2药物代谢动力学.pptx

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1、 Pharmacokinetics简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。药物代谢动力学(pharmacokinetics)第1页/共71页药物代谢动力学药物代谢动力学药物的跨膜转运 药物的体内过程 药代动力学的参数及其临床意义4 4 体内药量变化的时间过程第2页/共71页一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运 吸收 被动转运 转运 分布 方式 药 排泄 主动转运 物 转化 代谢第3页/共71页一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运第4页/共71页1解离性和离子障(ion trapping)现象解离性解离性是指水溶性药物在溶液中溶

2、解后可生成离子型或非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障离子障(ion trapping)ion trapping)现象。现象。临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态不同。第5页/共71页碱化酸化体液和尿液通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义。弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，在酸性胃液酸性胃液中吸收较

3、快；但如用药碱化尿液pH变大，则解离度增大而妨碍原形排泄的药物在肾小管中的重吸收，促进药物从体内排泄。第6页/共71页一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运影响药物被动转运的因素药物脂溶性高低；药物脂溶性高低；药物分子量大小；药物分子量大小；药物的解离度。药物的解离度。多数药物是弱有机酸或弱有机碱，药物在体液中可部分解离。多数药物是弱有机酸或弱有机碱，药物在体液中可部分解离。解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；而非解离型极性小，脂溶性大，容易扩散。而非解离型极性小，脂溶性大，容易扩散。第7页/共71页一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运 解离常数（PKa）影响药物

4、解离度因素 体液的PH PKaPKa值值 是药物是药物50%50%解离时溶液的解离时溶液的pHpH值。值。pKa值是各药物所固有的特性。药物pKa值与药物属于弱酸性或弱碱性无关，弱酸性药物pKa值可大于7，弱碱性药物pKa值可小于7。第8页/共71页一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运 解离常数（PKa）影响药物解离度因素 体液的PH 体液的PH 弱酸性药物在酸性环境下不易解离，在碱性环境下易解离。而弱碱性药物则相反，在酸性环境下易解离，在碱性中不易解离。第9页/共71页药物的体内过程第10页/共71页Drug Administration 药物物进入入体循体循环药物在物在组织中的分布中的分布

5、药物的代物的代谢和排泄和排泄药物的物的浓度集中度集中于靶位于靶位药理效理效应临床反床反应毒性反应毒性反应治疗作用治疗作用药物代物代谢动力学力学药物效物效应动力学力学吸收吸收DistributionElimination第11页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素药物的理化性质及剂型；药物的理化性质及剂型；给药途径；给药途径；吸收环境吸收环境吸收药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收。（absorption）酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄第12页/共71页常用给药途径吸收快慢顺序依次为：气雾吸入腹腔注射舌下含服直肠给药

6、肌内注射皮下注射口服给药皮肤贴剂。第13页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程第一关卡效应（首过效应）第一关卡效应（首过效应）（first pass elimination）口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首过消除。首关消除明显的药物不能采取口服给药。首关消除明显的药物不能采取口服给药。首关消除明显的药物不能采取口服给药。首关消除明显的药物不能采取口服给药。第14页/共71页药物给药途径及特点经直肠给药仍避免不了首关消除（因可经痔上静脉通路进入门静脉到达肝脏。）。吸收不如口服。唯一优点是防止药

7、物对上消化道的刺激性。第15页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程分布屏障转运到各组织器官的过程称为分布。（distribution）药物从血循环通过多种生理第16页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程影响药物分布的因素1 药物与血浆蛋白的结合2 体液的pH3 器官血流量4 组织的亲和力5 特殊屏障第17页/共71页体内药物 体内药物 以游离型(free)和结合型(binding)两种形式进行转运或储存，两者间处于动态平衡。游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式并暂时失去药理活性。血浆蛋白第18页/共71页结合率高的药物结合率高的药物被置换的

8、药物被置换的药物引起后果引起后果长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞咪磺酰脲类血糖过低保泰松、羟布宗、水杨酸类、氯贝丁酯、苯妥英钠双香豆素、华法林凝血障碍导致出血水杨酸类、磺胺类、呋塞咪甲氨蝶呤血细胞减少症、血质不调乙胺嘧啶奎宁金鸡钠反应、中性白C减少呋塞咪水合氯醛出汗,脸潮红,血压升高维拉帕米卡马西平、苯妥英钠增强两药毒性水杨酸类维拉帕米增强维拉帕米降压效应及其毒性表表-药物在血浆蛋白的置换关系药物在血浆蛋白的置换关系第19页/共71页第20页/共71页第21页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程血脑屏障指血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障。它有利于维持中枢神经系统内环

9、境的相对稳定，包括血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障。分子量较大、血浆蛋白结合率较高、极性较大、脂溶性较小的药不易透过此屏障。血脑屏血脑屏障障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血由毛细血管壁和管壁和N胶质细胞胶质细胞构成构成第22页/共71页血眼屏障 血眼屏障是指循环血液与眼球内组织液之间的屏障。血眼屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，它使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。第23页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程有些药物通过胎盘代谢减低活性，但有些药物则增加活性。试验证明，天然或人工合成的肾上腺皮质激素，

10、如皮质醇及泼尼松通过胎盘转化为失活的11-酮衍生物；而地塞米松通过胎盘不经代谢进入胎儿体内。因此治疗孕妇疾病,可用泼尼松；治疗胎儿疾病宜用地塞米松。胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障，其通透性与一般毛细血管无显著差别。注意：几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环。故孕妇用药应谨慎，防止造成胎儿中毒或致畸。第24页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程 大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其它组织，被有关的酶催化而进行化学变化。生物转化药药药药物物物物在在在在体体体体内内内内发发发发生生生生的的的的化化化化学学学学变变变变化化化化称称称称为为为为生生生生物物物物转转转转化化化化，又

11、又又又称称称称代代代代谢谢谢谢（matabolismmatabolismmatabolismmatabolism）。）。）。）。（biotransformation）第25页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程药物极性水溶性酶酶排泄结合化学结构改变（生物转化,代谢）活化失活氧化还原水解酶酶生物转化步骤生物转化步骤第一步为氧化、还原或水解反应。第一步为氧化、还原或水解反应。第二步为结合反应。第二步为结合反应。第26页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程药药 酶酶药物在肝脏进行生物转化需要酶的参与，简称药酶。药酶分微粒体酶和非微粒体酶两类。（biotransformation）

12、第27页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程 是促进药物生物转化的主要酶系统，主要存在于肝细胞内质网上，又称肝药酶。其中主要的氧化酶系是细胞色素P-450，由于其与CO结合后的吸收光谱主峰在450nm处而命名。微粒体酶微粒体酶肝药酶的特点特异性不高活性和含量是不稳定且个体差异大药物可影响其活性。第28页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程 凡能使药酶活性降低或合成减少的药物。它能减慢其他药物的代谢，使药效增强。如：氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼。药酶抑制剂酶酶 凡能使肝药酶的活性增强或合成加速的药物。它可加速药物自身和其它药物的代谢。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。药酶诱导剂

13、 药酶诱导作用可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异等。第29页/共71页l药酶诱导药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境苯巴比妥、利福平，环境污染物等污染物等自身耐受性自身耐受性(引起耐药引起耐药)交叉耐受性交叉耐受性(同一药物代同一药物代谢酶的底物谢酶的底物)l药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。物代谢酶被抑制。药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 无诱导无诱导苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导苯并芘诱

14、导氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松药骨松药)浓度（浓度（g/g组组织）织）时间（小时）时间（小时）大鼠，注射诱导剂大鼠，注射诱导剂2次次/日日 4日日第30页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程苯巴比妥加速双香豆素代谢第31页/共71页药物种类药物种类受影响的药物受影响的药物诱诱 导导 剂剂巴比妥类巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素类、洋地黄毒苷、地高辛、阿霉素、雌二醇、保泰松、苯妥英、睾酮灰黄霉素华法林保泰松氨基比林、可的松、地高辛苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶碱利福平香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奎尼丁抑抑 制制 剂剂氯霉素、异烟肼安替比林、双香

15、豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲西咪替丁氯氮卓、地西泮、华法林双香豆素苯妥英去甲替林、口服避孕药安替比林保泰松苯妥英、甲苯磺丁脲表表 常见的酶诱导剂和酶抑制剂及相互作用常见的酶诱导剂和酶抑制剂及相互作用第32页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程 药药物物在在体体内内经经吸吸收收、分分布布、代代谢谢后后，以以原原形形或或代谢产物经不同途径排出体外的过程称排泄代谢产物经不同途径排出体外的过程称排泄。排排 泄泄 挥发性药物及气体可从呼吸道排出，多数药物主要由肾排泄，有的也经胆道、乳腺、汗腺、肠道等排泄。（excretionexcretion）第33页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程

16、 肾是药物排泄最重要的器官。药物及其代谢物经肾排泄，包括肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式。肾排泄肾排泄影响药物排泄因素：尿量尿液pH值 尿液pH值的改变可影响药物排泄。尿液偏酸性时，弱碱性药物解离型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性药物则相反。第34页/共71页滤过、分泌、再吸收滤过、分泌、再吸收第35页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程 许许多多药药物物及及其其代代谢谢物物可可经经胆胆汁汁排排泄泄进进入入肠肠道道，某某些些药药物物在在肠肠道道内内又又被被重重吸吸收收，形成形成肠肝循环肠肝循环(enteral -hepato circulation)。胆汁排泄胆汁

17、排泄第36页/共71页二、药物的体内过程二、药物的体内过程 有些药物可自简单扩散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等可自乳汁排出。故哺乳期妇女用药应慎重，以免对婴幼儿引起不良反应。乳汁排泄乳汁排泄第37页/共71页二、药物的体内过程其他 全身麻醉药可通过肺呼气排出体外，有些药 物还可以从唾液、汗液、泪液等排出。近年来发现某些药物在唾液中的浓度与血药浓度有一定相关性，故唾液可作为无痛性采样药检的手段。第38页/共71页第39页/共71页排泄的特点有：1.大多数药物和代谢物的排泄属于被动转运，少数药物属于主动转运(如青霉素类)；2.在排泄或分泌

18、器官中药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，同时又会造成某种程度的不良反应；3.排泄器官功能障碍时均能引起排泄速率减慢，使药物蓄积、血浓度增加而导致中毒，此时应根据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔。第40页/共71页体内药量变化的时间过程第41页/共71页三、体内药量变化的时间过程药时曲线一般可分为三期：潜伏期、持续期和残留期。第42页/共71页AUC曲线下面积（area under curve，AUC）表示一段时间内吸收到血中的相对累积量第43页/共71页三、体内药量变化的时间过程多次给药的血药浓度及其规律 临床治疗常需连续给药以维持有效血药浓度。在一级动力学药物中，开始恒速给药时药物

19、吸收快于药物消除，体内药物蓄积。约经过5个半衰期，给药速度与消除速度趋于相等，用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，即到稳态血药浓度（steady state plasma concentration，Css）。第44页/共71页三、体内药量变化的时间过程第45页/共71页三、体内药量变化的时间过程合理的给药方案应该是使稳态血药浓度的峰值（CSS-max）略小于最小中毒血浆浓度（MTC）而稳态血药浓度的谷值（CSS-min）略大于最小有效血浆浓度（MEC），即血药浓度波动于MTC与MEC之间的治疗窗内。一日总量相同，服药次数越多，每次用药越少，锯齿形波动也越小。安全范

20、围较小的药物，采用多次分服的方案较好。第46页/共71页三、体内药量变化的时间过程 在病情危重需要立即达到有效血药浓度时,可于开始给药时在安全用药范围内采用负荷剂量(loading dose)。可将第一个t1/2内静脉滴注量的1.441.441.441.44倍倍倍倍在静脉滴注开始时推注入静脉即可立即达到并维持Css。在分次恒速口服给药每隔一个t1/2给药一次时，采用首首剂加倍剂加倍的维持量能够使血药浓度迅速达到Css。临床上使用磺胺时，为避免细菌耐药性的产生，常采用首剂加倍的方法使血药浓度迅速达稳态水平，以保证足够的剂量抑制细菌。立即达到稳态血药浓度的方法第47页/共71页药物消除动力学第48

21、页/共71页消除速率的类型进入血液循环的药物由于分布、代谢进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程和排泄，其血药浓度不断衰减的过程药物的消除一级消除动力学一级消除动力学零级消除动力学零级消除动力学血中的药物消除速率与血中药物浓度成正比血药浓度按恒定消除速度进行消除定比消除定量消除第49页/共71页一、一、零级消除动力学零级消除动力学 消除速率的类型体内药量过大，超过机体最大消除能力体内药量过大，超过机体最大消除能力特点：特点：消除速度与药物初始血药浓度高低无关，消除速度与药物初始血药浓度高低无关，是恒速消除是恒速消除 当血药浓度下降至最大消除能力以下时，当血药浓度下降至

22、最大消除能力以下时，则按一级消除动力学消除则按一级消除动力学消除第50页/共71页三三 消除速率的类型消除速率的类型二、二、一级消除动力学一级消除动力学药物半衰期血浆药物浓度下降一半所需的时间血浆药物浓度下降一半所需的时间t1/2消除速率常数体内药物瞬时消除的百分率体内药物瞬时消除的百分率ke 按一级消除动力学的药物半衰期一级消除动力学的药物半衰期与药物的浓度高低与药物的浓度高低无关是恒定值是恒定值绝大多数药物都按一级消除动力学消除一级消除动力学消除第51页/共71页一级消除动力学一级消除动力学零级消除动力学零级消除动力学消除规律按恒比规律按恒量规律t1/2t1/2恒定t1/2受血药浓度影响，

23、浓度高，t1/2 延长出现情况是大多数药物消除形式是少数药物消除形式第52页/共71页 极少数药物(如苯妥英、水杨酸、乙醇等)在用量大时，超过机体的消除速率的消除最大速率（极限），单位时间内体内药物浓度只能按恒定的极限量消除，即零级动力学消除。随着血药浓度的降低，零级动力学消除可转为一级动力学消除。一级动力学与零级动力学的关系第53页/共71页药代动力学参数及其意义第54页/共71页 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学零级消除动力学:t1/2=0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学:t1/2

24、=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率)=-Ke/2.303时间（时间（h）时间（时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变第55页/共71页t1/2反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；t1/2与药物转运和转化关系为，一次用药后经过5个t1/2后体内药物经消除仅剩下给药量的3.12%。同理，每间隔一个t1/2用药一次，则给药5个t1/2后体内药物累积量可达到稳态浓度水平

25、的98.4%；按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/21 h，短效为14 h，中效为48 h，长效为824h，超长效为24 h；肝肾功能不良者，如影响到药物消除速率常数Ke值变小，药物的t1/2将相应延长，此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。t1/2的意义第56页/共71页（2 2）预测按t t1/21/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5 5个t t1/2 1/2；（3 3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5 5个t t1/2 1/2 2.2.临床指导意义：（1 1）确定给药的间隔时间；第57页/共71页t1/2一次给药后药物残存量多次给药后药物蓄

26、积量150%50%225%75%312.5%87.5%46.25%93.8%53.13%96.9%61.56%98.4%恒比消除药物的消除与蓄积四、药代动力学参数及其意义第58页/共71页课堂讨论 1.1.已知地高辛的半衰期是36小时，如果按其半衰期为间隔给药，大约经多长时间体内药物可以达到稳态浓度？此时血药浓度谷峰值的波动范围是多少？2.如某药k=0.5h-1，表明该药每小时消除体内药量的50%，这种说法是否正确？为什麽？第59页/共71页 答案：不正确。按t1/2=0.693/k计算，t1/2=1.39h，即需1.39h后才消除50%。上述说法不正确。答案：经过45个半衰期给药大约经过67

27、天可以达到稳态浓度。此时药物在体内累积药量血浓度谷峰值的波动范围是93.75%96.87%。第60页/共71页CL是指单位时间内机体清除药物的速率是指单位时间内机体清除药物的速率单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映反映肝肾功能肝肾功能（仅表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。）单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式：CL=D/AUC二、消除率（二、消除率（Clearance，CL）意义：CL小，首关消除少，F大；CL大，首关消除多，F小。第61页/共71页体内药物总量和血浆药物

28、浓度之比体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC 三、表观分布容积（三、表观分布容积（Volume of distribution）设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数 Vd大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。第62页/共71页表观分布容积 0.050.2(L/kg body weight)，说明药物主 要分布于血浆内 0.20.7，主要分布于细胞外液 0.5510.0，主要分布于全身各部位 因此，Vd越大，药物在体内的蓄积越明显Vd的临床应用意义的临床应用意

29、义第63页/共71页 药物到达全身血循环内的相对量和速度，药物到达全身血循环内的相对量和速度，一般以口服吸收的百分率（）表示。l 绝对生物利用度绝对生物利用度：血管外给药的AUCAUC与静注定量药物后AUCAUC之比。作为药动学计算用。F=100%AUC血管外血管外AUC静注静注 不同制剂不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%四、生物利用度（四、生物利用度（Bioavailability，F）l 相对生物利用度相对生物利用度：当药物的剂型不同，其吸收率不同，故可以某一制剂为标准，与受试药相比较。F=F=试药AUC/AUC/标准药AUCAUC。为评

30、价药制剂的质量指标。第64页/共71页四、药代动力学参数及其意义生物利用度的意义：它是生物药剂学的一项重要参数，也是评价药剂质量、生物等效性的重要指标。绝对生物利用度主要用于某种非血管给药途径的吸收情况与静脉注射相比较，可用于评价同一药物不同途径给药的吸收程度。第65页/共71页四、药代动力学参数及其意义生物利用度的意义：相对生物利用度主要用于比较两种制剂的吸收情况。可用于药物剂型对吸收率的影响，同一药物相同剂量的片剂由于各药厂的制造工艺不同，甚至同一厂家不同批号的药物，其生物利用度差异较大，因而可能影响其疗效。在临床上对生物利用度变化大的药物（如地高辛）应注意使用过程中不要经常变换厂家或批号

31、。生物利用度反映药物吸收速率对药效的影响。第66页/共71页课堂讨论 如左图，同一药物相同剂量的3种制剂，在口服后分别测得的3条药-时曲线(A、B、C)，其血药曲线下面积（AUC）值均相等，讨论3种制剂的疗效那个最好？为什麽？第67页/共71页课堂活动 答案：B药疗效最好。因为A药峰浓度已在最小中毒量以上，可以引起中毒，C药峰浓度还没有达到最小有效量，不能引起有效的效应。第68页/共71页内容提要 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 滤过滤过 简单扩散简单扩散 载体转运载体转运 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄药物消除动力学药物消除动力学 一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 一次给药的药一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 半衰期半衰期 清除率清除率 表观分布容积表观分布容积 生物利用度生物利用度 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 维持量维持量 负荷量负荷量第69页/共71页第70页/共71页感谢您的观看。第71页/共71页