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1、非房室模型非房室模型非房室模型非房室模型非房室模型非房室模型非房室模型以概率论和数理统计学的统计矩(Statistical Moment)方法为理论基础，主要包括数学期望、方差等概念，反映了随机变量的数字特征。第1页/共60页房室模型的缺陷房室模型的缺陷房室模型的缺陷房室模型的缺陷房室模型的缺陷房室模型的缺陷 房室模型划分具有相对性房室模型划分具有相对性 当实验数据比较准确和充分时，药物在体内分布的较小的速度差异区分开来，从而可以将体当实验数据比较准确和充分时，药物在体内分布的较小的速度差异区分开来，从而可以将体内分成更多的房室内分成更多的房室 当实验数据比较少或者误差较大时，药物在体内的速度
2、差异就无法区分，只能将机体分成较当实验数据比较少或者误差较大时，药物在体内的速度差异就无法区分，只能将机体分成较少的房室或就单一的中央室。少的房室或就单一的中央室。第2页/共60页第3页/共60页房室模型的适用前提房室模型的适用前提房室模型的适用前提房室模型的适用前提房室模型的适用前提房室模型的适用前提 线性动力学特征。药物的吸收、消除、分布等都要符合一级动力学特征。线性动力学特征。药物的吸收、消除、分布等都要符合一级动力学特征。快速均匀搅拌模型快速均匀搅拌模型(iv(iv给药给药0h0h浓度浓度)一房室少见，二房室常见，三房室类似于内源性物质一房室少见，二房室常见，三房室类似于内源性物质第4
3、页/共60页曲线拟合的影响因素曲线拟合的影响因素曲线拟合的影响因素曲线拟合的影响因素曲线拟合的影响因素曲线拟合的影响因素第5页/共60页1 1 1、实验设计、实验设计、实验设计、实验设计、实验设计、实验设计原则上以较少的采样，尽可能获取血药浓度经时曲线的变化形原则上以较少的采样，尽可能获取血药浓度经时曲线的变化形原则上以较少的采样，尽可能获取血药浓度经时曲线的变化形原则上以较少的采样，尽可能获取血药浓度经时曲线的变化形态信息，如峰时间、峰浓度、拐点、变化趋势等。在曲线变化态信息，如峰时间、峰浓度、拐点、变化趋势等。在曲线变化态信息，如峰时间、峰浓度、拐点、变化趋势等。在曲线变化态信息，如峰时间
4、、峰浓度、拐点、变化趋势等。在曲线变化大的地方，应多采样，在曲线变化小的范围内，则少采样。但大的地方，应多采样，在曲线变化小的范围内，则少采样。但大的地方，应多采样，在曲线变化小的范围内，则少采样。但大的地方，应多采样，在曲线变化小的范围内，则少采样。但是，由于个体差异以及其他因素的存在，可能药时曲线的拐点是，由于个体差异以及其他因素的存在，可能药时曲线的拐点是，由于个体差异以及其他因素的存在，可能药时曲线的拐点是，由于个体差异以及其他因素的存在，可能药时曲线的拐点等位置不一样，所以只能尽量做到符合以上原则。另外经验证等位置不一样，所以只能尽量做到符合以上原则。另外经验证等位置不一样，所以只能
5、尽量做到符合以上原则。另外经验证等位置不一样，所以只能尽量做到符合以上原则。另外经验证明，对于明，对于明，对于明，对于mm个参数的模型，采样点个数个参数的模型，采样点个数个参数的模型，采样点个数个参数的模型，采样点个数n n至少为至少为至少为至少为2m+12m+1，例如二，例如二，例如二，例如二房室口服有房室口服有房室口服有房室口服有5 5个待定参数，测个待定参数，测个待定参数，测个待定参数，测1111个点以上比较可靠。个点以上比较可靠。个点以上比较可靠。个点以上比较可靠。第6页/共60页2 2 2、样品浓度测定的准确性、样品浓度测定的准确性、样品浓度测定的准确性、样品浓度测定的准确性、样品浓
6、度测定的准确性、样品浓度测定的准确性 对于生物样品检测，高、中浓度的检测相对误差必须在对于生物样品检测，高、中浓度的检测相对误差必须在15%15%以内，低浓度必须在以内，低浓度必须在20%20%以内。以内。第7页/共60页3.3.收敛精度的选取收敛精度的选取4.4.初值选择和拟合取值范围问题初值选择和拟合取值范围问题5.5.权重系数的影响权重系数的影响excelexcel第8页/共60页药代计算的不确定性药代计算的不确定性药代计算的不确定性药代计算的不确定性药代计算的不确定性药代计算的不确定性1.1.同一个血浓数据同一个血浓数据,各软件计算，结果并不完全相同各软件计算，结果并不完全相同.2.2
7、.初值对结果影响很大初值对结果影响很大.3.3.步长步长,精度精度,迭代次数也有影响迭代次数也有影响.4.4.数据越不典型数据越不典型,差别越大差别越大.5.5.房室数越多房室数越多,差别越大差别越大.第9页/共60页 所有的模型都是错误的，但有些是有用的所有的模型都是错误的，但有些是有用的 不确定是令人不舒服的，但确定是可笑的不确定是令人不舒服的，但确定是可笑的第10页/共60页分布函数能完整地描述随机变量的统计特性分布函数能完整地描述随机变量的统计特性,但实际应用中但实际应用中,有时有时并不需要知道分布函数的并不需要知道分布函数的具体细节具体细节而只需知道随机变量的某些特而只需知道随机变量
8、的某些特征就够征就够.例如：例如：评定某企业的经营能力时评定某企业的经营能力时,只要知道该企业人均赢利水平只要知道该企业人均赢利水平研究水稻品种优劣时研究水稻品种优劣时,关心的是稻穗的平均粒数及每粒的平均重量关心的是稻穗的平均粒数及每粒的平均重量判断棉花质量时判断棉花质量时,既看纤维的平均长度又要看既看纤维的平均长度又要看 纤维长度与平均长度的偏离纤维长度与平均长度的偏离程度平均长度越长，偏离程度越小程度平均长度越长，偏离程度越小,质量就越好质量就越好药品分子体内停留的平均时间药品分子体内停留的平均时间(一阶矩一阶矩)及其偏离程度及其偏离程度(二阶矩二阶矩)第11页/共60页非房室模型不受经典
9、房室模型的限制，适用于任何房室，而且不论何种给药途径。虽然统计矩的公式推导依旧非常复杂(已经有专家完成了这些工作)，但是公式的使用和经典房室模型相比简单得多。Perl and SamuelPerl and Samuel在在在在19691969首次用统计矩方首次用统计矩方首次用统计矩方首次用统计矩方法描述了胆固醇的药动学特征。法描述了胆固醇的药动学特征。法描述了胆固醇的药动学特征。法描述了胆固醇的药动学特征。第12页/共60页非房室模型的特点非房室模型的特点非房室模型的特点非房室模型的特点非房室模型的特点非房室模型的特点对药物的情况了解不清楚时应用较好对药物的情况了解不清楚时应用较好不能反映药时
10、曲线的细节特点不能反映药时曲线的细节特点因为前提假设少因为前提假设少(不是无假设不是无假设)，应用广泛，各国药品审评当局均推荐采用非房室模型，应用广泛，各国药品审评当局均推荐采用非房室模型假设药物末端以单指数消除假设药物末端以单指数消除不能代替房室模型，相互配合不能代替房室模型，相互配合第13页/共60页1 1 1、AUCAUCAUC(1)(1)定义定义给药以后，血药浓度的经时过程可以看成随机分布曲线，不管何种给药途径或何种给药以后，血药浓度的经时过程可以看成随机分布曲线，不管何种给药途径或何种房室模型，其零阶矩房室模型，其零阶矩(普通的零阶矩的定义不同，未经标准化普通的零阶矩的定义不同，未经
11、标准化 )AUC)AUC（Area Under Area Under CurveCurve）定义如下）定义如下 第14页/共60页TimeBlood Drug Concentration(mg/L)Area 1Area 2末端C*t*第15页/共60页（2)AUC2)AUC2)AUC的计算的计算的计算的计算的计算的计算在通常单剂量给药的药物动力学研究中，血药浓度只能观察至某一个时间在通常单剂量给药的药物动力学研究中，血药浓度只能观察至某一个时间t*t*。计算计算0-0-时间内的血药浓度时间内的血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积AUCAUC时可划分为两个阶段，从时可划分为两个阶段，从0-t*
12、0-t*时间曲线下的面积可用梯形时间曲线下的面积可用梯形法计算，再把法计算，再把t*-t*-时间内曲线下面积与这块面积相加起来。所以时间内曲线下面积与这块面积相加起来。所以 第16页/共60页线性梯形计算法则线性梯形计算法则线性梯形计算法则线性梯形计算法则线性梯形计算法则线性梯形计算法则(Linear Trapezoidal Method)(Linear Trapezoidal Method)(Linear Trapezoidal Method)时间由时间由0t*0t*的曲线下面积用的曲线下面积用线性梯形法则线性梯形法则求出求出 第17页/共60页 优点：优点：计算简单计算简单缺点假设两点之间
13、直线连接如果曲线弯曲严重，估计偏差严重曲线上升段，面积低估；曲线下降段，面积高估第18页/共60页第19页/共60页由于药时曲线的尾端一般符合指数消除，所由于药时曲线的尾端一般符合指数消除，所以以 则：第20页/共60页 按指数下降的曲线，两个连续时间点浓度间的关系如下按指数下降的曲线，两个连续时间点浓度间的关系如下 区间内的等于从区间内的等于从t ti i至至之间的总之间的总AUCAUC与从与从t ti+1i+1至至之间的总之间的总AUCAUC的差，则的差，则 对数线性梯形法则对数线性梯形法则对数线性梯形法则对数线性梯形法则(Log trapezoidal Method)第21页/共60页优
14、点q对单指数下降曲线准确缺点q应用范围小，实际表现和理论上的优势相比不明显q在峰值附近和多指数快速下降段会导致很大的误差第22页/共60页两种情况对数梯形法不适用：两种情况对数梯形法不适用：1 1、有浓度数值为、有浓度数值为0(0(低于检测方法的灵敏度低于检测方法的灵敏度)2 2、当、当C Ci i=C=Ci-1i-1，此时面积为，此时面积为0(0(不符合指数曲不符合指数曲线下降线下降)建议建议：对于变异较小的静脉注射数据采用对：对于变异较小的静脉注射数据采用对数线性梯形法则，其余采用线性梯形法则数线性梯形法则，其余采用线性梯形法则其他方法包括其他方法包括2 2次样条插值拉格朗日高次插值次样条
15、插值拉格朗日高次插值多项式逼近法等等，但是和模型无关，需要多项式逼近法等等，但是和模型无关，需要计算机计算，目前不常用。计算机计算，目前不常用。第23页/共60页2 2 2、MRTMRTMRT和和和和和和VRTVRTVRTMRT(Mean Residence Time)MRT(Mean Residence Time)和和VRT(Variance of mean Residence Time)VRT(Variance of mean Residence Time)分别称为一阶原点矩和二阶中心矩。分别称为一阶原点矩和二阶中心矩。计算方法如下：计算方法如下：第24页/共60页MRTMRT代表药物分子
16、在体内的平均驻留时间，代表药物分子在体内的平均驻留时间，VRTVRT为分子驻留时间的方差。为分子驻留时间的方差。较高阶的矩，由于计算误差较大，结果难以肯定，较高阶的矩，由于计算误差较大，结果难以肯定，所以二阶矩所以二阶矩VRTVRT应用很少。应用很少。第25页/共60页Dose=1 mg MW=300 daltons分子数目分子数目分子数目分子数目 =(10=(10-3-3 g g/300)x(6.023 x 10/300)x(6.023 x 102323)2 x 1018个分子个分子第26页/共60页以静脉给药为例，瞬间给药，评估分子在体内停留的时间以静脉给药为例，瞬间给药，评估分子在体内停
17、留的时间以静脉给药为例，瞬间给药，评估分子在体内停留的时间以静脉给药为例，瞬间给药，评估分子在体内停留的时间(residence timeresidence time)可以采用统计矩的概念可以采用统计矩的概念可以采用统计矩的概念可以采用统计矩的概念Mean residence time:Mean residence time:所有分子在体内停留的平均时间所有分子在体内停留的平均时间所有分子在体内停留的平均时间所有分子在体内停留的平均时间第27页/共60页理论上，正态分布的累积曲线，平均发生在样本总体的理论上，正态分布的累积曲线，平均发生在样本总体的50%50%处，处，对数正态分布的累积曲线，平
18、均值则在总体的对数正态分布的累积曲线，平均值则在总体的63.2%63.2%处。处。The mean residence time(MRT),which represents the The mean residence time(MRT),which represents the time needed to eliminate 63.2%of the dose,was time needed to eliminate 63.2%of the dose,was obtained from the ratio AUMC/AUC.obtained from the ratio AUMC/AUC.对
19、于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其平均实际上对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其平均实际上遵从遵从“对数正态分布对数正态分布”。静注后静注后MRTMRT就表示消除给药量的就表示消除给药量的63.2%63.2%所需要的时间。所需要的时间。第28页/共60页1.1.零阶矩零阶矩 。AUC AUC X0 X0和和F F成正比成正比 是一个反映量的函数是一个反映量的函数2.2.一阶矩一阶矩 MRT MRT 反映药物分子在体内的平均停留时间反映药物分子在体内的平均停留时间 是是一反映速度的函数一反映速度的函数3.3.二阶矩二阶矩 VRTVRT反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。反
20、映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。0,1,20,1,2阶矩阶矩 分别代表了药物进入体内的量，药物运动的速分别代表了药物进入体内的量，药物运动的速度这种运动速度的差异大小度这种运动速度的差异大小(or(or 分析剂量速度分析剂量速度)第29页/共60页3 3 3、生物利用度、生物利用度、生物利用度、生物利用度、生物利用度、生物利用度 生物利用度通常是指某非静脉给药剂量实际到达全身血液循环的生物利用度通常是指某非静脉给药剂量实际到达全身血液循环的分数分数(F)(F)，用于指药物经血管外给药后，药，用于指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重
21、要指标。物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。第30页/共60页药物吸收程度药物吸收程度药物吸收程度药物吸收程度药物吸收程度药物吸收程度MetabolismMetabolismTofaecesTo site ofmeasurementGutGut wallCYP3A4 PortalveinLiverEgEhEfflux transporter:PGPEfflux transporter:PGPUptake transporterUptake transporter100%100%100%20%20%20%50%50%50%30%30%30%12%12%12%
22、FFsyssysFFabs abs FFGG FFHH=Stability+SolubilityStability+Solubility1st Pass in liver1st Pass in liver第31页/共60页F Fabsabs 药物释放，跨膜吸收，肠道菌群代谢等药物释放，跨膜吸收，肠道菌群代谢等F FGG PGP PGP和和3A43A4酶，各种转运蛋白酶，各种转运蛋白F FH H 肝脏首过效应，肝脏内的转运蛋白肝脏首过效应，肝脏内的转运蛋白第32页/共60页生物利用度分为绝对生物利用度和相对生物利用度。生物利用度分为绝对生物利用度和相对生物利用度。由于通常静脉注射剂量的生物利用度
23、等于由于通常静脉注射剂量的生物利用度等于1 1，故绝对生物利用度计算公式为：，故绝对生物利用度计算公式为：相对生物利用度计算公式为 剂量校正前提：口服与静注给药时的清除率相等 第33页/共60页4 4 4、清除率、清除率、清除率、清除率、清除率、清除率 根据房室模型理论：根据房室模型理论：消除速率消除速率dx/dtdx/dt(mg/h)=(mg/h)=k k X X，k k为消除速度常数。为消除速度常数。X X为体内药量，为体内药量，X=V X=V C C，所以：所以：dx/dt=K dx/dt=K V V C C根据定义，清除率是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被根据定义，清除率是指单位
24、时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。总清除率清除掉。总清除率ClCl等于总消除速率等于总消除速率dx/dtdx/dt对全血或血浆药物浓对全血或血浆药物浓度度C C的比值，也就是说消除速率的比值，也就是说消除速率dx/dtdx/dt=Cl Cl C C所以：所以：Cl=k Cl=k V V 见见excelexcel文件文件第34页/共60页 总清除率总清除率ClCl等于总消除速率常数等于总消除速率常数dx/dtdx/dt对全血或血浆药物浓度对全血或血浆药物浓度C C的比值的比值 将上式的分子、分母从0时间积分，可得：即为血药浓度-时间曲线下面积AUC，等于最终消除的药物的总量，对于非静脉给药
25、，则：第35页/共60页静脉注射：静脉注射：静脉滴注：静脉滴注：其中其中C Cssss是稳态浓度，是稳态浓度，k k0 0是药物恒定输入速率。由上式可见静脉滴注的稳态浓度和滴是药物恒定输入速率。由上式可见静脉滴注的稳态浓度和滴注速率有关。注速率有关。第36页/共60页 再看生物利用度的定义再看生物利用度的定义 所以通常非静脉给药的时候，无法知道具体的F值，所以 第37页/共60页5 5 5、半衰期、半衰期、半衰期、半衰期、半衰期、半衰期 对于静脉注射给药的对于静脉注射给药的MRTMRT是一种类似于半衰是一种类似于半衰期期(t1/2)(t1/2)的统计矩。前面已经阐明的统计矩。前面已经阐明MRT
26、MRT代表代表给药剂量消除掉给药剂量消除掉63.2%63.2%所需要的时间。所需要的时间。静注后单室模型的药物，其静注后单室模型的药物，其MRTMRT符合以下公符合以下公式：式：第38页/共60页平均驻留时间和半衰期的关系：平均驻留时间和半衰期的关系：1 1、一般情况下半衰期小于、一般情况下半衰期小于MRTMRT2 2、对于二房室以上的模型，末端相的半衰期、对于二房室以上的模型，末端相的半衰期t t1/21/2 的增加可以大的增加可以大于于MRTMRT的增加，所以的增加，所以有可能有可能MRTMRT二房室以上的模型末端相的半衰期二房室以上的模型末端相的半衰期!目前有看法用目前有看法用MRTMR
27、T代替半衰期，不可行。代替半衰期，不可行。因为因为MRTMRT是总体的参数，末端相半衰期是局部参数，不能替换。是总体的参数，末端相半衰期是局部参数，不能替换。第39页/共60页对于多室处置药物对于多室处置药物MRTMRT为模型中分布以及消除速度常数的函数。但可用下式近似为模型中分布以及消除速度常数的函数。但可用下式近似表示表示MRTMRT与消除速率关系：与消除速率关系：式中 是一个一级速度常数，它等于清除率与稳态表观分布容积Vss的比值，对于多室模型药物的有效生物半衰期是合适的。=Cl/Vss，Vss=ClMRTiv第40页/共60页非瞬时给药的非瞬时给药的MRTMRT值总是大于静注时的值总是
28、大于静注时的MRTMRT。但。但MRTMRTi.vi.v.有时也可以通过其它给药有时也可以通过其它给药方法来估算。例如，当短时间恒速静滴时，方法来估算。例如，当短时间恒速静滴时，其其MRTMRT计算如下：计算如下：上式中T为输液时间，由此可见，MRTinf.可通过上式来计算 第41页/共60页肾清除率肾清除率肾清除率肾清除率肾清除率肾清除率是指单位时间内从肾中多少表观分布容积内的药是指单位时间内从肾中多少表观分布容积内的药物被清除掉，可以简单地用尿药排泄速率和血药物被清除掉，可以简单地用尿药排泄速率和血药浓度的比值来估算浓度的比值来估算ClClR R=dx=dxu u/dt/c/dt/c(Cl
29、ClR R为常数，为常数，尿药排泄速率和血药浓度成正尿药排泄速率和血药浓度成正比比)尿液药物排泄量尿液药物排泄量=ClClR R C C dt dt区间排泄量区间排泄量=Cl=ClR R 区间血浓区间血浓AUCAUCClClR R=原形药物尿液排泄总量原形药物尿液排泄总量 /血浓总血浓总AUCAUC原形药物肾排泄比例分数原形药物肾排泄比例分数(fefe)fefe=原形药物尿液排泄总量原形药物尿液排泄总量 /剂量剂量=ClClR R/Cl/Cl第42页/共60页6 6 6、吸收动力学、吸收动力学、吸收动力学、吸收动力学、吸收动力学、吸收动力学 应用统计矩的方法，通过计算不同给药方应用统计矩的方法
30、，通过计算不同给药方法的平均驻留时间之差，可估算口服或者法的平均驻留时间之差，可估算口服或者肌肉注射给药后的吸收速度：平均吸收时肌肉注射给药后的吸收速度：平均吸收时间间(MAT Mean Absorption Time)(MAT Mean Absorption Time)，即，即 当吸收可用单纯的一级过程来表征时，则 第43页/共60页7 7 7、稳态表观分布容积、稳态表观分布容积、稳态表观分布容积、稳态表观分布容积、稳态表观分布容积、稳态表观分布容积 第44页/共60页8 8 8、代谢分数求算、代谢分数求算、代谢分数求算、代谢分数求算、代谢分数求算、代谢分数求算 某代谢物的代谢分数某代谢物的
31、代谢分数F Fmm等于药物给药后该等于药物给药后该代谢物的浓度代谢物的浓度-时间曲线的零阶矩，比上等时间曲线的零阶矩，比上等摩尔该代谢物投用后代谢物浓度摩尔该代谢物投用后代谢物浓度-时间曲线时间曲线的零阶矩的零阶矩 第45页/共60页Metabolite Disposition After Oral Parent Drug Administration withMetabolite Disposition After Oral Parent Drug Administration withMetabolite Disposition After Oral Parent Drug Adminis
32、tration withMetabolite Formation During the Absorption ProcessMetabolite Formation During the Absorption ProcessMetabolite Formation During the Absorption Process第46页/共60页Under certain assumptions*:Under certain assumptions*:fa:May be determined from po and iv administration of fa:May be determined
33、from po and iv administration of parent and measurement of metaboliteparent and measurement of metaboliteka:May be determined from po administration of ka:May be determined from po administration of parent and measurement of parentparent and measurement of parentFH:May be determined from po administ
34、ration of FH:May be determined from po administration of parent and measurement of parentparent and measurement of parentfm:May be determined from iv administration of fm:May be determined from iv administration of parent and po administration of metabolite with parent and po administration of metab
35、olite with measurement of metabolite in both Cases measurement of metabolite in both Cases Fm:May be determined from iv and po administration Fm:May be determined from iv and po administration of metaboliteof metabolite*JB Houston.Drug metabolite kinetics.Pharmacol*JB Houston.Drug metabolite kinetic
36、s.Pharmacol Ther.1981;15(3):521-52.Review.Ther.1981;15(3):521-52.Review.第47页/共60页9 9 9、坪浓度计算、坪浓度计算、坪浓度计算、坪浓度计算、坪浓度计算、坪浓度计算 当药物以某一剂量、用相等的间隔时间作多当药物以某一剂量、用相等的间隔时间作多剂量给药后，在稳态时一个剂量间期内血药剂量给药后，在稳态时一个剂量间期内血药浓度浓度时间曲线下的面积等于单剂量给药时时间曲线下的面积等于单剂量给药时曲线下的总面积。稳态曲线下的总面积。稳态“坪坪”浓度可用下式浓度可用下式计算：计算：该公式的实质：对稳态各个时间点的浓度的该公式的
37、实质：对稳态各个时间点的浓度的时间长度权重平均。当各个时间点间隔一致，时间长度权重平均。当各个时间点间隔一致，则则第48页/共60页房室模型和统计矩方法的相互关系房室模型和统计矩方法的相互关系房室模型和统计矩方法的相互关系房室模型和统计矩方法的相互关系房室模型和统计矩方法的相互关系房室模型和统计矩方法的相互关系 经典房室模型的缺陷：经典房室模型的缺陷：房室的划分具有主观随意性房室的划分具有主观随意性 房室概念的抽象性房室概念的抽象性 拟合过程中的初值依赖性。拟合过程中的初值依赖性。有适用前提有适用前提 一组多个试验对象的试验，有可能无法用同一种房室模型处理所有的一组多个试验对象的试验，有可能无
38、法用同一种房室模型处理所有的数据。数据。非房室模型适用于任何房室，仅仅假设药物末端以单指数消除，非房室模型适用于任何房室，仅仅假设药物末端以单指数消除，公式的使用简单得多，并解决了不能用相同模型拟合全部实验公式的使用简单得多，并解决了不能用相同模型拟合全部实验数据的问题。数据的问题。第49页/共60页统计矩的缺点统计矩的缺点统计矩的缺点统计矩的缺点统计矩的缺点统计矩的缺点缺乏细节缺乏细节例如同一个例如同一个AUCAUC可能由无数条曲线，不能描述可能由无数条曲线，不能描述这些曲线的细节这些曲线的细节第50页/共60页一个实际的计算例子一个实际的计算例子一个实际的计算例子一个实际的计算例子一个实际
39、的计算例子一个实际的计算例子 Actual patient IV dose 66 yr old male,71.5 kg,Measured GFR 肾小球滤过率肾小球滤过率of 56 mL/min(moderate renal impairment)Dose of 716 mg Drug X administered over 9 minutes Plasma and Urine data collected第51页/共60页第52页/共60页第53页/共60页第54页/共60页第55页/共60页第56页/共60页第57页/共60页Renal ClearanceRenal ClearanceRenal Clearance第58页/共60页Final ParametersFinal ParametersFinal Parameters第59页/共60页感谢您的观看！第60页/共60页