遗传与肿瘤发生课件.ppt

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1、关于遗传与肿瘤发生第1页，此课件共90页哦肿肿 瘤瘤（Tumor）定义：定义：泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物新生物(neoplasm)。tumor：泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。cancer：恶性肿瘤的总称恶性肿瘤的总称 。第2页，此课件共90页哦肿瘤会遗传吗？肿瘤会遗传吗？第3页，此课件共90页哦 种族种族 家族家族 个体个体第一第一节节 肿肿瘤的瘤的遗传现遗传现象象第4页，此课件共90页哦不同种族中肿瘤发病率的差异不同种族中肿瘤发病率的差异例如：例如：鼻咽癌鼻咽癌 中国人中国人 马来人马来人 印度人印度人

2、 13.3 :3 :0.4 移居到美国的华人比美国人高移居到美国的华人比美国人高34倍。倍。松果体瘤松果体瘤 日本比其他民族高十余倍。日本比其他民族高十余倍。第5页，此课件共90页哦肿瘤的发生存在着家族聚集现象，此肿瘤的发生存在着家族聚集现象，此现象表现为现象表现为癌家族癌家族和和家族性癌家族性癌。肿肿瘤的家族聚集瘤的家族聚集现现象象第6页，此课件共90页哦癌家族癌家族（cancer family）一一个个家家族族的的几几代代中中有有多多个个成成员员患患相相同同或或不不同同器官的肿瘤。器官的肿瘤。特特 点：点：腺癌；腺癌；发发病年病年龄较龄较早；早；按按AD方式方式进进行。行。第7页，此课件共

3、90页哦Lynch癌家族部分系谱图癌家族部分系谱图典型的癌家族典型的癌家族G家族：家族：历经历经80余年（余年（18951976）共）共5次次调查调查，传传7代共代共10个支系，个支系，842名后裔中有名后裔中有95名癌症患者，分名癌症患者，分别为结肠别为结肠癌、子癌、子宫宫内膜癌、腺癌等。内膜癌、腺癌等。第8页，此课件共90页哦家族性癌（家族性癌（familial carcinoma）指一个家族中多个成员患同一类型的指一个家族中多个成员患同一类型的肿瘤肿瘤。特特 点：点：一般为较常见瘤；一般为较常见瘤；家族聚集或易感性高；家族聚集或易感性高；患者一级亲属发病率高于一般人群患者一级亲属发病率高

4、于一般人群 3 34 4倍；倍；遗传方式不明了。遗传方式不明了。第9页，此课件共90页哦家族性癌家族性癌第10页，此课件共90页哦 后代从父母那遗传的是肿瘤本身吗？后代从父母那遗传的是肿瘤本身吗？遗传的只是对肿瘤的易感性。遗传的只是对肿瘤的易感性。肿肿瘤的瘤的遗传现遗传现象象第11页，此课件共90页哦一一些些恶恶性性肿肿瘤瘤是是由由单单个个基基因因的的突突变变引引起起，常常以以孟孟德德尔式遗传方式尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤传递，称为遗传性肿瘤。三种遗传性肿瘤：三种遗传性肿瘤：1、视视网膜母网膜母细细胞瘤胞瘤2、肾肾母母细细胞瘤胞瘤 3、神、神经经母母细细胞瘤胞瘤遗传遗传性性肿肿瘤瘤第12

5、页，此课件共90页哦 儿童期（多在儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤 发生率约发生率约1/210001/10000。临床表现：临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为称为“猫眼猫眼”。1、视视网膜母网膜母细细胞瘤胞瘤(retinoblastoma,RB)第13页，此课件共90页哦 遗传性家系遗传性家系 散发性家系散发性家系视网膜母细胞瘤家系视网膜母细胞瘤家系第14页，此课件共90页哦视网膜母细胞

6、瘤类类型型遗传遗传型型散散发发型型发发病病时间时间早早发发晚晚发发遗传遗传方式方式AD非非AD发发病部位病部位双双侧侧单侧单侧致病基因致病基因RB基因定位基因定位13q14视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤第15页，此课件共90页哦2、肾肾母母细细胞瘤（胞瘤（WT）婴婴幼幼儿儿恶恶性性胚胚胎胎肿肿瘤瘤，患患者者腹腹部部有有无无症症状状的的肿肿块。块。发发病病率率为为1/10000，3/4的的肿肿瘤瘤发发生生在在4岁岁以以前前，可可分为遗传型和非遗传型。分为遗传型和非遗传型。第16页，此课件共90页哦类类型型遗传遗传型型散散发发型型发发病病时间时间遗传遗传方式方式发发病部位病部位致病基因致病基因WT基

7、因定位基因定位11p13 肾肾母母细细胞瘤胞瘤第17页，此课件共90页哦3、神、神经经母母细细胞瘤（胞瘤（NB）一种儿童常见的恶性胚胎瘤，一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约起源于神经嵴，发病率约1/10000，有的有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。瘤等。第18页，此课件共90页哦类类型型遗传遗传型型散散发发型型发发病病时间时间遗传遗传方式方式发发病部位病部位神神经经母母细细胞瘤胞瘤第19页，此课件共90页哦遗传突变遗传突变散发性肿瘤散发性肿瘤 不是从父母继承而来不是从父母继承而来 环境致突变环境致突变 发病年龄宽发病年龄宽遗传性

8、肿瘤遗传性肿瘤 由父母双亲传给子女由父母双亲传给子女,出现在后代所有细胞中出现在后代所有细胞中 垂直传递垂直传递发病较早发病较早致癌突变致癌突变散发突变散发突变遗传遗传性性肿肿瘤的瘤的发发病机制病机制第20页，此课件共90页哦Knudson(1971)，连续两次基因突变连续两次基因突变使使正常细胞正常细胞转化为癌细胞。转化为癌细胞。生殖细胞生殖细胞突变突变+体细胞体细胞突变突变 遗传性肿瘤遗传性肿瘤体细胞体细胞两次两次突变突变 散发性肿瘤散发性肿瘤 二次突变理论二次突变理论（two mutation theory)第21页，此课件共90页哦二次突变理论二次突变理论第22页，此课件共90页哦二次

9、突变理论二次突变理论malignanttransformation二次突变理论二次突变理论第23页，此课件共90页哦肿瘤的遗传易感性肿瘤的遗传易感性 在大多数情况下，人类癌症不能用单基因遗传方式在大多数情况下，人类癌症不能用单基因遗传方式解释，复杂的多基因基础和环境因子共同作用，在解释，复杂的多基因基础和环境因子共同作用，在决定肿瘤易患性上起重要作用，就是说上一代遗传决定肿瘤易患性上起重要作用，就是说上一代遗传给下一代的只是对肿瘤的给下一代的只是对肿瘤的易感性易感性，即，即易感基因易感基因。第24页，此课件共90页哦染色体水平染色体水平基因水平基因水平肿瘤的遗传易感性肿瘤的遗传易感性 第25页

10、，此课件共90页哦染色体异常与染色体异常与肿肿瘤瘤 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发生在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发生率高于一般人群。率高于一般人群。第26页，此课件共90页哦 肿瘤的染色体理论肿瘤的染色体理论（Boveri假说假说）肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源于正肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源于正常细胞，常细胞，染色体畸变染色体畸变使其成为有使其成为有缺陷细胞缺陷细胞，缺，缺陷细胞再发生恶性转化成为陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤细胞肿瘤细胞。第27页，此课件共90页哦肿瘤细胞的染色体畸变肿瘤细胞的染色体畸变第28

11、页，此课件共90页哦（一）染色体的数目畸变（一）染色体的数目畸变 超二倍体超二倍体亚二倍体亚二倍体亚三倍体亚三倍体亚四倍体亚四倍体1.非整倍体非整倍体2.异倍体异倍体实体瘤：多在三倍体左右实体瘤：多在三倍体左右胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体第29页，此课件共90页哦（二）染色体结构畸变（二）染色体结构畸变 结结构畸构畸变变：染色体裂隙、断染色体裂隙、断裂、缺失、各种易裂、缺失、各种易位、环状染色体、位、环状染色体、双微体、内复制和双微体、内复制和双着丝粒染色体等。双着丝粒染色体等。第30页，此课件共90页哦标记标记染色体染色体标记标记染色体（染

12、色体（marker chromosome）：）：如果某如果某一肿瘤的大部分细胞中都具有某种特定类型的畸一肿瘤的大部分细胞中都具有某种特定类型的畸变染色体，这种畸变染色体则成为标记染色体。变染色体，这种畸变染色体则成为标记染色体。第31页，此课件共90页哦特异性特异性标记标记染色体染色体(marker chromosome)特特异异性性标标记记染染色色体体：是是指指某某一一类类型型的的肿肿瘤瘤所所特特有有的的标标记记染染色色体体，经经常常出出现现在在某某一一类类肿肿瘤瘤细细胞胞，对对该该肿肿瘤瘤具具有代表性，有代表性，如：如：（1）慢性粒细胞性白血病（慢性粒细胞性白血病（CML）的）的Ph染色体

13、染色体 （2）Burkitt 淋巴瘤的淋巴瘤的14q染色体染色体第32页，此课件共90页哦（1）Ph染色体染色体 1960年，年，Nowell和和Hungerford在在CML患患者的外周血细胞中发现者的外周血细胞中发现一条比一条比22号染色体还小号染色体还小的近端着丝粒染色体，的近端着丝粒染色体，最初认为是最初认为是22号染色体的号染色体的长臂缺失所致。长臂缺失所致。第33页，此课件共90页哦t(9;22)(q34;q11)Ph染色体染色体 1973年年Rowley用显带技术证明用显带技术证明Ph染色体染色体是是9号和号和22号的易位染色体，即号的易位染色体，即t(9；22)(q34；q11

14、)，导致，导致9q+和和22q-。约约95的慢性粒细胞性白血病细胞携有的慢性粒细胞性白血病细胞携有Ph染色体，所以染色体，所以Ph染色体是染色体是CML的特异性的特异性标记染色体标记染色体。第34页，此课件共90页哦Ph染色体染色体1 1第35页，此课件共90页哦慢粒白血病发病原因慢粒白血病发病原因Ph染色体：染色体：9q34上原癌基因上原癌基因abl+22q11上上bcr基因基因 融合基因融合基因 酪氨酸激酪氨酸激酶酶活性活性第36页，此课件共90页哦第37页，此课件共90页哦 Ph染色体的发现不仅为染色体的发现不仅为Boveri的假说提供了主的假说提供了主要的实验证据，而且首次证明了要的实

15、验证据，而且首次证明了一种染色体畸一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关系变与一种肿瘤之间特定关系，故被认为是肿瘤，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。细胞遗传学研究的里程碑。Ph染色体发现的意义染色体发现的意义第38页，此课件共90页哦（2）14q染色体染色体t(8;14)(q24;q32)见见于于75的的Burkitt淋巴瘤。淋巴瘤。第39页，此课件共90页哦（2）14q染色体染色体t(8;14)(q24;q32)形成图解形成图解第40页，此课件共90页哦肿瘤中其他特异性标记染色体肿瘤中其他特异性标记染色体第41页，此课件共90页哦染色体不稳定性综合征与肿瘤染色体不稳定性综合征与肿瘤 由于由

16、于DNA修复系统缺陷修复系统缺陷导致染色体不稳定，以体导致染色体不稳定，以体细胞细胞染色体断裂或重排染色体断裂或重排为主要表现的疾病或综合为主要表现的疾病或综合征称为染色体不稳定综合征。患者具有不同程征称为染色体不稳定综合征。患者具有不同程度的度的易患恶性肿瘤易患恶性肿瘤的倾向。的倾向。第42页，此课件共90页哦1.临临床特征：床特征：Bloom综综合征合征（Blooms syndrome,BS）身材短小、慢性感染，有身材短小、慢性感染，有免疫功能缺陷；免疫功能缺陷；面部暴露于日光的部位毛细面部暴露于日光的部位毛细血管扩张，出现蝴蝶状红斑血管扩张，出现蝴蝶状红斑皮疹；皮疹；多在多在30岁以前伴

17、发白血病和岁以前伴发白血病和其他恶性肿瘤。其他恶性肿瘤。第43页，此课件共90页哦 Bloom综合征患者具有显著的综合征患者具有显著的染色体染色体或或基基 因组因组不稳定性不稳定性的遗传学特征的遗传学特征。主要表现在主要表现在：姐妹染色单体交换率增高姐妹染色单体交换率增高微核率增高微核率增高染色体结构畸变增加染色体结构畸变增加 2.细胞遗传学改变细胞遗传学改变第44页，此课件共90页哦指指姐姐妹妹染染色色单单体体同同源源部部位位发发生生的的片片段段互互换换。可可用用差差别别显显色显示色显示。正常细胞的正常细胞的SCE率率10，Bloom综合征患者介综合征患者介于于50-100，高于正常人的，高

18、于正常人的10倍。倍。(1)姐妹染色单体交换率增高姐妹染色单体交换率增高第45页，此课件共90页哦 微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体，内含微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体，内含DNA，是无着丝粒的染色体断片丢失在胞质中形成的结构。是无着丝粒的染色体断片丢失在胞质中形成的结构。(2)微核（微核（micronuclear）率增加）率增加第46页，此课件共90页哦(3)染色体结构畸变增加染色体结构畸变增加 体外培养的体外培养的Bloom综合征细胞株染色体易发生综合征细胞株染色体易发生断裂并形成结构畸变，断裂并形成结构畸变，4-27的培养细胞的培养细胞中可以看到染色体断裂和重排，如中可以看

19、到染色体断裂和重排，如四射体四射体。第47页，此课件共90页哦染色体断裂与重排染色体断裂与重排 第48页，此课件共90页哦 姐妹染色单体交换律增高、微核率增高、姐妹染色单体交换律增高、微核率增高、染色体结构畸变增加的根本原因是染色体结构畸变增加的根本原因是染色体的染色体的断裂断裂。Bloom综综合征的合征的发发病机理病机理第49页，此课件共90页哦 Bloom综合征是一种综合征是一种AR遗传病；遗传病；致病基因致病基因BLM定位在定位在15q26.1；BLM基因突变基因突变RecQ DNA解链酶活性解链酶活性降低或降低或缺乏，缺乏，细胞表现为有丝分裂过程中的细胞表现为有丝分裂过程中的染色体重染

20、色体重排增加排增加，染色体，染色体错误分离率升高错误分离率升高，对，对DNA诱变剂诱变剂敏感敏感等。等。3.分子遗传学基础分子遗传学基础 第50页，此课件共90页哦第二节第二节 基因突基因突变变与与肿肿瘤瘤癌基因癌基因 1肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 2肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因 3第51页，此课件共90页哦（一）（一）癌基因癌基因（oncogene）癌癌基基因因：是是指指正正常常人人体体和和动动物物细细胞胞内内以以及及致致瘤瘤病病毒毒体体内内所所固固有有的的能能导导致致细细胞胞恶恶性性转转化化的的核核酸酸片片段段，它它们们一一旦旦异异常常活活化化便便能能促促使使

21、人人或或动物的正常细胞发生癌变。动物的正常细胞发生癌变。第52页，此课件共90页哦癌基因癌基因 癌基因癌基因(oncogene)：能引起细胞恶性转化的基因。能引起细胞恶性转化的基因。细胞癌基因细胞癌基因(原癌基因原癌基因)病毒癌基因病毒癌基因病毒所携带的、能使靶病毒所携带的、能使靶细胞发生恶性转化的基细胞发生恶性转化的基因，称为病毒癌基因。因，称为病毒癌基因。正常细胞内存在病毒癌基因正常细胞内存在病毒癌基因的同源序列，这类基因被称的同源序列，这类基因被称为细胞癌基因。为细胞癌基因。正常细胞内未被激活的正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌基因癌基因称为原癌基因(proto-oncogene)第53

22、页，此课件共90页哦细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点（1）广泛存在于生物界。）广泛存在于生物界。（2）进进化化过过程中，基因序列高度保守，作用通程中，基因序列高度保守，作用通过过其表达其表达产产物蛋白物蛋白质质来体来体现现；（3）存在于正常）存在于正常细细胞胞对维对维持正常生理功能、持正常生理功能、调调控控细细胞生胞生长长和分化起重和分化起重要作用要作用，是，是细细胞胞发发育、育、组织组织再生、再生、创伤创伤愈合等所必需的愈合等所必需的。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细细胞胞转转化基因。化基因。第54页，此课件共90页哦生长因子

23、生长因子生长因子受体生长因子受体信号转导因子信号转导因子:SRC（酪氨酸激酶）、（酪氨酸激酶）、RAS（G蛋白）蛋白）核内转录因子核内转录因子:MYC(调节基因表达的核蛋白调节基因表达的核蛋白)程序性细胞死亡调节因子程序性细胞死亡调节因子:BCL-2在正常细胞中是低表达在正常细胞中是低表达细胞癌基因的分类细胞癌基因的分类第55页，此课件共90页哦细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制细胞癌基因细胞癌基因 DNA细胞分裂正常控制细胞分裂正常控制 正常增殖正常增殖 正常生长正常生长 遗传物质变化遗传物质变化 细胞分裂失控细胞分裂失控 过度增殖过度增殖 肿瘤肿瘤病毒诱导与病毒诱导与启动子的插入启动

24、子的插入第56页，此课件共90页哦1 1、基因突变、基因突变 各种类型基因突变如各种类型基因突变如碱基替换、缺失或插入碱基替换、缺失或插入，都能导致原，都能导致原癌基因表达异常，引起细胞癌变。癌基因表达异常，引起细胞癌变。点突变点突变对细胞癌变有始动作用对细胞癌变有始动作用第57页，此课件共90页哦2 2、病毒诱导与启动子插入、病毒诱导与启动子插入原原癌癌基基因因附附近近一一旦旦被被插插入入一一个个强强大大的的启启动动子子，如如逆逆转转录录病病毒毒基基因因组组中中的的长长末末端端重重复复序序列列（long terminal repeat sequence,LTR），也可被激活。），也可被激活。

25、LTR GAGPOLENVv-srcLTR调节和启调节和启动转录动转录产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶产生病毒外产生病毒外膜蛋白膜蛋白产生酪氨产生酪氨酸激酶酸激酶长末端重长末端重复序列复序列正常病毒基因正常病毒基因癌基因癌基因鸡肉瘤病毒（鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图）基因组结构图第58页，此课件共90页哦3 3、基因扩增、基因扩增 基因组内原癌基因基因组内原癌基因自身扩增自身扩增导致导致过度表达过度表达；由于相；由于相应基因产物增加，使细胞恶性转化。应基因产物增加，使细胞恶性转化。多见于癌肿的发展阶段，而少见于始动阶段多见于癌肿的发展阶段，而少见于始

26、动阶段第59页，此课件共90页哦 由于癌基因扩增发生在某一特定染色体区域，因此在由于癌基因扩增发生在某一特定染色体区域，因此在肿瘤细胞内可见到肿瘤细胞内可见到同源染色区同源染色区或或双微体双微体。由于癌基因扩增使染色体由于癌基因扩增使染色体的某一的某一染色区域染色区域产生重复产生重复DNA片段，缺少正常深、浅片段，缺少正常深、浅染色区，也称特殊的复制染染色区，也称特殊的复制染色体区带。色体区带。同源染色区同源染色区第60页，此课件共90页哦 扩增的重复扩增的重复DNA片段从染色体断裂下来，因无着丝粒片段从染色体断裂下来，因无着丝粒随机释放至胞浆，呈环状，经染色后成一对连在一起的随机释放至胞浆，

27、呈环状，经染色后成一对连在一起的双点状结构。双点状结构。双微体双微体第61页，此课件共90页哦 染色体重排主要是染色体重排主要是染色体易位染色体易位和和插入插入，常，常导致原癌基因导致原癌基因易位易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附至一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附近，或近，或形成融合基因形成融合基因，使原来无活性或低表达的基因激，使原来无活性或低表达的基因激活变为高表达，细胞发生恶性转化。活变为高表达，细胞发生恶性转化。Ph染色体染色体t(9q34；22q11)4.4.染色体重排染色体重排第62页，此课件共90页哦融合基因融合基因融合基因融合基因BCRBCR-ABL-ABL

28、q349535322q11.2ABLder 9PhABL9q3422q11.222q11.29q34Der(22)DNA RNA ProteinBCRBCR第63页，此课件共90页哦基因突变基因突变病毒诱导与启动子插入病毒诱导与启动子插入基因扩增基因扩增染色体重排染色体重排异常蛋白异常蛋白过量表达过量表达细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制第64页，此课件共90页哦（二）抑癌基因（二）抑癌基因 (tumor suppressor gene)又又称称肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因，是是一一类类存存在在于于正正常常细细胞胞中中，与与原原癌癌基基因因共共同同调调控控细细胞胞生生长长和和分分化化的的基基

29、因因，是是保保护护性基因，在正常情况下可抑制细胞的增殖。性基因，在正常情况下可抑制细胞的增殖。等位基因同时失活才显现致癌作用。等位基因同时失活才显现致癌作用。第65页，此课件共90页哦 抑癌基因的概念是抑癌基因的概念是60年代在肿瘤细胞与正常年代在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究的基础上提出的：细胞杂交研究的基础上提出的：正常细胞的染色体可以逆转肿瘤细胞表型正常细胞的染色体可以逆转肿瘤细胞表型 正常细胞正常细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞 杂种细胞杂种细胞 无肿瘤细胞表型无肿瘤细胞表型融合融合 抑癌基因抑癌基因第66页，此课件共90页哦 1986年首次发现了年首次发现了RB基因，目前已经发现了十几基因，目前已

30、经发现了十几种肿瘤抑制基因。种肿瘤抑制基因。肿瘤抑制基因的肿瘤抑制基因的缺失或失活缺失或失活也导致肿瘤发生。也导致肿瘤发生。抑癌基因抑癌基因第67页，此课件共90页哦G0 G1期期RB蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNAP PRB蛋白蛋白prb110的作用机制的作用机制1.RB基因基因第68页，此课件共90页哦第69页，此课件共90页哦RB基因功能失活机制基因功能失活机制突变突变:如大片段缺失，占视网膜母细胞瘤的如大片段缺失，占视网膜母细胞瘤的30，此外还此外还有剪接错误、点突变及启动子区域小的缺失。有剪接错误、点突变及启动子区域小的缺失。癌基因产物的结合癌基因产物的结合:如如S

31、V40病毒大病毒大T抗原抗原可以与可以与prb110结合，从而促进细胞的增殖。结合，从而促进细胞的增殖。第70页，此课件共90页哦2.p53基因基因 P53基因是基因是涉及恶性肿瘤最多的一个基因涉及恶性肿瘤最多的一个基因，基因产物，基因产物p53蛋白蛋白是一种肿瘤抑制物是一种肿瘤抑制物，四聚体结构，在四聚体结构，在50%左右的恶性左右的恶性肿瘤中存在变异。肿瘤中存在变异。P53基因定位于基因定位于17p13.1，长长20kb，含有含有11个外显子个外显子，编码编码393氨基酸组成的蛋白质氨基酸组成的蛋白质，分子量为分子量为53kD。第71页，此课件共90页哦 野生型野生型p53蛋白是一种核磷蛋

32、白，作为蛋白是一种核磷蛋白，作为转录因转录因子子激活一系列下游靶基因激活一系列下游靶基因(如如P21、BAX、等等)的的转录，转录，阻止细胞从阻止细胞从G1S期、诱导细胞凋亡期、诱导细胞凋亡，保，保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。第72页，此课件共90页哦P53基因功能失活机制基因功能失活机制 P53基因突变基因突变:导致导致p53蛋白功能丧失。蛋白功能丧失。MDM2癌基因的负调节癌基因的负调节:mdm2蛋白可与蛋白可与p53蛋白结合，蛋白结合，抑制抑制p53蛋白的功能并催化蛋白的功能并催化p53蛋白的降解。蛋白的降解。p53蛋白与癌蛋白之间

33、的相互作用蛋白与癌蛋白之间的相互作用:如如SV40大大T抗抗 原可以和原可以和p53蛋白结合蛋白结合，抑制其功能活性并促进其降解抑制其功能活性并促进其降解。第73页，此课件共90页哦 原癌基因：原癌基因：获得功能突变获得功能突变 抑癌基因：抑癌基因：失去功能突变失去功能突变第74页，此课件共90页哦（三）肿瘤转移基因与转移抑制基因（三）肿瘤转移基因与转移抑制基因 肿瘤转移基因：也称为肿瘤转移促进基因。肿瘤转移基因：也称为肿瘤转移促进基因。肿肿瘤瘤转转移抑制基因：也称移抑制基因：也称为为抗抗肿肿瘤瘤转转移基因。移基因。第75页，此课件共90页哦第三节第三节 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说单

34、单克隆起源假克隆起源假说说1二次突二次突变变学学说说2多步多步骤损伤骤损伤学学说说3第76页，此课件共90页哦一、肿瘤的单克隆起源假说一、肿瘤的单克隆起源假说单个体细胞单个体细胞基因突变基因突变致癌因子致癌因子转化转化前癌细胞前癌细胞发展为肿瘤细胞发展为肿瘤细胞促癌因素促癌因素第77页，此课件共90页哦肿瘤肿瘤(细胞群细胞群)单克隆单克隆肿瘤细胞的克隆演进肿瘤细胞的克隆演进克隆克隆1克隆克隆3克隆克隆2异质性异质性多克隆多克隆增殖优势增殖优势增殖劣势增殖劣势增殖劣势增殖劣势干系干系旁系旁系旁系旁系众数众数发展不均衡发展不均衡第78页，此课件共90页哦肿瘤细胞的多克隆性肿瘤细胞的多克隆性:由于内

35、外环境因素的影响，使由于内外环境因素的影响，使同一肿瘤各细胞核型不完全同一肿瘤各细胞核型不完全相同相同,出现多克隆的异质性。出现多克隆的异质性。同一肿瘤的细胞染色体常有相同特点同一肿瘤的细胞染色体常有相同特点，表明它们是同一，表明它们是同一突变细胞的克隆。突变细胞的克隆。干系干系(stem line)旁系旁系(side line)众数众数(modal number)：干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。肿瘤细胞的单克隆性肿瘤细胞的单克隆性:第79页，此课件共90页哦女性细胞失活女性细胞失活X染色体可以通过葡萄糖染色体可以通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(G6P

36、D)活性依赖的细胞染色验证。活性依赖的细胞染色验证。通过这种染色技术检测到，在一些女性恶性肿瘤的患者中，通过这种染色技术检测到，在一些女性恶性肿瘤的患者中，正常组织正常组织是有活性和失活的是有活性和失活的G6PD细胞的细胞的嵌合体嵌合体。而。而肿瘤肿瘤组织组织中的所有癌细胞都是中的所有癌细胞都是失活失活X染色体的纯合体染色体的纯合体，表，表明他们是单一细胞起源。明他们是单一细胞起源。肿瘤的单克隆起源假说的证据：肿瘤的单克隆起源假说的证据：女性女性X连锁基因的分析连锁基因的分析第80页，此课件共90页哦二、二、Knudson的二次突变假说的二次突变假说 1971年年Alfred Knudson在

37、分析在分析同一类癌同一类癌症症的遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系的遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，提出时，提出二次突变假说二次突变假说(two-hit theory)。第81页，此课件共90页哦二次突变假说的观点二次突变假说的观点 肿瘤的产生是由于肿瘤的产生是由于体细胞体细胞先后产生了先后产生了二次二次突变突变后的恶性转化结果。后的恶性转化结果。恶性恶性细胞细胞细胞细胞 突变突变I I 突变细胞突变细胞突变突变恶性肿瘤恶性肿瘤增殖优势增殖优势第82页，此课件共90页哦 遗传性肿瘤遗传性肿瘤(如如RB)，第一次突变发生于生殖细胞第一次突变发生于生殖细胞，并，并且传递给每一个体细胞，使其成为潜在的

38、前癌细胞。且传递给每一个体细胞，使其成为潜在的前癌细胞。第第二次突变随机发生在体细胞二次突变随机发生在体细胞中。二次突变的结果形成中。二次突变的结果形成肿瘤，且具有肿瘤，且具有家族性、多发性、双侧性和早发性家族性、多发性、双侧性和早发性的的特点。特点。对遗传性与非遗传性肿瘤的解释对遗传性与非遗传性肿瘤的解释第83页，此课件共90页哦非遗传性非遗传性视网膜母细胞瘤是视网膜母细胞瘤是同一个体细胞发生两次同一个体细胞发生两次独立的突变独立的突变，而，而双侧双侧视网膜细胞视网膜细胞同时发生二次突变同时发生二次突变的的可能性可能性较小较小。因此具有。因此具有迟发，散发、单发和单侧性迟发，散发、单发和单侧

39、性等等特点。特点。第84页，此课件共90页哦三、多步骤损伤学说三、多步骤损伤学说(multistep lesion theory)多步骤遗传损伤学说的提出多步骤遗传损伤学说的提出 源自于美国麻省理工学院的源自于美国麻省理工学院的Land等等(1983)实验实验：RAS鼠成纤维细胞鼠成纤维细胞过量增殖过量增殖(未癌变未癌变)转染转染共同转染共同转染RASMYC转化转化癌细胞癌细胞鼠成纤维细胞鼠成纤维细胞第85页，此课件共90页哦多步骤损伤学说的观点多步骤损伤学说的观点 细胞的癌变细胞的癌变至少需要两种致癌基因的联合作用至少需要两种致癌基因的联合作用，每个基因改变只完成癌变的其中一个步骤，另每个基

40、因改变只完成癌变的其中一个步骤，另一些基因的变异最终完成癌变过程。一些基因的变异最终完成癌变过程。由于各种由于各种原癌基因的量变和质变原癌基因的量变和质变，造成细胞，造成细胞分裂分裂与分化失控与分化失控，通过，通过多阶段演变多阶段演变而转化为肿瘤细胞。而转化为肿瘤细胞。第86页，此课件共90页哦肿瘤的多步骤发生肿瘤的多步骤发生第87页，此课件共90页哦对肿瘤发生的遗传机制的理解对肿瘤发生的遗传机制的理解 细胞癌变需细胞癌变需多个肿瘤相关基因协同作用多个肿瘤相关基因协同作用，经过，经过多多阶段演变阶段演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活。的激活

41、与失活。肿瘤相关基因的激活与失活肿瘤相关基因的激活与失活在时间上有先后顺在时间上有先后顺序，在空间位置上有一定配合序，在空间位置上有一定配合，共同作用的结果，共同作用的结果形成肿瘤细胞表型。形成肿瘤细胞表型。第88页，此课件共90页哦 在恶性肿瘤在恶性肿瘤起始阶段起始阶段肿瘤相关基因的激活方式主肿瘤相关基因的激活方式主要为要为逆转录病毒的插入和点突变逆转录病毒的插入和点突变。在恶性肿瘤在恶性肿瘤演进阶段演进阶段肿瘤相关基因的激活方式主肿瘤相关基因的激活方式主要为要为染色体重排、基因重组和基因扩增染色体重排、基因重组和基因扩增等。等。对肿瘤发生的遗传机制的理解对肿瘤发生的遗传机制的理解第89页，此课件共90页哦感感谢谢大大家家观观看看第90页，此课件共90页哦