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1、革兰阴性菌会对革兰阴性菌会对所有的所有的-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？这种情况已经发生：这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属铜绿假单胞菌、不动杆菌属这些细菌都属于：这些细菌都属于：非发酵菌非发酵菌第1页/共38页什么是非发酵菌？n非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称n非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.医学综述2002;8:547-548.第2页/共38页 常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学 2004 假单胞菌属假单胞菌属铜绿
2、假单胞菌铜绿假单胞菌非发酵菌非发酵菌 不动杆菌属不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属产碱杆菌属 黄杆菌属黄杆菌属第3页/共38页 为何需要高度重视非发酵菌？分布广泛分离率日益增高耐药形势严峻第4页/共38页 关注之一：非发酵菌分布广泛非发酵菌在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物非发酵菌中的某些细菌还可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌非发酵菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染第5页/共38页1993-2000年 上海细菌耐药性监
3、测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至33.6%*2005年 中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%*关注之二：非发酵菌分离率日益增高铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌主主要要非非发发酵酵菌菌*Wang F,et al.Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448.*汪复等.中国感染与化疗杂志 2006;6(5):289-295.第6页/共38页耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟阿米卡星环丙沙星汪复等.中国感染与化疗杂志 2006;6(5):289-295.关注之三：非
4、发酵菌耐药形势严峻第7页/共38页汪复等.中国感染与化疗杂志 2006;6(5):289-295.聚焦2大非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属第8页/共38页 铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.51.0m，长1.53.0m。无芽孢，有单鞭毛。临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。贾文祥主编.医学微生物学.人民卫生出版社 2005.铜绿假单胞菌和不动杆菌临床最常见的两类非发酵菌不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小(0.61.0)m(1.01.6)m 的杆状(球杆状)细菌。图中显示的是鲍曼不动杆菌。陈翠珍等.海洋水产研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期第9页/共38页1
5、999-2001年年2002-2004年年铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌664716大肠杆菌大肠杆菌463698不动杆菌不动杆菌400507克雷伯菌克雷伯菌398403肠杆菌属肠杆菌属288348窄食单胞菌窄食单胞菌125221不发酵糖菌不发酵糖菌129150变形杆菌等变形杆菌等121105枸橼酸杆菌等枸橼酸杆菌等13491流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌5858粘质沙雷菌等粘质沙雷菌等4144其它菌其它菌11954No.3协和12年鲍曼不动杆菌耐药性变迁。北京协和医院 徐英春 2006铜绿假单胞菌和不动杆菌在院内革兰阴性菌感染中的分离株数分列第1、3位No.1第10页/共38页百分比（%）直线：耐头孢他啶
6、的铜绿假单胞菌虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌百分比（%）Robert Gaynes et al.CID 2005;41:848-854.Livermore DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌耐药状况日趋严峻第11页/共38页耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟庆大霉素哌拉西林环丙沙星阿米卡星头孢哌酮氨曲南替卡西林/克拉维酸汪复等.中国感染与化疗杂志 200
7、6;6(5):289-295.头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林复方新诺明头孢呋辛庆大霉素亚胺培南头孢唑啉头孢吡肟哌拉西林氨苄西林/舒巴坦头孢噻肟哌拉西林/三唑巴坦头孢西丁美罗培南阿米卡星耐药率(%)头孢他啶环丙沙星铜绿假单胞菌和不动杆菌2005年CHINET显示严峻的耐药现状第12页/共38页铜绿假单胞菌和不动杆菌严重危及患者生命 铜绿假单胞菌感染者的死亡率达MRSA感染者死亡率的2倍以上2004年北京协和医院泛耐药不动杆菌暴发引起的感染死亡率最高达 40.2%Osmon S,et al.CHEST 2004;125:607616.死亡率30.6%13.5%铜绿假单胞菌组P=0.007n=148MRS
8、A组n=49 碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。协和医院 王辉死亡率n=33n=15第13页/共38页非发酵菌院内感染形势严峻原因何在？第14页/共38页Multi-Drug ResistanceMDR第15页/共38页MDR（多重耐药）5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。PDR（泛耐药）7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。什么是MDR？第16页/共38页 哪些细菌容易发生MDR？A
9、merican Thoracic Society,Infectious Diseases Society of America.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.非发酵菌非发酵菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌属不动杆菌属 产产ESBLs菌菌 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌大肠埃希菌大肠埃希菌MRSA第17页/共38页非发酵菌产生MDR的主要诱因Driscloo JA,et al.Drugs 2007;67(3):351-368.抗生素滥用第18页/共38页碳青霉烯类抗生素是导致不动杆菌发生耐药的危险因素巴西的一项病例对照研究分析了MDR不动杆菌的
10、危险因素,结果发现1：发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)另一项病例对照研究发现2：1 Braz J Infect Dis.2005 Aug;9(4):301-9.2 Clin Microbiol Infect.2005 Jul;11(7):540-6.使用过的抗菌使用过的抗菌药物药物病例病例组组(n=30)对照组对照组(n=31)ORP值值碳青霉烯类碳青霉烯类19316.120.001第19页/共38页Po-Ren Hsueh,et al.Emerg Infect Dis.2002 Aug;8(8):827-32.碳青
11、霉烯类抗生素的过度使用使不动杆菌耐药率逐年增多耐药菌的发生率(%)抗生素年使用量(克/1000人天)碳青霉烯类环丙沙星广谱头孢菌素耐亚胺培南不动杆菌泛耐药鲍曼不动杆菌第20页/共38页碳青霉烯类抗生素的过度使用同样也使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高Po-Ren Hsueh,et al.International Journal of Antimicrobial Agents 2005;(26):463472.耐药率(%)抗生素年使用量(日界定剂量/1000人天)氨基糖甙类氟喹诺酮类碳青霉烯类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂广谱头孢菌素耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯铜绿假单胞菌耐头孢噻肟肺炎克雷伯菌耐环丙
12、沙星大肠杆菌耐头孢噻肟大肠杆菌年第21页/共38页非发酵菌产生发生MDR的主要机制贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年1、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构：ESBLs AmpC酶 非金属碳青酶烯酶 金属酶2、降低抗菌药物菌体内浓度：孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内 主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外 第22页/共38页TEM-1样酶样酶 OXA-23关注关注MDR机制之一：非发酵菌机制之一：非发酵菌产酶产酶AmpC酶酶 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 .35 37 39 株株 PER-1SHV样酶样酶碳青霉烯类耐
13、药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。协和医院 王辉 2006AmpC酶属于内酰胺酶；TEM样酶/SHV型酶/PER-1属于ESBLs；OXA-23属于D类碳青霉烯酶第23页/共38页关注MDR机制之二：非发酵菌孔蛋白缺失l外膜孔蛋白OprD2OprD2是亚胺培南进入铜绿假单胞菌的特异性通道lOprD2OprD2缺失，是铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的主要机制钱小毛。中华医院感染学杂志，2006，16(3):249-251第24页/共38页关注MDR机制之三：非发酵菌外排泵过表达l应用抗生素治疗将诱导铜绿假单胞菌外排泵过度表达，目前了解较为清楚的外排泵有四种，根据其蛋白组成命名如下：Mex
14、A-MexB-OprM MexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprMDriscloo JA,et al.Drugs 2007;67(3):351-368.第25页/共38页如何应对MDR非发酵菌相关感染？如何遏制MDR非发酵菌蔓延趋势？碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。合理选择抗感染药物是关键！第26页/共38页舒普深，多重机制应对非发酵菌多重耐药第27页/共38页舒普深应对MDR非发酵菌机制之一：有效灭活-内酰胺酶Levin A.S.et al.Clinical Microbiology a
15、nd Infecious Diseases.2002,8:144-153.1.1.头孢哌酮头孢哌酮/舒巴舒巴坦通过细胞外膜坦通过细胞外膜2.2.舒巴坦灭舒巴坦灭活活b b-内酰胺酶内酰胺酶3.头孢哌酮与头孢哌酮与青霉素结合蛋青霉素结合蛋白结合，发挥白结合，发挥抗菌作用抗菌作用第28页/共38页头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性Sachiko Satake,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990;34:685-690.舒普深应对MDR非发酵菌机制之二：快速通过孔蛋白第29页/共38页舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌
16、外排泵Nakae T,et al.Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001.舒普深应对MDR非发酵菌机制之三：有效抑制外排第30页/共38页被抑制的不动杆菌累计比例（%）舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ,et al.Antimicrobial agents and chemotherapy 1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性舒普深应对MDR非发酵菌机制之四：两种组分协同作用第31页/共38页头孢哌酮联合舒巴坦 对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用 对39%的不动杆菌菌株表现出抗菌相加作用Jones RN,et
17、al.Journal of Clinical Microbiology 1987;25(9):1725-1729.第32页/共38页*头孢哌酮/舒巴坦 0.5g/0.5g头孢哌酮/舒巴坦 25mg/kg/25mg/kg舒普深应对MDR非发酵菌机制之五：在多种组织、体液中分布良好第33页/共38页舒普深，应对非发酵菌感染的明智之选第34页/共38页舒普深敏感应对非发酵菌11汪复等.中国感染与化疗杂志 2006;6(5):289-295.2 上海市抗菌药物临床应用指导原则实施细则2007.2007年最新发布的上海市抗菌药物临床应用指导原则实施细则指出，碳青霉烯类用于铜绿假单胞菌所致感染时，需注意在
18、疗程中某些菌株可出现耐药2。细菌细菌耐药率耐药率(%)抗生素抗生素铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌舒普深舒普深232519亚胺培南亚胺培南313197哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦345952头孢吡肟头孢吡肟286254头孢他啶头孢他啶295927第35页/共38页体内试验证实舒普深治疗耐药铜绿假单胞菌感染疗效良好存活率存活率(%)时间时间(小时小时)PH Chandrasekar,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993;37(9):1927-1930.舒普深组舒普深组头孢哌酮组头孢哌酮组对照组对照组第36页/共38页总 结非发酵菌分离率日趋增高非发酵菌发生MDR急需关注舒普深是应对MDR非发酵菌感染的明智之选第37页/共38页感谢您的观看！第38页/共38页