV DI ADM 45mg/m2 IV D1 VCR 2mg IV D1 21天一周期第21页/共95页 TPT与CAO比较 TPT CAO病例数 107 104 完全缓解 0 1.0%部分缓解 24.3%17.3%疾病稳定 19.6%11.5%疾病恶化 45.8%52.9%CR+PR 24.3%18.3%P=0.257第22页/共95页 TPT与CAO比较 TPT CAO N=107 N=104 中位时间缓解朝(W)14.1 14.6进展时间(W)

12、13.3 12.1 生存时间(W)24.7 22.0 P=NS第23页/共95页 TPT治疗复发SCLC研究者 病例 CR PR CR+PR MSTArdizzoni 45 6 11 17(37.8%)6.9MPerez-soler 32 3 3 6(11%)20.0WEckhardt 36 3 4 7(19%)26.6WSCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7Wvon Pawel 57 1 7 8(14%)25.7W第24页/共95页TPT单药治疗SCLC的疗效治疗 剂量 病例 CR PR CR+PR (mg/m2)(n)(例)(例)(%)二线 1.5 74 3 5 1

13、0.8二线 1.5 92 7 13 21.7二线 1.5 98 1 8 9.2二线 1.5 28 0 3 10.7二线 1.5 107 0 26 24.3二线 1.2*45 1 6 15.6一线 2.0 48 0 19 39.6一线 1.2*44 2 20 50.0*中华肿瘤杂志,2001,Vol23,No.2:155-158第25页/共95页TPT的III/IV度血液学毒性血液学毒性 病例数(141)百分率 周期数(286)百分率白细胞减少 127 227 III度 49 34.7 62 21.6 IV度 6 4.2 8 2.7 N减少 115 199 III度 50 35.4 70 20.

14、4 IV度 11 7.8 11 3.8血小板减少 63 85 III度 13 9.2 15 5.2 IV度 5 3.8 6 2.0 Hb减少 76 113 III度 8 5.6 12 4.1 IV度 8 5.6 8 2.7*中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2:155-158第26页/共95页TPT在10%以上患者出现的非血液学毒性毒性反应 例数(141)WHO毒性分级 I+II III+IV IIV 例数%例数%例数%恶心呕吐 80 56.5 9 6.3 89 63.1厌食 75 53.1 8 5.6 83 58.8疲劳 54 38.2 11 7.7 65 46.0乏力 45 31.8

15、 10 7.0 55 39.0脱发 28 19.7 1 0.7 29 20.5腹泻 16 11.2 4 2.8 20 14.1疼痛 15 10.6 2 1.4 17 12.0*中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2,155158第27页/共95页 TPT对 SCLC的中枢神经系统M在5个TPT的II期临床试验中有2个试验的患者有中枢神经系统转移 Depierre试验 5/9获得缓解 EORTC试验 4/11获得缓解第28页/共95页 TPT+其它联合TPT+DDP+PaclitaxelTPT+CTX 有效率29%TPT+CBP+PaclitaxelTPT+VP16 先用VP16有协同作用T

16、PT+IFO 有效率4570%第29页/共95页 PCT方案一线治疗ED-SCLC PCT GC PET (PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL)Number 80 88 88IV tox(%)33 27 39Tox Dea(%)7 6 8MTTP(mo)7 5 6MS(mo)12 9 111-y sur(%)50 28 43*Proc ASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract 1184第30页/共95页非 小 细 胞 肺 癌第31页/共95页UICC肺癌TNM分期(1997)T：原发肿瘤 T0：无原发肿瘤证据 TX：仅痰癌细胞 T

17、1：3cm，未累及主支气管 T2：任何一条，3cm、累及主支气管但距隆突2cm、累及脏层胸膜、扩 展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎 T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突1cmLN1cm，CTCT的敏感性的敏感性79%79%，特异性，特异性89%89%，假阳性率，假阳性率40%40%Detterbeck FC,et al.2001第36页/共95页手术切除原则手术切除原则1.肺叶切除术或全肺切除术（如生理上可行）2.局限性切除（如生理上限制）3.N1和N2淋巴结切除并标明分组（至少取4个N2站的淋巴结样本，或行系统性淋巴结清扫）4.如经胸外医生确定为不可手术，临床期和期的患者应接受根治性放疗

18、5.如解剖学上合适且能够达到切缘阴性，保留肺组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切除术。6.所有切缘行快速冰冻切片第37页/共95页肺癌手术方式完全性切除将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净，无肉眼或显微镜下癌残留的手术不完全性切除大部分病灶已被切除，但有肉眼或显微镜下癌残留的手术，有的学者还认为，最高纵隔淋巴结一旦证实为癌转移，不管该淋巴结是否切除，仍为不完全性切除剖胸探查有关代码：R0：无肿瘤残留R1：镜下残留R2：肉眼残留 第38页/共95页非小细胞肺癌辅助化疗的疗效52个随机研究的Meta分析：n=9387手术VS手术+化疗含铂方案死亡危险减少13%生存率2年增加3%5年增加5%结

19、论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著第39页/共95页NVB+DDP辅助化疗(ANITA临床研究)手术 手术+NP方案 两组差距 n 433 407MST(m)43.8 65.8 HR=0.79,P=0.013MSRF(m)36.3 20.7 HR=0.76,P=0.0021ySR(%)80.4 83.5 +3.12ySR(%)62.8 67.9 +5.1 5ySR(%)42.6 51.2 +8.6 P=0.013 I期 63 62 II期 39 52 IIIa期 26 42 7ySR(%)36.8 45.3 +8.4ASCO 2005第40页/共95页辅助化疗受益的人群临床研究 辅助化疗方案

20、 受益人群LALT(2003)铂和长春碱类 III期/N2受益最大CALGB(2004)PTX+CBP IbJBR%10(2004)NVB+DDP IIa/IIbN1,非IbANITA(2005)NVB+DDP II/IIIa,非Ib第41页/共95页非小细胞肺癌完全切除术后放射治疗9个随机对照研究，n=2128比较：术后放疗对单纯手术结果：术后放疗相对死亡危险增加21%2年生存率下降7%（55%48%）死亡危险最大在N0，N1的、期病人N2的期病人结论不清楚THE LANCET THE LANCET 19981998；352352：257-263257-263第42页/共95页需要术后放疗的

21、高危人群具有以下高危高危因素者不正确的纵隔淋巴结清扫淋巴结包膜外侵犯多个纵隔淋巴结阳性肿瘤靠近切缘不完全性切除的病例第43页/共95页不完全性切除术后的局部晚期NSCLC 治疗不完全性切除术后的局部晚期NSCLC，推荐术后放疗和含铂方案的化疗第44页/共95页 期（A：T1-3N2M0）可切除的A期N2 新辅助化疗+手术切除：肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫术完全切除术后辅助化疗和放疗益处不明确不完全性切除:术后放疗和含铂方案的化疗不能接受手术或不可切除的A期N2 含铂方案化疗+放射治疗 PS2者：单独的姑息性放疗或化疗 同步化放疗模式优于序贯化放疗诱导化疗2-3周期重新评价可切除手术治疗第47

22、页/共95页 期NSCLC联合化放疗的研究Buenos AiresBrusselsFLCSG 2EssenSLCSGCEBI 138WSLCRG/FIPerugiaCALGB 8433EORTC 08842SWOG 8300aSWOG 8300b联合放化疗优于单纯放疗（p=0.005）第48页/共95页 期（B：T4N0-1M0）可切除手术切除新辅助化疗+手术切除完全性切除：可不辅助化疗不完全切除：术后放疗和含铂方案的化疗不可切除含铂方案化疗+放射治疗胸腔积液之T4：按期NSCLC治疗第49页/共95页 期NSCLC的治疗单一转移灶的期肺癌的治疗 单个脑转移灶且肺部病变可切除脑部病变手术切除或

23、立体定向放射治疗胸部原发病变则按分期治疗原则进行多转移灶的期肺癌的治疗 PS 0-2：含铂类的双药联合化疗 第三代化疗方案 PS 2：最佳支持治疗第50页/共95页STANDARD THERAPY OF NSCLCSTAGESTANDARDINVESTIGATIONALISurgeryNeo/Adj.chemotherapychemopreventionIISurgery+radiationNeo/Adj.chemotherapychemopreventionIII ASurgery+radiationNeo/Adj.chemotherapychemoradiotherapyinduction

24、 therapyIII BChemoradiotherapyInduction therapyIVChemotherapy+/-New Drugs radiation第51页/共95页Reasons for inoperability in patients with lung cancerDistant metastasisInvolvement of trachea or contralateral main bronchus with carcinomaMediastinal lymph node metastasisSuperior vena cava obstructionMalig

25、nant cell in pleural effusionRecurrent laryngeal nerve paralysis from carcinomaHistologic diagnosis of small cell carcinoma第52页/共95页CHEMOTHERAPY OF NSCLCOptionsPalliative chemotherapyAdjuvant chemotherapyNeo-adjuvant chemotherapyExperimental treatment in Stage I to III AIn combination with surgery a

26、nd/or radiotherapyCurative intentionStandard treatment in Stage III B and IV-palliativeImprovement of tumor-related symptomsImprovement of quality of lifeProlongation of Survival第53页/共95页对NSCLC有效的化疗药物90年代以前 90年代以后Cisplatin/Carboplatin VinorelbineEtoposide/Teniposide Paclitaxel/DocetaxelVinblastine/V

27、indesine GemcitabineMitomycin-C Irinotecan/TopotecanIfosfamide Edetvexate(ETX)Doxorubicin第54页/共95页单药对NSCLC的疗效(90年代)药物 有效率(RR)%药物 有效率(RR)%DDP 15-20 ADM 13 CBP 9-20 5-FU 13 IFO 20 HMM 11 VP16 5-15 MTX 10 MMC 20 CTX 12 VDS 16-25 HN2 8 VLB 16-20 CCNU 10 第55页/共95页新药单药对NSCLC的疗效药物与剂量 病例数 RR(%)MST 1年生存率PTX2

28、50mg/m2/24 21 24.1w 41.7%PTX200mg/m2 25 24 40w 40%DTX100mg/m2 105 23-38 6.3-11m 21-45%GEM1000mg/m2 268 20-22 7m NAGEM1250mg/m2 76 20 9.2m 35%CPT-11100mg/m2 72 31.9 42w NATPT0.5-1.5mg/m2 37 14 NA NANVB30mg/m2 391 12-33 30-33w 25-30%第56页/共95页Supportive CareversusSupportive Care+Chemotherapy No.MST(wks

29、)1Yr.SurvivalStudy Chemo Pts.Chemo SC Chemo SCRapp et al CAP 137 24.7 17 21%14%VP 32.6 26%14%Woods et al VP 188 27 17 24%17%Quoix et al VP 46 28 10 24%11%Ganz et al VP 48 20.4 13.6 19%12%Kassa et al VP 87 22 16.5 21%13%Cartel et al MCP 102 36.6 17.2 38%12%Cellerino et al CEP 115 34.3 21.1 30%20%MECC

30、ullerino et al MIP 359 29.7 18.6 28%18%Heising et al VpCarbo 48 29 11 28%18%第57页/共95页新药与BSC比较方案 MST(m)1ySR(%)P DTX 7 29 BSC 4.6 19 0.047 DTX+BSC 6.8 41 BSC 4.8 39 0.048 GEM+BSC 5.7 25 BSC 5.9 22 NVB 28(w)32 BSC 21(w)14第58页/共95页n Improves survival versus BSCl Median,2 mol 1-yr,10%l Hazard Rate Reduct

31、ion of 26%n Relieves symptoms:66%78%in stage III/IVn Improves QOLn Cost-effectiveCISPLATIN-BASED THERAPY IN ADVANCED NSCLC第59页/共95页Taxanes vs BSC in Unteated Advanced NSCLC Arms MS 1YS 2YS PTX 7M 36%10%BSC 6M 28%1%DTX 6M 25%12%BSC 4.6M 15%0第60页/共95页IV期NSCLC随机临床试验治疗方案 1年生存率支持治疗 15%90年代前DDP 25%联合化疗新药单

32、药化疗 25%DDP+NVB/PTX/GEM 35%Carbo+PTX第61页/共95页治疗后复发和转移的再处理PS 0-2：全身化疗 PS 2：最佳支持治疗 弥漫性脑转移：姑息性全脑外照射 孤立转移灶：手术切除或外照射第62页/共95页NSCLC联合化疗方案(1)CAP CTX 500mg/m2 iv d 1、2 ADM 40mg/m2 iv d 1 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期EP VP16 80-100mg/m2 iv d 1-3 DDP 60-120mg/m2 iv d 1 21天为一周期第63页/共95页NSCLC联合化疗方案(2)MVP MMC 8mg/

33、m2 iv d 1 VDS 3mg/m2 iv d 1、8 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期MIP MMC 6mg/m2 iv d 1 IFO 3g/m2 iv d 1(加Mesna)DDP 50mg/m2 d 1 21天为一周期第64页/共95页NSCLC联合化疗方案(3)ICE IFO 1.2g/m2 iv d 1-3 CBP 300mg/m2(AUC 5-6)iv d 1 VP16 80mg/m2 iv d 1-3 21天为一周期第65页/共95页NSCLC联合化疗方案(4)NP NVB 30mg/m2 iv d 1、8 DDP 120mg/m2 iv d 1 2

34、1天为一周期TP Taxol 135-175mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期第66页/共95页NSCLC联合化疗方案(5)GP GEM 1000mg/m2 iv d 1、8、15 DDP 80-100mg/m2 iv d 2 28天为一周期DP DTX 65mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期第67页/共95页Standard 1stLine Regimens in NSCLC Comparison of Efficacy No.Total No.Response Med.Surv 1 yr Trials

35、Pts.Rate (mos)SurvCBP+PTX 4 889 24%8.6 37%DDP+GEM 6 1144 30%8.7 37%DDP+DTX 3 843 29%9.1 39%DDP+NVB 5 1215 28%8.9 37%第68页/共95页Platinum-Based Regimens in NSCLC Comparison of Toxicities No.No.Gr 4 Gr 4 Gr 3 Gr 3 Gr 1 Trials Pts.WBC Plt Neu Ar-Myal Alop CBP+PTX 4 889 15%0%15%10%80%DDP+GEM 6 1144 25%18%1

36、1%1%10%DDP+DTX 3 843 35%0%6%4%70%DDP+NVB 5 1215 30%0%9%5%10%第69页/共95页Comparison of carboplatin-based Regimens in NSCLC (Efficacy)No.No.ORR MS 1-y Surv Trials Pts.(%)(mos)(%)CBP+PTX 4 889 24 8.6 37CBP+GEM 3 450 40 9.9 40CBP+DTX 1 412 28 9.1 38第70页/共95页Comparison of Carboplatin-based Regimens in NSCLC

37、 (Toxicities)No.Gr 4 Gr 4 Gr 3 Gr 3 Gr 1 Trials AGC Plt Neuro Ar-Myal AlopCBP+PTX 4 15%0%15%10%80%CBP+GEM 3 8%12%0%0%12%CBP+DTX 1 25%2%1%4%70%第71页/共95页含铂与非铂方案在NSCLC疗效和毒性比较 TG(95%CI)GC(95%CI)PMST(m)10(9.011.2)10.5(9.311.7)0.841ySR(%)43 41MTTP(m)5.0(4.45.8)5.0(4.45.9)0.17RR(%)31.5(25.738.4)28.5(22.534

38、.8)0.473/4度N 17%28%0.0093/4度P 2.5%25%0.0013/4度HB 5%12.5%0.0013/4度N 5%0.5%0.001ASCO 2005第72页/共95页ASCO 2002Clinical Trials of 2-Drugs vs 1Study Therapy MT 1-Yr SurvCALGB PTX 6.7 m 33%PTX+CBP 8.8 m 37%SLUSG GEM 9.0 m 32%GEM+CBP 11.0 m 44%GCGLC DTX 8.0 m 42%DTX+DDP 10.1 m 48%第73页/共95页ASCO 2001-2002Clini

39、cal trials of 2-drugs vs 3Study Therapy MS 1-Yr SuruAlberola GEM+DDP 9.0 m 35%GEM+DDP+NVB 8.0 m 31%GEM+NVB 8.0 m 35%Souquet NVB+DDP 10.2 m 38%NVB+IFO+DDP 8.2 m 33%Rudd GEM+CBP 10.2 m NR MMC+IFO+DDP 6.9 m NRMelo GEM+DDP 9.4 m NR NVB+DDP 9.4 m NR MMC+VDS+DDP 6.4 m NR第74页/共95页NSCLC second line therapyD

40、ocetaxel is the standard therapy after platinum based CTDocetaxel vs BSC(Shepara et al,JCO,2000 RR 6%MS 7.5m vs 4.6m(p=0.01)1 YS 37%vs 12%(p=0.003)Shou-Ching Tang,2003第75页/共95页Alimta vs DTX in second line NSCLCHanna,et al ASCO,2004571 patients,all with prior chemotherapy(90%platinum,28%taxanes)No di

41、fference in RR(9.1 vs 8.8%)or MS(8.3 vs 7.9m)Significant differences in toxicity profile in favor of AlimtaAlimta now provide another option in second line setting(currently available on compassionate release in US)第76页/共95页Alimta vs DTX in second line NSCLCHanna,et al ASCO,2004Variable Alimta(n=283

42、)DTX(n=288)PMPFS(m)2.9 2.9 .759MTTP(m)3.4 3.5 .721MTTF(m)2.3 2.1 .46MDR(m)4.6 5.3 .427MDCB 5.4 5.2 .450 MTTR 1.7 2.9 .105 MDCB:Duration of clinical benefit J C O Vol 22:9,May 1 2004第77页/共95页Alimta vs DTX in second line NSCLCHanna,et al ASCO,2004 Grade 3 and 4 Hematologic Toxicities%of Alimta Pts%of

43、DTX Pts P (n=265)(n=276)Neutropenia 5.3 40.2 .001Febrile Neutropenia 1.9 12.7 .001Neutropenia with infection 0.0 3.3 .004Anemia 4.2 4.3 .99Thrombocytopenia 1.9 0.4 .116 J C O Vol 22:9,May 1 2004第78页/共95页Alimta vs DTX in second line NSCLCHanna,et al ASCO,2004 Nonhematologic Toxicities Alimita(n=265)D

44、TX(n=276)ALL Grade 3/4 ALL Grade 3/4 P Fatigue 34.0 5.3 35.9 5.4 .99 Nausea 30.9 2.6 16.7 1.8 .57 Vomiting 16.2 1.5 12.0 1.1 .72 Pulmonary 0.8 0.0 2.1 1.4 NA Neurosensory 4.9 0.0 15.9 1.1 NA Stomatitis 14.7 1.1 17.4 1.1 .99 Alopecia 6.4 -37.7 -0.001 Diarrhea 12.8 0.4 24.3 2.5 .069 Rash 14.0 0.8 6.2

45、0.7 1.00 Weight loss 1.1 0.0 1.8 0.0 NA Edema 4.5 0.0 8.3 0.0 NA ALT 7.9 1.9 1.4 0.0 .028 J C O Vol 22:9,May 1 2004第79页/共95页 Mode of action of EGFR inhibitorsEGF/TGFRRAntibodyDNAKK SignallingEGFR-TKIEGFR-TKIExtracellularIntracellularMembraneCell survival(anti-apoptosis)Angiogenesis Metastasis Prolif

46、erationGrowth factors Chemotherapy/radiotherapy sensitivity第80页/共95页Iressa in Recurrent NSCLCAuthor IDEAL1(n=210)IDEAL2(n=216)Dose 250mg 500mg 250mg 500mgRR 18%19%12%9%SOR 40%37%43%35%MST 7.6m 8,1m 6.5m 5.9m 1-Yr -29%24%IDEAI:Previous platinum chemotherapy regimentsIDEAL2:Previous chemotherapy regim

47、ents including platinum and docetaxel Joan H.Schiller,M.D.University of Wisconsin第81页/共95页Subset analysis of in the Japanese patients with NSCLC from IDEAL 1 study on ZD1839(Iressa)Dose 250mg(n=51)500mg(n=51)MST 13.8m 11.2m1Yr 57%45%All(n=102)MST 12m1Yr 50%ST was longer in patients with adenocarcino

48、ma,symptom improvement,females,nosmoking Gan To Kagaku.2004 Apr;31(4):567-73第82页/共95页Iressa中国注册临床研究 ITT人群和PP人群疗效评价 ITT人群 PP人群总体最佳疗效 n=159 n=146 n(%)n(%)肿瘤缓解 43(27.0)39(26.7)CR 2(1.3)2(1.4)PR 41(25.8)37(25.3)肿瘤稳定 43(27.0)39(26.7)肿稳控制 86(54.1)78(53.4)肿瘤进展 67(42.1)65(44.5)无法评价/未评价 6(3.8)3(2.1)还第83页/共95

49、页Iressa中国注册临床研究 安全性分析-不良事件(ITT人群)不良事件 吉非替尼 250mg(n=159)N(%)腹泻 16(10.1)皮肤瘙痒 25(15.7)口腔溃疡 10(6.3)皮肤皲裂 8(5.0)皮肤蜕皮 8(5.0)皮肤干燥 11(6.9)皮疹 70(44.0)在5%受试者中报告的药物相关不良事件第84页/共95页易瑞沙和多烯紫杉醇二线治疗 NSCLCII期随机临床试验(SIGN研究)(2005年5月在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次宣布)Iressa DTX P N=68 N=73 250mg qd 75mg/m2 q21dRR 13.2%13.7%0.98MST 7

50、.5M 7.1M 0.88MPFS 3.0M 3.4M 0.76SR 37%26%Toxicity Death 0 3病人以前都接受过除紫杉醇为基础的一线化疗，两治疗组的基线指标包括中位年龄、性别、种族、行为状态积分和非吸烟者比例等都均衡可比。第85页/共95页易瑞沙亚洲临床经验：安全性Park et al,2006发生率(%)主要药物不良反应是皮疹与腹泻CTC 3级以上不良反应发生率低第86页/共95页Relationship between smoking status and survival outcome with IRESSAYamamotoYamamoto ASCO 2004;a