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1、会计学1遗传与肿瘤发生遗传与肿瘤发生 目前已发现的目前已发现的目前已发现的目前已发现的200200200200多种恶性肿瘤几乎涉及所有类多种恶性肿瘤几乎涉及所有类多种恶性肿瘤几乎涉及所有类多种恶性肿瘤几乎涉及所有类型的细胞、组织、器官系统；其中约型的细胞、组织、器官系统；其中约型的细胞、组织、器官系统；其中约型的细胞、组织、器官系统；其中约85%85%85%85%是癌，起是癌，起是癌，起是癌，起源于上皮细胞；源于上皮细胞；源于上皮细胞；源于上皮细胞；2%2%2%2%是肉瘤，来源于结缔组织、骨是肉瘤，来源于结缔组织、骨是肉瘤，来源于结缔组织、骨是肉瘤，来源于结缔组织、骨和肌肉组织的细胞；约和肌肉
2、组织的细胞；约和肌肉组织的细胞；约和肌肉组织的细胞；约5%5%5%5%为淋巴瘤，来源于免疫为淋巴瘤，来源于免疫为淋巴瘤，来源于免疫为淋巴瘤，来源于免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞；约系统特别是脾及淋巴结的白细胞；约系统特别是脾及淋巴结的白细胞；约系统特别是脾及淋巴结的白细胞；约3%3%3%3%为白血为白血为白血为白血病，来源于骨髓造血细胞。病，来源于骨髓造血细胞。病，来源于骨髓造血细胞。病，来源于骨髓造血细胞。所有恶性肿瘤都是基因突变的结果，肿瘤的发所有恶性肿瘤都是基因突变的结果，肿瘤的发所有恶性肿瘤都是基因突变的结果，肿瘤的发所有恶性肿瘤都是基因突变的结果，肿瘤的发展需要多次体细胞突变。展需
3、要多次体细胞突变。展需要多次体细胞突变。展需要多次体细胞突变。体外研究证明，体外研究证明，体外研究证明，体外研究证明，CaCaCaCa（CancerCancerCancerCancer）细胞至少有如下细胞至少有如下细胞至少有如下细胞至少有如下生物学特性：生物学特性：生物学特性：生物学特性：1 1 1 1、生长的自主性：、生长的自主性：、生长的自主性：、生长的自主性：即即即即CaCCaCCaCCaC可以逃避控制正常细可以逃避控制正常细可以逃避控制正常细可以逃避控制正常细胞增殖因素的调控作用，无限制生长。胞增殖因素的调控作用，无限制生长。胞增殖因素的调控作用，无限制生长。胞增殖因素的调控作用，无限
4、制生长。第1页/共38页 2 2 2 2、侵袭性和转移性：、侵袭性和转移性：、侵袭性和转移性：、侵袭性和转移性：即即即即CaCCaCCaCCaC可以侵袭邻近组织或可以侵袭邻近组织或可以侵袭邻近组织或可以侵袭邻近组织或向宿主远处器官或全身扩散。向宿主远处器官或全身扩散。向宿主远处器官或全身扩散。向宿主远处器官或全身扩散。3 3 3 3、去分化特性：、去分化特性：、去分化特性：、去分化特性：即即即即CaCCaCCaCCaC往往丧失对正常往往丧失对正常往往丧失对正常往往丧失对正常C C C C分化调分化调分化调分化调节机制的反应，且缺乏成熟的形态与功能，处于去节机制的反应，且缺乏成熟的形态与功能，处
5、于去节机制的反应，且缺乏成熟的形态与功能，处于去节机制的反应，且缺乏成熟的形态与功能，处于去分化状态。分化状态。分化状态。分化状态。4 4 4 4、可移植性：、可移植性：、可移植性：、可移植性：即将肿瘤即将肿瘤即将肿瘤即将肿瘤C C C C移植于同种动物或免移植于同种动物或免移植于同种动物或免移植于同种动物或免疫缺陷动物体内，它能够再次生长，发展为与原发疫缺陷动物体内，它能够再次生长，发展为与原发疫缺陷动物体内，它能够再次生长，发展为与原发疫缺陷动物体内，它能够再次生长，发展为与原发瘤完全相同的肿瘤组织。瘤完全相同的肿瘤组织。瘤完全相同的肿瘤组织。瘤完全相同的肿瘤组织。5 5 5 5、细胞接触
6、抑制丧失：、细胞接触抑制丧失：、细胞接触抑制丧失：、细胞接触抑制丧失：正常正常正常正常C C C C在培养基中生长在培养基中生长在培养基中生长在培养基中生长时，彼此接触后即停止生长，只能形成单层时，彼此接触后即停止生长，只能形成单层时，彼此接触后即停止生长，只能形成单层时，彼此接触后即停止生长，只能形成单层C C C C，而，而，而，而CacCacCacCac则不能抑制，形成多层则不能抑制，形成多层则不能抑制，形成多层则不能抑制，形成多层C C C C。6 6 6 6、体外培养时密度依赖性抑制丧失。、体外培养时密度依赖性抑制丧失。、体外培养时密度依赖性抑制丧失。、体外培养时密度依赖性抑制丧失。
7、7 7 7 7、贴壁依赖性生长特性丧失。、贴壁依赖性生长特性丧失。、贴壁依赖性生长特性丧失。、贴壁依赖性生长特性丧失。第2页/共38页第一节、肿瘤发生的遗传学基础第一节、肿瘤发生的遗传学基础第一节、肿瘤发生的遗传学基础第一节、肿瘤发生的遗传学基础 各种遗传学分析证明（如双生子调查、系谱各种遗传学分析证明（如双生子调查、系谱各种遗传学分析证明（如双生子调查、系谱各种遗传学分析证明（如双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和分析、遗传流行病学和分析、遗传流行病学和分析、遗传流行病学和ChrChrChrChr分析）肿瘤的发生具分析）肿瘤的发生具分析）肿瘤的发生具分析）肿瘤的发生具有明显的遗传基础，它们有
8、的呈单基因遗传，有有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传，有有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传，有有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传，有的呈多基因遗传，有的与的呈多基因遗传，有的与的呈多基因遗传，有的与的呈多基因遗传，有的与ChrChrChrChr畸变有关。畸变有关。畸变有关。畸变有关。第3页/共38页一、单基因遗传的肿瘤一、单基因遗传的肿瘤一、单基因遗传的肿瘤一、单基因遗传的肿瘤 基因定位基因定位基因定位基因定位1 1 1 1、视网膜母视网膜母视网膜母视网膜母C C C C瘤瘤瘤瘤 13q14 13q14 13q14 13q14 视网母视网母视网母视网母C C C C瘤瘤瘤瘤2 2
9、2 2、肾母肾母肾母肾母C C C C瘤（瘤（瘤（瘤（wilmswilmswilmswilms瘤）瘤）瘤）瘤）11p13 11p13 11p13 11p13 胚胎肾胚胎肾胚胎肾胚胎肾C C C C瘤瘤瘤瘤3 3 3 3、N N N N母母母母C C C C瘤瘤瘤瘤4 4 4 4、皮肤鳞癌皮肤鳞癌皮肤鳞癌皮肤鳞癌 皮肤癌皮肤癌皮肤癌皮肤癌5 5 5 5、多发性多发性多发性多发性N N N N纤维瘤纤维瘤纤维瘤纤维瘤 17q11.217q11.217q11.217q11.26 6 6 6、遗传性非息肉性结肠癌遗传性非息肉性结肠癌遗传性非息肉性结肠癌遗传性非息肉性结肠癌 3p213p213p213p
10、21大肠、结、直大肠、结、直大肠、结、直大肠、结、直 肠癌肠癌肠癌肠癌7 7 7 7、家族性腺瘤样肠息肉家族性腺瘤样肠息肉家族性腺瘤样肠息肉家族性腺瘤样肠息肉 5q21 5q21 5q21 5q21 结、直肠癌结、直肠癌结、直肠癌结、直肠癌8 8 8 8、乳腺乳腺乳腺乳腺/卵巢综合症卵巢综合症卵巢综合症卵巢综合症 17q12 17q12 17q12 17q12 乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌第4页/共38页 二、多基因遗传的肿瘤：二、多基因遗传的肿瘤：二、多基因遗传的肿瘤：二、多基因遗传的肿瘤：多基因遗传的肿瘤多是些常见的恶性肿多基因遗传的肿瘤多是些常见的恶性肿多基因
11、遗传的肿瘤多是些常见的恶性肿多基因遗传的肿瘤多是些常见的恶性肿瘤，它们是遗传因素与环境因素共同作用的瘤，它们是遗传因素与环境因素共同作用的瘤，它们是遗传因素与环境因素共同作用的瘤，它们是遗传因素与环境因素共同作用的结果。结果。结果。结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌，患者一级亲属的患病率明显高于群宫颈癌，患者一级亲属的患病率明显高于群宫颈癌，患者一级亲属的患病率明显高于群宫颈癌，患者一级亲属的患病率明显高于群体发病率。体发病率。体发病率。体发病率。第5页/共38页 三、三、三、三、
12、ChrChrChrChr畸变与肿瘤：畸变与肿瘤：畸变与肿瘤：畸变与肿瘤：（一）、（一）、（一）、（一）、ChrChrChrChr数目改变数目改变数目改变数目改变（包括亚二倍体或超二（包括亚二倍体或超二（包括亚二倍体或超二（包括亚二倍体或超二倍体）倍体）倍体）倍体）大多数恶性肿瘤大多数恶性肿瘤大多数恶性肿瘤大多数恶性肿瘤C C C C的的的的ChrChrChrChr为非整倍体，即肿瘤为非整倍体，即肿瘤为非整倍体，即肿瘤为非整倍体，即肿瘤C C C C内的内的内的内的ChrChrChrChr数出现多于或少于数出现多于或少于数出现多于或少于数出现多于或少于2 2 2 2倍数一条或几条；倍数一条或几条
13、；倍数一条或几条；倍数一条或几条；恶恶恶恶性肿瘤发展到一定阶段往往出现性肿瘤发展到一定阶段往往出现性肿瘤发展到一定阶段往往出现性肿瘤发展到一定阶段往往出现1-21-21-21-2个比较突出个比较突出个比较突出个比较突出的细胞系，在某一个细胞系中全部细胞的的细胞系，在某一个细胞系中全部细胞的的细胞系，在某一个细胞系中全部细胞的的细胞系，在某一个细胞系中全部细胞的ChrChrChrChr数数数数目和结构都相同，如果某一种细胞系生长占优目和结构都相同，如果某一种细胞系生长占优目和结构都相同，如果某一种细胞系生长占优目和结构都相同，如果某一种细胞系生长占优势，就称为该肿瘤的势，就称为该肿瘤的势，就称为
14、该肿瘤的势，就称为该肿瘤的干系干系干系干系，干系的，干系的，干系的，干系的ChrChrChrChr数目称为数目称为数目称为数目称为众数众数众数众数；细胞生长处于劣势的其他核型细胞系称；细胞生长处于劣势的其他核型细胞系称；细胞生长处于劣势的其他核型细胞系称；细胞生长处于劣势的其他核型细胞系称旁旁旁旁系系系系。第6页/共38页 （二）、二）、二）、二）、ChrChrChrChr结构畸变：结构畸变：结构畸变：结构畸变：ChrChrChrChr结构异常包括：结构异常包括：结构异常包括：结构异常包括：易位、缺失、重复、环状易位、缺失、重复、环状易位、缺失、重复、环状易位、缺失、重复、环状ChrChrCh
15、rChr和双着丝点和双着丝点和双着丝点和双着丝点ChrChrChrChr 结构异常的染色体又称为标记结构异常的染色体又称为标记结构异常的染色体又称为标记结构异常的染色体又称为标记ChrChrChrChr，标记，标记，标记，标记ChrChrChrChr分为：分为：分为：分为：非特异性的：非特异性的：非特异性的：非特异性的：见于少数肿瘤，见于少数肿瘤，见于少数肿瘤，见于少数肿瘤，特异性的特异性的特异性的特异性的：表明肿瘤：表明肿瘤：表明肿瘤：表明肿瘤起源于一个突变细胞。起源于一个突变细胞。起源于一个突变细胞。起源于一个突变细胞。1 1 1 1、PhPhPhPh1 1 1 1 Chr Chr Chr
16、 Chr：1960196019601960年首先在美国费城（年首先在美国费城（年首先在美国费城（年首先在美国费城（PhiladelphiaPhiladelphiaPhiladelphiaPhiladelphia）发现，故）发现，故）发现，故）发现，故名名名名Ph ChrPh ChrPh ChrPh Chr，实质上是慢性粒，实质上是慢性粒，实质上是慢性粒，实质上是慢性粒C C C C白血病（白血病（白血病（白血病（CMLCMLCMLCML）。）。）。）。遗传基础：遗传基础：遗传基础：遗传基础：由于由于由于由于G G G G组（组（组（组（22222222号）号）号）号）q q q q末端断裂段易
17、末端断裂段易末端断裂段易末端断裂段易位于位于位于位于9 9 9 9号号号号q q q q末端末端末端末端,即即即即t(9;22)(q34:q11)t(9;22)(q34:q11)t(9;22)(q34:q11)t(9;22)(q34:q11)，因为，因为，因为，因为9q349q349q349q34上的上的上的上的原癌基原癌基原癌基原癌基ab1ab1ab1ab1和和和和22222222号号号号q11q11q11q11上的上的上的上的bcrbcrbcrbcr基因重新组合成融合基基因重新组合成融合基基因重新组合成融合基基因重新组合成融合基因，后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，这是慢粒的发因，后者具有增
18、高了的酪氨酸激酶活性，这是慢粒的发因，后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，这是慢粒的发因，后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，这是慢粒的发病原因。病原因。病原因。病原因。PhPhPhPh1 1 1 1的重要临床意义在于的重要临床意义在于的重要临床意义在于的重要临床意义在于：大约：大约：大约：大约95%95%95%95%的慢性粒细的慢性粒细的慢性粒细的慢性粒细胞白血病例都是胞白血病例都是胞白血病例都是胞白血病例都是PhPhPhPh阳性，因此它可以作为诊断依据。阳性，因此它可以作为诊断依据。阳性，因此它可以作为诊断依据。阳性，因此它可以作为诊断依据。第7页/共38页 2 2 2 2、14q+Chr14q+
19、Chr14q+Chr14q+Chr：即即即即BurkittBurkittBurkittBurkitt（非洲儿童恶性淋巴瘤）（非洲儿童恶性淋巴瘤）（非洲儿童恶性淋巴瘤）（非洲儿童恶性淋巴瘤）90%90%90%90%的病例的病例的病例的病例中可见到中可见到中可见到中可见到14q+14q+14q+14q+，它是由，它是由，它是由，它是由8q248q248q248q24易位到易位到易位到易位到14q3214q3214q3214q32而形成。而形成。而形成。而形成。3 3 3 3、脑膜瘤：、脑膜瘤：、脑膜瘤：、脑膜瘤：22q-22q-22q-22q-或整个丢失（或整个丢失（或整个丢失（或整个丢失（-22
20、-22-22-22）4 4 4 4、脆性部位：、脆性部位：、脆性部位：、脆性部位：人类人类人类人类ChrChrChrChr上一些易发生断裂的部位称为可遗上一些易发生断裂的部位称为可遗上一些易发生断裂的部位称为可遗上一些易发生断裂的部位称为可遗传的脆性部位。传的脆性部位。传的脆性部位。传的脆性部位。5 5 5 5、另一些特异性标记染色体改变：、另一些特异性标记染色体改变：、另一些特异性标记染色体改变：、另一些特异性标记染色体改变：WilmsWilmsWilmsWilms中间缺失（中间缺失（中间缺失（中间缺失（11p131411p131411p131411p1314）缺失）缺失）缺失）缺失,视网膜
21、视网膜视网膜视网膜母母母母C C C C瘤：瘤：瘤：瘤：13q14-,13q14-,13q14-,13q14-,急性白血病：急性白血病：急性白血病：急性白血病：-7-7-7-7或或或或+9,+9,+9,+9,结肠息结肠息结肠息结肠息肉：肉：肉：肉：+8+8+8+8或或或或+14,+14,+14,+14,小细胞肺癌中间缺失小细胞肺癌中间缺失小细胞肺癌中间缺失小细胞肺癌中间缺失3P1414,3P1414,3P1414,3P1414,肺腺癌与肺鳞癌：肺腺癌与肺鳞癌：肺腺癌与肺鳞癌：肺腺癌与肺鳞癌：6q6q6q6q-23q+er,23q+er,23q+er,23q+er,鼻咽癌鼻咽癌鼻咽癌鼻咽癌t(1
22、;3)(q41;p11)t(1;3)(q41;p11)t(1;3)(q41;p11)t(1;3)(q41;p11)第8页/共38页四、遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性四、遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性四、遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性四、遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性 （肿瘤的遗传易感性）：（肿瘤的遗传易感性）：（肿瘤的遗传易感性）：（肿瘤的遗传易感性）：人类一些以体细胞人类一些以体细胞人类一些以体细胞人类一些以体细胞 ChrChrChrChr断裂为主要表现的断裂为主要表现的断裂为主要表现的断裂为主要表现的综综综综合症多具有常合症多具有常合症多具有常合症多具有常ChrCh
23、rChrChr隐性、显性和隐性、显性和隐性、显性和隐性、显性和X X X X连锁隐遗传特连锁隐遗传特连锁隐遗传特连锁隐遗传特性，统称为性，统称为性，统称为性，统称为ChrChrChrChr不稳定综合症，它们具有不同程不稳定综合症，它们具有不同程不稳定综合症，它们具有不同程不稳定综合症，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向，或者说，度的易患肿瘤的倾向，或者说，度的易患肿瘤的倾向，或者说，度的易患肿瘤的倾向，或者说，某些遗传性缺某些遗传性缺某些遗传性缺某些遗传性缺陷陷陷陷或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性，又称为，又
24、称为，又称为，又称为肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的遗传易感性的遗传易感性的遗传易感性的遗传易感性。第9页/共38页（一）、共济失调性毛细血管扩张症（一）、共济失调性毛细血管扩张症（一）、共济失调性毛细血管扩张症（一）、共济失调性毛细血管扩张症（ATATATAT）：）：）：）：为为为为ARARARAR遗传病，发病率遗传病，发病率遗传病，发病率遗传病，发病率1/41/41/41/4万万万万1/101/101/101/10万，主要万，主要万，主要万，主要表表表表现为进行性小脑共济失调，肺部反复感染、眼现为进行性小脑共济失调，肺部反复感染、眼现为进行性小脑共济失调，肺部反复感染、眼现为进行性小脑共济失调，肺部反复
25、感染、眼和和和和面部皮肤毛细血管扩张、对射线敏感、面部皮肤毛细血管扩张、对射线敏感、面部皮肤毛细血管扩张、对射线敏感、面部皮肤毛细血管扩张、对射线敏感、ChrChrChrChr不稳不稳不稳不稳定、易患白血病、淋巴瘤、免疫缺陷等。定、易患白血病、淋巴瘤、免疫缺陷等。定、易患白血病、淋巴瘤、免疫缺陷等。定、易患白血病、淋巴瘤、免疫缺陷等。（二）、（二）、（二）、（二）、BloomBloomBloomBloom综合症（综合症（综合症（综合症（BSBSBSBS）1 1 1 1、特征：、特征：、特征：、特征：患者身材矮小，慢性感染，免疫患者身材矮小，慢性感染，免疫患者身材矮小，慢性感染，免疫患者身材矮小
26、，慢性感染，免疫功功功功能缺陷，日光敏感性面部红斑，能缺陷，日光敏感性面部红斑，能缺陷，日光敏感性面部红斑，能缺陷，日光敏感性面部红斑，30303030岁前易发生岁前易发生岁前易发生岁前易发生各各各各种肿瘤和白血病；种肿瘤和白血病；种肿瘤和白血病；种肿瘤和白血病；ChrChrChrChr不稳定性和基因组不稳定不稳定性和基因组不稳定不稳定性和基因组不稳定不稳定性和基因组不稳定性是性是性是性是BSBSBSBS患者细胞遗传学的显著特征，其主要遗患者细胞遗传学的显著特征，其主要遗患者细胞遗传学的显著特征，其主要遗患者细胞遗传学的显著特征，其主要遗传传传传学特征是学特征是学特征是学特征是 ChrChrC
27、hrChr易发生断裂并易形成结构畸变。易发生断裂并易形成结构畸变。易发生断裂并易形成结构畸变。易发生断裂并易形成结构畸变。第10页/共38页2 2 2 2、BSBSBSBS的分子基础：的分子基础：的分子基础：的分子基础：BSBSBSBS综合症的编码基因定位于综合症的编码基因定位于综合症的编码基因定位于综合症的编码基因定位于15q26.115q26.115q26.115q26.1带内，且发带内，且发带内，且发带内，且发现现现现BLMBLMBLMBLM基因的突变是基因的突变是基因的突变是基因的突变是BSBSBSBS综合症患者发病的分子遗传综合症患者发病的分子遗传综合症患者发病的分子遗传综合症患者发
28、病的分子遗传学基础。学基础。学基础。学基础。（三）、着色性干皮病（三）、着色性干皮病（三）、着色性干皮病（三）、着色性干皮病（XPXPXPXP）1 1 1 1、特征：、特征：、特征：、特征：XPXPXPXP上一种罕见的、致死性上一种罕见的、致死性上一种罕见的、致死性上一种罕见的、致死性ARARARAR遗传病，遗传病，遗传病，遗传病，发病率发病率发病率发病率1/251/251/251/25万，万，万，万，XPXPXPXP的主要特征为皮肤上皮鳞状细胞的主要特征为皮肤上皮鳞状细胞的主要特征为皮肤上皮鳞状细胞的主要特征为皮肤上皮鳞状细胞和基底细胞的皮肤癌；特点表现为性发育不良、生和基底细胞的皮肤癌；特
29、点表现为性发育不良、生和基底细胞的皮肤癌；特点表现为性发育不良、生和基底细胞的皮肤癌；特点表现为性发育不良、生长迟缓、体智力低下的长迟缓、体智力低下的长迟缓、体智力低下的长迟缓、体智力低下的N N N N异常，小头和异常，小头和异常，小头和异常，小头和N N N N性聋耳，皮性聋耳，皮性聋耳，皮性聋耳，皮肤有许多色素斑点，也常常是皮肤癌的发生部位，肤有许多色素斑点，也常常是皮肤癌的发生部位，肤有许多色素斑点，也常常是皮肤癌的发生部位，肤有许多色素斑点，也常常是皮肤癌的发生部位，尤其是恶性黑色素瘤、肉瘤、腺瘤。尤其是恶性黑色素瘤、肉瘤、腺瘤。尤其是恶性黑色素瘤、肉瘤、腺瘤。尤其是恶性黑色素瘤、肉
30、瘤、腺瘤。第11页/共38页2 2 2 2、遗传基础：、遗传基础：、遗传基础：、遗传基础：UVUVUVUV（紫外线）辐射可使相邻的核苷酸形成交（紫外线）辐射可使相邻的核苷酸形成交（紫外线）辐射可使相邻的核苷酸形成交（紫外线）辐射可使相邻的核苷酸形成交联，即二聚体。如联，即二聚体。如联，即二聚体。如联，即二聚体。如T T T T与与与与T T T T形成形成形成形成T-TT-TT-TT-T，C C C C与与与与T T T T形成形成形成形成C-TC-TC-TC-T，C C C C与与与与C C C C形成形成形成形成C-CC-CC-CC-C，二聚体核苷酸交联和核苷酸特异，二聚体核苷酸交联和核苷
31、酸特异，二聚体核苷酸交联和核苷酸特异，二聚体核苷酸交联和核苷酸特异侧基破坏了染色体结构并导致突变；核苷酸切侧基破坏了染色体结构并导致突变；核苷酸切侧基破坏了染色体结构并导致突变；核苷酸切侧基破坏了染色体结构并导致突变；核苷酸切除除除除修复系统（修复系统（修复系统（修复系统（NERNERNERNER）切除这些受损的）切除这些受损的）切除这些受损的）切除这些受损的DNADNADNADNA核苷酸并核苷酸并核苷酸并核苷酸并重重重重建正常核苷酸序列。建正常核苷酸序列。建正常核苷酸序列。建正常核苷酸序列。第12页/共38页（四）、（四）、（四）、（四）、FanconiFanconiFanconiFanco
32、ni贫血（贫血（贫血（贫血（FAFAFAFA）FAFAFAFA属于属于属于属于ARARARAR遗传病，发病率约遗传病，发病率约遗传病，发病率约遗传病，发病率约1/351/351/351/35万。万。万。万。1 1 1 1、特征：、特征：、特征：、特征：起源于骨髓细胞的血细胞发育受起源于骨髓细胞的血细胞发育受起源于骨髓细胞的血细胞发育受起源于骨髓细胞的血细胞发育受阻（全血细胞减少症），主要表现为：骨髓畸阻（全血细胞减少症），主要表现为：骨髓畸阻（全血细胞减少症），主要表现为：骨髓畸阻（全血细胞减少症），主要表现为：骨髓畸形、脑损伤、心脏和胃肠道缺陷、儿童期癌症发形、脑损伤、心脏和胃肠道缺陷、儿童
33、期癌症发形、脑损伤、心脏和胃肠道缺陷、儿童期癌症发形、脑损伤、心脏和胃肠道缺陷、儿童期癌症发生率高，尤其是急性白血病。生率高，尤其是急性白血病。生率高，尤其是急性白血病。生率高，尤其是急性白血病。2 2 2 2、遗传基础：、遗传基础：、遗传基础：、遗传基础：FAFAFAFA细胞中细胞中细胞中细胞中ChrChrChrChr不稳定，主要是不稳定，主要是不稳定，主要是不稳定，主要是 ChrChrChrChr断裂。断裂。断裂。断裂。（五）、（五）、（五）、（五）、18-18-18-18-三体型综合症易患肾母细胞瘤，三体型综合症易患肾母细胞瘤，三体型综合症易患肾母细胞瘤，三体型综合症易患肾母细胞瘤，Br
34、wtonBrwtonBrwtonBrwton无丙种球蛋白血症患者易患白血病的风险无丙种球蛋白血症患者易患白血病的风险无丙种球蛋白血症患者易患白血病的风险无丙种球蛋白血症患者易患白血病的风险是正常人的近千倍。是正常人的近千倍。是正常人的近千倍。是正常人的近千倍。第13页/共38页第二节、癌基因第二节、癌基因第二节、癌基因第二节、癌基因（Ca-oncCa-oncCa-oncCa-onc）一、癌基因的概念：一、癌基因的概念：Ca-oncCa-onc 从微生物到人类的正常从微生物到人类的正常C C中几乎都有导致中几乎都有导致C C恶性转化的核酸序列称恶性转化的核酸序列称“癌基因癌基因”，或称能，或称能
35、使使C C发生癌变的基因统称发生癌变的基因统称“癌基因癌基因”。第14页/共38页二、二、二、二、Ca-oncCa-oncCa-oncCa-onc的种类：的种类：的种类：的种类：1 1 1 1、病毒癌基因（、病毒癌基因（、病毒癌基因（、病毒癌基因（V-oncV-oncV-oncV-onc）指来自病毒的癌基因。最早从鸡肉瘤中分指来自病毒的癌基因。最早从鸡肉瘤中分指来自病毒的癌基因。最早从鸡肉瘤中分指来自病毒的癌基因。最早从鸡肉瘤中分离离离离得到的劳氏肉瘤病毒（得到的劳氏肉瘤病毒（得到的劳氏肉瘤病毒（得到的劳氏肉瘤病毒（RSVRSVRSVRSV），在体外能使鸡胚），在体外能使鸡胚），在体外能使鸡胚
36、），在体外能使鸡胚成纤维成纤维成纤维成纤维C C C C转化，在体内能使鸡肉患瘤，研究发转化，在体内能使鸡肉患瘤，研究发转化，在体内能使鸡肉患瘤，研究发转化，在体内能使鸡肉患瘤，研究发现，野生型现，野生型现，野生型现，野生型RSVRSVRSVRSV中存在着一个与病毒生活史无中存在着一个与病毒生活史无中存在着一个与病毒生活史无中存在着一个与病毒生活史无关，但能转化鸡胚成纤维细胞，并使鸡患肉瘤关，但能转化鸡胚成纤维细胞，并使鸡患肉瘤关，但能转化鸡胚成纤维细胞，并使鸡患肉瘤关，但能转化鸡胚成纤维细胞，并使鸡患肉瘤的的的的基因基因基因基因SrcSrcSrcSrc，以后又在其他反转录病毒中发现类似，以后
37、又在其他反转录病毒中发现类似，以后又在其他反转录病毒中发现类似，以后又在其他反转录病毒中发现类似具有体外转化体内使宿主患肿瘤的基因，将这具有体外转化体内使宿主患肿瘤的基因，将这具有体外转化体内使宿主患肿瘤的基因，将这具有体外转化体内使宿主患肿瘤的基因，将这一一一一类基因称为类基因称为类基因称为类基因称为“病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因”（V-oncV-oncV-oncV-onc）第15页/共38页2 2 2 2、细胞癌基因（、细胞癌基因（、细胞癌基因（、细胞癌基因（C-oncC-oncC-oncC-onc）上述反转录病毒在缺失癌基因（上述反转录病毒在缺失癌基因（上述反转录病毒在缺失癌
38、基因（上述反转录病毒在缺失癌基因（SrcSrcSrcSrc）的条）的条）的条）的条件件件件下，仍然能够正常地完成其生命周期，说明癌下，仍然能够正常地完成其生命周期，说明癌下，仍然能够正常地完成其生命周期，说明癌下，仍然能够正常地完成其生命周期，说明癌基基基基因并不是它固有的必需基因，那么，病毒中的因并不是它固有的必需基因，那么，病毒中的因并不是它固有的必需基因，那么，病毒中的因并不是它固有的必需基因，那么，病毒中的癌癌癌癌基因从何而来，分析到反转录病毒的生活史中基因从何而来，分析到反转录病毒的生活史中基因从何而来，分析到反转录病毒的生活史中基因从何而来，分析到反转录病毒的生活史中的的的的病毒基
39、因组曾经有整合在宿主细胞基因组中的病毒基因组曾经有整合在宿主细胞基因组中的病毒基因组曾经有整合在宿主细胞基因组中的病毒基因组曾经有整合在宿主细胞基因组中的环环环环节，推测病毒中的癌基因可能起源于宿主细胞，节，推测病毒中的癌基因可能起源于宿主细胞，节，推测病毒中的癌基因可能起源于宿主细胞，节，推测病毒中的癌基因可能起源于宿主细胞，用核酸分子杂交方法果然在正常的宿主细胞中用核酸分子杂交方法果然在正常的宿主细胞中用核酸分子杂交方法果然在正常的宿主细胞中用核酸分子杂交方法果然在正常的宿主细胞中找找找找到了与病毒中的癌基因的同源基因，称到了与病毒中的癌基因的同源基因，称到了与病毒中的癌基因的同源基因，称
40、到了与病毒中的癌基因的同源基因，称“原癌原癌原癌原癌基基基基因因因因”或称或称或称或称“细胞癌基因细胞癌基因细胞癌基因细胞癌基因”，它们是病毒癌基因，它们是病毒癌基因，它们是病毒癌基因，它们是病毒癌基因的源的源的源的源头。头。头。头。第16页/共38页 理论上理论上原原Ca-oncCa-onc由于基因突变被激活或者由于基因突变被激活或者由于编码区的变异，造成产生的由于编码区的变异，造成产生的PrPr的活性增的活性增强，导致细胞无限增殖并出现恶性转化，这强，导致细胞无限增殖并出现恶性转化，这个个原原Ca-oncCa-onc就是就是Ca-oncCa-onc。第17页/共38页 三、细胞癌基因的功能
41、：三、细胞癌基因的功能：三、细胞癌基因的功能：三、细胞癌基因的功能：C-oncC-oncC-oncC-onc 广泛存在于生物界，在进化过程中基广泛存在于生物界，在进化过程中基广泛存在于生物界，在进化过程中基广泛存在于生物界，在进化过程中基因序列高度保守，功能也相同，因序列高度保守，功能也相同，因序列高度保守，功能也相同，因序列高度保守，功能也相同，它们是细胞的它们是细胞的它们是细胞的它们是细胞的必必必必须基因，对维持须基因，对维持须基因，对维持须基因，对维持C C C C正常生理功能，调节正常生理功能，调节正常生理功能，调节正常生理功能，调节C C C C生长与生长与生长与生长与增增增增殖起重
42、要作用。殖起重要作用。殖起重要作用。殖起重要作用。细胞癌基因主要是通过其产物细胞癌基因主要是通过其产物细胞癌基因主要是通过其产物细胞癌基因主要是通过其产物正正正正调节。调节。调节。调节。总之，总之，总之，总之，原癌基因原是正常细胞中的一些基原癌基因原是正常细胞中的一些基原癌基因原是正常细胞中的一些基原癌基因原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必须的，因，是细胞生长发育所必须的，因，是细胞生长发育所必须的，因，是细胞生长发育所必须的，一旦这些基因一旦这些基因一旦这些基因一旦这些基因在在在在表达时间、部位、数量及产物结构等方面发生表达时间、部位、数量及产物结构等方面发生表达时间、部位、数量及
43、产物结构等方面发生表达时间、部位、数量及产物结构等方面发生了了了了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化化化化 这里：这里：这里：这里：第18页/共38页 导致导致导致导致C C C C恶性转化的核酸片段称恶性转化的核酸片段称恶性转化的核酸片段称恶性转化的核酸片段称“癌基因癌基因癌基因癌基因”。来自病毒的称来自病毒的称来自病毒的称来自病毒的称“病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因”。来自宿主细胞的称来自宿主细胞的称来自宿主细胞的称来自宿主细胞的称“细胞癌基因细胞癌基因
44、细胞癌基因细胞癌基因”或称或称或称或称“原癌原癌原癌原癌基因基因基因基因”。它们在进化上高度的同源性和保守性，。它们在进化上高度的同源性和保守性，。它们在进化上高度的同源性和保守性，。它们在进化上高度的同源性和保守性，它们具有转化的潜能，可被激活成为它们具有转化的潜能，可被激活成为它们具有转化的潜能，可被激活成为它们具有转化的潜能，可被激活成为“癌基因癌基因癌基因癌基因”。四、四、四、四、C-oncC-oncC-oncC-onc与与与与V-oncV-oncV-oncV-onc的差别：的差别：的差别：的差别：前者有内含子、后者无。前者有内含子、后者无。前者有内含子、后者无。前者有内含子、后者无。
45、第19页/共38页五、细胞癌基因的分类与肿瘤发生：五、细胞癌基因的分类与肿瘤发生：五、细胞癌基因的分类与肿瘤发生：五、细胞癌基因的分类与肿瘤发生：（一）分类：（一）分类：（一）分类：（一）分类：细胞癌基因按照其功能不同可分为四大类：细胞癌基因按照其功能不同可分为四大类：细胞癌基因按照其功能不同可分为四大类：细胞癌基因按照其功能不同可分为四大类：1 1 1 1、蛋白激酶类、蛋白激酶类、蛋白激酶类、蛋白激酶类 产物为某些生长因子受体产物为某些生长因子受体产物为某些生长因子受体产物为某些生长因子受体 2 2 2 2、信号传递、信号传递、信号传递、信号传递PrPrPrPr类类类类 一类与膜有关，一类与
46、质有关。一类与膜有关，一类与质有关。一类与膜有关，一类与质有关。一类与膜有关，一类与质有关。3 3 3 3、生长因子类、生长因子类、生长因子类、生长因子类 产物是某些生长因子，刺激产物是某些生长因子，刺激产物是某些生长因子，刺激产物是某些生长因子，刺激C C C C增生。增生。增生。增生。4 4 4 4、核内转录因子类、核内转录因子类、核内转录因子类、核内转录因子类 产物与核结合，可调节核内基因的转录和产物与核结合，可调节核内基因的转录和产物与核结合，可调节核内基因的转录和产物与核结合，可调节核内基因的转录和DNA DNA DNA DNA 复制，促进复制，促进复制，促进复制，促进C C C C
47、增殖增殖增殖增殖。第20页/共38页（二）、肿瘤发生（二）、肿瘤发生（二）、肿瘤发生（二）、肿瘤发生（原癌基因激活）（原癌基因激活）（原癌基因激活）（原癌基因激活）在肿瘤发生过程中，原癌基因是如何被激活在肿瘤发生过程中，原癌基因是如何被激活在肿瘤发生过程中，原癌基因是如何被激活在肿瘤发生过程中，原癌基因是如何被激活的并使正常的并使正常的并使正常的并使正常C C C C转化为转化为转化为转化为Ca-oncCa-oncCa-oncCa-onc？现在认为一般有？现在认为一般有？现在认为一般有？现在认为一般有4 4 4 4种种种种情况：情况：情况：情况：1 1 1 1、点突变：、点突变：、点突变：、点
48、突变：原癌基因中本身发生单个碱基突变而改变编原癌基因中本身发生单个碱基突变而改变编原癌基因中本身发生单个碱基突变而改变编原癌基因中本身发生单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或者由于碱基突变，原癌基因码蛋白的功能，或者由于碱基突变，原癌基因码蛋白的功能，或者由于碱基突变，原癌基因码蛋白的功能，或者由于碱基突变，原癌基因被被被被激活而发生功能变异，原癌基因点突变是癌的激活而发生功能变异，原癌基因点突变是癌的激活而发生功能变异，原癌基因点突变是癌的激活而发生功能变异，原癌基因点突变是癌的早早早早期变化，它具有明显的始动作用。期变化，它具有明显的始动作用。期变化，它具有明显的始动作用。期变化，它具有明
49、显的始动作用。点突变使原癌基因本质发生了改变，而产点突变使原癌基因本质发生了改变，而产点突变使原癌基因本质发生了改变，而产点突变使原癌基因本质发生了改变，而产生生生生的的的的PrPrPrPr有质的差异，故称有质的差异，故称有质的差异，故称有质的差异，故称“质变模式质变模式质变模式质变模式”。第21页/共38页2 2 2 2、ChrChrChrChr易位：易位：易位：易位：由于由于由于由于ChrChrChrChr断裂与重排导致断裂与重排导致断裂与重排导致断裂与重排导致C C C Conconconconc在在在在ChrChrChrChr上的位上的位上的位上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的置
50、发生改变，使原来无活性或低表达的置发生改变，使原来无活性或低表达的置发生改变，使原来无活性或低表达的C C C Conconconconc易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附近，或者由于易位而改变了基因的结构元件附近，或者由于易位而改变了基因的结构元件附近，或者由于易位而改变了基因的结构元件附近，或者由于易位而改变了基因的结构并与其他高表达的基因形成融合基因，使原癌并与其他高表达的基因形成融合基因，使原癌并与其他高表达的基因形成融合基因，使原癌并与其他高表达的基因形