常用临床科研设计方案新.pptx

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1、会计学1常用临床科研设计方案新常用临床科研设计方案新2常用常用临床临床科研设计方案科研设计方案 在开展临床科研活动中，能否合理抉在开展临床科研活动中，能否合理抉在开展临床科研活动中，能否合理抉在开展临床科研活动中，能否合理抉择科学正确的设计方案是影响临床科研成择科学正确的设计方案是影响临床科研成择科学正确的设计方案是影响临床科研成择科学正确的设计方案是影响临床科研成败的关键所在。因此，我们必须学习、掌败的关键所在。因此，我们必须学习、掌败的关键所在。因此，我们必须学习、掌败的关键所在。因此，我们必须学习、掌握和应用临床流行病学的方法，抉择合理握和应用临床流行病学的方法，抉择合理握和应用临床流行

2、病学的方法，抉择合理握和应用临床流行病学的方法，抉择合理的研究设计方案，了解掌握临床常用的各的研究设计方案，了解掌握临床常用的各的研究设计方案，了解掌握临床常用的各的研究设计方案，了解掌握临床常用的各种科研设计方案的原理、特点、优缺点及种科研设计方案的原理、特点、优缺点及种科研设计方案的原理、特点、优缺点及种科研设计方案的原理、特点、优缺点及适用范围，对于确保能够高质量地完成临适用范围，对于确保能够高质量地完成临适用范围，对于确保能够高质量地完成临适用范围，对于确保能够高质量地完成临床科研工作具有重要意义。床科研工作具有重要意义。床科研工作具有重要意义。床科研工作具有重要意义。第1页/共91页

3、3 按条件控制的程度分类按条件控制的程度分类按条件控制的程度分类按条件控制的程度分类 观察性研究（观察性研究（观察性研究（观察性研究（observational studyobservational study）：不能人为控制）：不能人为控制）：不能人为控制）：不能人为控制 条件，分组自然形成，论证强度较低条件，分组自然形成，论证强度较低条件，分组自然形成，论证强度较低条件，分组自然形成，论证强度较低 试验性研究（试验性研究（试验性研究（试验性研究（clinical trialclinical trial）：可人为控制条件，随机）：可人为控制条件，随机）：可人为控制条件，随机）：可人为控制条件

4、，随机 分组，论证强度高分组，论证强度高分组，论证强度高分组，论证强度高 按时间顺序分类按时间顺序分类按时间顺序分类按时间顺序分类 回顾性研究（回顾性研究（回顾性研究（回顾性研究（retrospective studyretrospective study）：调查以前发生）：调查以前发生）：调查以前发生）：调查以前发生 的情况，论证强度低的情况，论证强度低的情况，论证强度低的情况，论证强度低 前瞻性研究（前瞻性研究（前瞻性研究（前瞻性研究（prospective studyprospective study）：随访今后一段时）：随访今后一段时）：随访今后一段时）：随访今后一段时 间发生的情况，

5、论证强度高间发生的情况，论证强度高间发生的情况，论证强度高间发生的情况，论证强度高临床研究设计方案分类临床研究设计方案分类第2页/共91页4 描述性研究描述性研究描述性研究描述性研究 (descriptive study)(descriptive study)病例报告病例报告病例报告病例报告 (case report)(case report)病例分析病例分析病例分析病例分析 (case series)(case series)横断面研究横断面研究横断面研究横断面研究 (cross-sectional study)(cross-sectional study)病例对照研究病例对照研究病例对照研

6、究病例对照研究 (case control study)(case control study)回顾性队列研究回顾性队列研究回顾性队列研究回顾性队列研究 (retrospective cohort study)(retrospective cohort study)前瞻性队列研究前瞻性队列研究前瞻性队列研究前瞻性队列研究 (prospective cohort study)(prospective cohort study)观察性研究的设计方案观察性研究的设计方案第3页/共91页5 随机对照试验（随机对照试验（随机对照试验（随机对照试验（randomized controlled trialr

7、andomized controlled trial）交叉对照试验（交叉对照试验（交叉对照试验（交叉对照试验（cross-over designcross-over design）前后对照试验（前后对照试验（前后对照试验（前后对照试验（before-after study)before-after study)非随机同期对照试验（非随机同期对照试验（非随机同期对照试验（非随机同期对照试验（non-randomizednon-randomizedconcurrent control studyconcurrent control study）历史性对照试验（历史性对照试验（历史性对照试验（历史性

8、对照试验（historical control study)historical control study)序贯试验（序贯试验（序贯试验（序贯试验（sequential trialsequential trial）试验性研究的设计方案试验性研究的设计方案第4页/共91页6常用的临床科研设计方案有以下几常用的临床科研设计方案有以下几种种 随机对照试验随机对照试验随机对照试验随机对照试验(RCT)(RCT)前瞻性研究前瞻性研究前瞻性研究前瞻性研究:交叉对照试验交叉对照试验交叉对照试验交叉对照试验 前前前前-后对照研究后对照研究后对照研究后对照研究 队列研究队列研究队列研究队列研究 回顾性研究：回

9、顾性研究：回顾性研究：回顾性研究：病例对照研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究 描述性研究：描述性研究：描述性研究：描述性研究：横断面研究横断面研究横断面研究横断面研究一级设计方案一级设计方案一级设计方案一级设计方案二级设计方案二级设计方案二级设计方案二级设计方案三级设计方案三级设计方案三级设计方案三级设计方案叙述性研究叙述性研究：病例分析病例分析病例分析病例分析 个案报告个案报告个案报告个案报告 专家评述专家评述专家评述专家评述四级设计方四级设计方四级设计方四级设计方案案案案第5页/共91页7随机对照试验（一）概述 随机对照试验随机对照试验(randomized control tria

10、l(randomized control trial，RCT)RCT)是将符合要求的研究对象按随机是将符合要求的研究对象按随机化的方法分为实验组与对照组，然后实验组给予欲评价的措施，对照组不给化的方法分为实验组与对照组，然后实验组给予欲评价的措施，对照组不给予欲评价的措施，在相同的实验条件下，同步地进行研究和观察试验效应，予欲评价的措施，在相同的实验条件下，同步地进行研究和观察试验效应，并应用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的一种试验设计。随机并应用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的一种试验设计。随机对照试验既是一种临床研究的对照试验既是一种临床研究的最佳方法最佳方法，也是评判

11、一项临床研究质量好坏的，也是评判一项临床研究质量好坏的金标准金标准，同时也是近几十年来临床研究的，同时也是近几十年来临床研究的重要进展之一重要进展之一。第6页/共91页8随机对照试验 在临床科研方法的发展过程中，采用过各种有对照性的研在临床科研方法的发展过程中，采用过各种有对照性的研究，例如历史对照、非随机化对照等等。但由于研究对象究，例如历史对照、非随机化对照等等。但由于研究对象的病情、诊治条件和标准、分配、分析和衡量的方法等等的病情、诊治条件和标准、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多种偏倚因素的都不能做到一致，因而就不可避免地受到多种偏倚因素的干扰，易导致错误

12、的结论。而干扰，易导致错误的结论。而RCTRCT的精髓就在于尽可能地的精髓就在于尽可能地避免和消除一些人为的、已知的或未知的各类偏差因素的避免和消除一些人为的、已知的或未知的各类偏差因素的影响，使研究的结果更加符合客观实际，获得的研究结论影响，使研究的结果更加符合客观实际，获得的研究结论具有良好的真实性，使有益、可信的防治措施引用于临床具有良好的真实性，使有益、可信的防治措施引用于临床实践，能真正为病人带来好处，而不致对患者造成危害。实践，能真正为病人带来好处，而不致对患者造成危害。第7页/共91页9随机对照试验（二）（二）试验设计试验设计 1、设计模式 按事先规定的诊断标准(入选标准、排除标

13、准)，选择合格的研究对象，将研究对象按照随机化的方法分为试验组(又称干预组)和对照组，然后分别给予两组不同的处理措施，在一致的条件和环境下，同步观察试验效应，并用客观的标准，对试验结果进行科学的衡量和评价，并比较两组疗效的差异。第8页/共91页10随机对照试验目标人群目标人群目标人群目标人群对照组对照组对照组对照组随访观察随访观察随访观察随访观察随访观察随访观察随访观察随访观察合格研究对象合格研究对象合格研究对象合格研究对象随机化分组随机化分组随机化分组随机化分组实验组实验组实验组实验组无效无效无效无效有效有效有效有效有效有效有效有效无效无效无效无效随随随随机机机机对对对对照照照照试试试试验验

14、验验设设设设计计计计模模模模式式式式第9页/共91页11随机对照试验2.2.2.2.统计分析方法统计分析方法统计分析方法统计分析方法（1）资料的收集和整理）资料的收集和整理 按研究设计规定的按研究设计规定的项目如实地完成而不能有任何遗漏，更不能项目如实地完成而不能有任何遗漏，更不能任意取舍。真实的资料是统计学分析的物质任意取舍。真实的资料是统计学分析的物质基础，更决定着研究结果的真实性。基础，更决定着研究结果的真实性。第10页/共91页（2 2）计计数数资资料料 是是指指将将观观察察对对象象按按两两种种属属性性分分类类，如如生生存存、死死亡亡，治治愈愈、未未治治愈愈，有有效效、无无效效等等，最

15、最后后清清点点的的是是研研究究对对象象的的个个数数，且且结结局局只只有有两两种种情情况况。RCTRCT试试验验中中，有有关关计计数数资资料料的的比比较较分分析析，通通常常转转化化为为率率。如如果果是是两两组组间间率率的的比比较较，则则将将资资料料整整理理成成四四格格表表形形式式，采采用用四四格格表表 2 2检检验验或或四四格格表表 2 2检检验验的的校校正正公公式式；如如果果是是多多组组间间率率的的比比较较，则则要要采采用用行行 列列表表资资料料 2 2检检验验，但但行行 列列表表资资料料 2 2检检验验只只能能得得出出总总的的结结论论。如如果果得得出出的的结结论论是是有有差差异异的的，只只能

16、能说说明明多多个个组组中中至至少少有有两两个个组组彼彼此此之之间间有有差差别别。若若要要进进一一步步分分析析每每组组间间的的差差别别，还还要要把把行行 列列表表进进行行分分割割，使使之之成成为为非非独独立立的的四四格格表表，再再进进行行两两两两比比较较的的 2 2检检验验。在在RCTRCT试试验验中中，进进行行多多个个率率的的比比较较时时，常常不不只只满满足足于于总总体体有有差差异异的的结论，往往需要知道两两之间到底有无差异。结论，往往需要知道两两之间到底有无差异。第11页/共91页（3 3）计计量量资资料料 是是指指对对某某一一个个研研究究对对象象用用定定量量的的方方法法测测定定某某项项指指

17、标标所所得得到到的的资资料料，一一般般均均有有计计量量单单位位。RCTRCT试试验验中中，两两组组间间计计量量资资料料的的比比较较，常常用用两两组组间间均均数数比比较较的的t t检检验验；多多组组间间均均数数比比较较常常用用方方差差分分析析及及q q检检验验。当当然然，如如果果资资料料不不呈呈正正态态分分布布或或方方差差不不齐齐时时，也也可可用用秩秩和和检检验验等等非非参参数数检验法。检验法。第12页/共91页（4 4）等级资料）等级资料 是指研究对象按多种属性是指研究对象按多种属性(至少三种至少三种)分类，彼此之间互相排斥，分类，彼此之间互相排斥，如血型如血型(A(A型、型、ABAB型、型、

18、B B型、型、OO型型)，或彼此间有一定的等级关系，如疗效观察，或彼此间有一定的等级关系，如疗效观察可分为：治愈、显效、好转、无效等，某些临床检验的结果分为可分为：治愈、显效、好转、无效等，某些临床检验的结果分为-、+、+、+、+等。在等。在RCTRCT试验中，等级资料的分析可采用试验中，等级资料的分析可采用RiditRidit分析及秩和检验。分析及秩和检验。第13页/共91页（5 5）生存资料）生存资料 生存资料可选择生存率及时序检验等。生存资料可选择生存率及时序检验等。（6 6）如如果果疗疗效效的的发发生生与与某某种种因因素素有有关关，如如疗疗效效与与药药物物的的剂剂量量、疗疗效效与与疗疗

19、程程的的长长短短，疗疗效效与与患患者者年年龄龄的的大大小小等等有有关关，对这情况作分析时，可采用线性相关分析。对这情况作分析时，可采用线性相关分析。（7 7）如如果果疗疗效效与与多多种种因因素素有有关关，如如患患者者的的病病情情、病病程程、药药物的剂量、疗程、有无合并症等，可作多因素分析。物的剂量、疗程、有无合并症等，可作多因素分析。第14页/共91页16随机对照试验 3 3、RCTRCT设计的主要内容和步骤设计的主要内容和步骤 （1 1）研究目的的确立）研究目的的确立 （2 2）研究对象的选择）研究对象的选择 临床试验选择的研究对象根据不同的研究目的而不同：临床试验选择的研究对象根据不同的研

20、究目的而不同：某种药物或疗法的疗效评价：研究对象应是患有某种疾病的病人；某种药物或疗法的疗效评价：研究对象应是患有某种疾病的病人；疫苗的效果评价：研究对象应是易感的健康人群；疫苗的效果评价：研究对象应是易感的健康人群；验证病因：研究对象应是动物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因验证病因：研究对象应是动物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。素）。第15页/共91页17随机对照试验（3 3）样本含量的确定）样本含量的确定 （4 4）随机化分组）随机化分组 它可使每一个研究对象均有完全均等的机会分配到试验组或对照组，可使除它可使每一个研究对象均有完全均等的机会分配到试验组或对照组，可使除

21、研究因素以外的其他非研究因素在两组间均衡，增强两组的可比性，以避免各种偏倚的产生。研究因素以外的其他非研究因素在两组间均衡，增强两组的可比性，以避免各种偏倚的产生。（5 5）盲法设计）盲法设计(blind design)(blind design)盲法设计的目的是为了避免来自受试者及研究者任何一方产生的观盲法设计的目的是为了避免来自受试者及研究者任何一方产生的观察偏倚。察偏倚。（6 6）观察内容）观察内容 干预措施：试验的干预措施要设计清楚。例如，试验药物的剂型、用量、用法、疗程等等；干预措施：试验的干预措施要设计清楚。例如，试验药物的剂型、用量、用法、疗程等等；在盲法试验时，对照组使用的药物

22、或安慰剂，应与试验药物在剂型、外观、剂量、用法与疗在盲法试验时，对照组使用的药物或安慰剂，应与试验药物在剂型、外观、剂量、用法与疗程上保持一致。在试验中如果出现了药物不良反应，应规定是否减低剂量或停药的明确指证。程上保持一致。在试验中如果出现了药物不良反应，应规定是否减低剂量或停药的明确指证。第16页/共91页18随机对照试验 观测指标：应尽量选用计量指标，与终点指标一致，要明确无误（如痊愈、观测指标：应尽量选用计量指标，与终点指标一致，要明确无误（如痊愈、死亡、病残、有效、无效等）。为避免测量性偏倚，两组在诊断标准方面要死亡、病残、有效、无效等）。为避免测量性偏倚，两组在诊断标准方面要一致，

23、对两组的访视应同样重视，在询问症状、体征检查及实验室检查方面一致，对两组的访视应同样重视，在询问症状、体征检查及实验室检查方面要同等对待要同等对待明确指证。明确指证。观察期限：可以根据试验干预措施的效能和被研究疾病的性质，以及试验治观察期限：可以根据试验干预措施的效能和被研究疾病的性质，以及试验治疗可预测的效果，规定试验的观察期限。通常不宜过长、过短，过长可能会疗可预测的效果，规定试验的观察期限。通常不宜过长、过短，过长可能会造成人力与物力的浪费，而且受非研究因素干扰的概率有增大的风险；过短造成人力与物力的浪费，而且受非研究因素干扰的概率有增大的风险；过短对有价值的试验治疗，可能得到假阴性的结

24、论。但是，也不能忽视对于某些对有价值的试验治疗，可能得到假阴性的结论。但是，也不能忽视对于某些慢性病的远期疗效的观察与评价。总之，要依具体的病种和具体的治疗试验慢性病的远期疗效的观察与评价。总之，要依具体的病种和具体的治疗试验情况而定。情况而定。第17页/共91页19随机对照试验 （7）依从性(compliance)每一受试者遵从治疗方案而接受干预的程度，称为受试者的依从性。为保证获得良好的试验效果及达到研究的目的，试验设计中要采取措施，确保研究的参与人员和被研究对象具有对试验措施的良好依从性。第18页/共91页20随机对照试验 （三）适用范围（三）适用范围 1.应用应用RCTRCT最多的还是

25、临床治疗性或预防性的研究，有以下几种情况：最多的还是临床治疗性或预防性的研究，有以下几种情况：探探讨讨某某一一新新药药或或新新的的治治疗疗措措施施是是否否优优于于传传统统的的治治疗疗措措施施，是是否否能能提提高高对对疾疾病病治治疗疗和和预预防防的的效效果果，从从而而为为正正确确的的选选择择治治疗疗决决策策提提供供科科学学依依据据。应应用用的的前前提提是是目目前前不不能能肯肯定定新新疗疗法法比比旧旧疗疗法法好好，进进入入治治疗疗组组的的患患者者接接受受新新疗疗法法治治疗疗，对照组接受传统疗法治疗。对照组接受传统疗法治疗。第19页/共91页21随机对照试验适用范围适用范围适用范围适用范围 探讨某一

26、新药或新的治疗措施与安慰剂对照的比较探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对照的比较：用于暂时不予治疗不影响预后的疾病。用于暂时不予治疗不影响预后的疾病。大样本随机临床试验大样本随机临床试验：根据目前的信息，虽然现有的小样本根据目前的信息，虽然现有的小样本RCTRCT研究提示某种疗法对某种疾病可能研究提示某种疗法对某种疾病可能有益，但还不能肯定这种疗法确实有效，以及对患者的预后影响如何。这就有益，但还不能肯定这种疗法确实有效，以及对患者的预后影响如何。这就需要进行大样本的需要进行大样本的RCTRCT。第20页/共91页22随机对照试验适用范围适用范围适用范围适用范围 不适于RCT的临床研究 创伤较

27、大的外科手术不适于进行创伤较大的外科手术不适于进行RCTRCT试验；试验；有些疗法虽未经有些疗法虽未经RCTRCT证实，但长期的临床实践经验已肯定了其疗效，无需证实，但长期的临床实践经验已肯定了其疗效，无需再进行再进行RCTRCT试验验证其疗效，如阑尾炎手术治疗；青霉素治疗细菌性感染等；试验验证其疗效，如阑尾炎手术治疗；青霉素治疗细菌性感染等；某些少见病也无法进行某些少见病也无法进行RCTRCT，因为病例来源有限，不能积累足够数量的患，因为病例来源有限，不能积累足够数量的患者；者；不少致死性急性疾病也不宜作不少致死性急性疾病也不宜作RCTRCT。第21页/共91页23随机对照试验n n2.RC

28、T2.RCT还可应用于疾病的预防和群体干预性研究中从方法学还可应用于疾病的预防和群体干预性研究中从方法学角度来看，角度来看，RCTRCT是前瞻性研究的一个特例，是群体研究方是前瞻性研究的一个特例，是群体研究方法中的一种科学性很强的试验性研究。法中的一种科学性很强的试验性研究。n n 3.3.在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果关系的研究。应用的前提是：拟研究的可能致病因素，对关系的研究。应用的前提是：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但它又不能排除与疾病的发人体尚无确切的危险性证据，但它又不能排除与疾病的发生有关。如果

29、从实验中证明了某一因素对人体有害的话，生有关。如果从实验中证明了某一因素对人体有害的话，就不能允许将该因素做人体致病效应的随机对照试验。就不能允许将该因素做人体致病效应的随机对照试验。第22页/共91页24随机对照试验 主要优缺点主要优缺点 1 1、优点、优点 (1)(1)由由于于采采用用了了随随机机分分组组和和同同期期对对照照，可可以以避避免免与与时时间间变变化化有有关关的的许许多多偏偏倚倚，可可以消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚。以消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚。(2)(2)在在有有一一定定样样本本量量的的基基础础上上，随随机机分分配配样样本本，特特别别是是在在某某些些情情况况下

30、下，将将样样本本分分层层之之后后再再随随机机分分配配，就就能能作作到到两两组组（或或多多组组间间）重重要要研研究究基基线线状状况况的的相相对对一一致性，保证了试验组与对照组的可比性，从而使研究结果有一定的真实性。致性，保证了试验组与对照组的可比性，从而使研究结果有一定的真实性。第23页/共91页25随机对照试验 (3)研究设计中应用盲法观察和分析方法，有利于临床和统计学分析，试验结果的比较能够客观和真实。特别是设计严格完善的大型多中心随机对照试验，其结论的真实性包括内在真实性(internal validity)及外在真实性(external validity)，都将是有保障和可靠的。(4)R

31、CT一般均有严格的诊断标准，对研究对象的纳入和排除都有严格的规定。第24页/共91页26随机对照试验 2 2、缺点缺点 (1)(1)病例的选择有时会有一定局限性，不能代表某些疾病的全体。因此，对于病例的选择有时会有一定局限性，不能代表某些疾病的全体。因此，对于整个疾病的规律而言，其代表性及外在的真实性有局限性。整个疾病的规律而言，其代表性及外在的真实性有局限性。(2)(2)安慰剂使用不当，或研究某种有害致病危险因子若主动暴露于人体，则会违安慰剂使用不当，或研究某种有害致病危险因子若主动暴露于人体，则会违背医德的原则。背医德的原则。(3)(3)随访时间较长，研究对象容易流失，就会影响结果的真实性

32、。复杂，耗费人随访时间较长，研究对象容易流失，就会影响结果的真实性。复杂，耗费人力、物力力、物力。第25页/共91页27随机对照试验 但总的来说，但总的来说，RCTRCT的优点是主要的，远的优点是主要的，远远超过它的某些缺陷，也正是如此，才被远超过它的某些缺陷，也正是如此，才被誉为临床试验的标准金方案。其对提高临誉为临床试验的标准金方案。其对提高临床医学治疗水平和科研水平的作用是无法床医学治疗水平和科研水平的作用是无法估量的。估量的。第26页/共91页28研究实例 试验名称试验名称 以降低高血压发病率与死亡率为目标的治疗方案的比较以降低高血压发病率与死亡率为目标的治疗方案的比较 研究病种研究病

33、种 伴心血管危险因素的高血压伴心血管危险因素的高血压 研究目标研究目标 比较拜新同及双氢克尿噻吡嗪对高血压高危患者心血管事件发生率和死亡率的比较拜新同及双氢克尿噻吡嗪对高血压高危患者心血管事件发生率和死亡率的影响影响第27页/共91页29研究实例 试验设计试验设计 1.1.设计方法设计方法 前瞻、随机、双盲的大型临床试验前瞻、随机、双盲的大型临床试验 2.2.患者例数患者例数 共入选共入选63216321名合格病例名合格病例 3.3.入选条件入选条件 年龄在年龄在50-8050-80岁，血压岁，血压150/95mmHg,150/95mmHg,或平均收缩压或平均收缩压160 mmHg;160 m

34、mHg;至少有至少有1 1项心血管危险因素项心血管危险因素(高胆固醇血症、吸烟、糖尿高胆固醇血症、吸烟、糖尿病和左室肥厚等病和左室肥厚等););患者排除标准患者排除标准:恶性高血压、临床表现充血性心力衰竭、恶性高血压、临床表现充血性心力衰竭、不稳定性胰岛素依赖型糖尿病和最近不稳定性胰岛素依赖型糖尿病和最近1 1年内有心脑血管事件年内有心脑血管事件病史。病史。第28页/共91页30研究实例 4.4.试验时间试验时间:1996200019962000年。年。5.5.试验方法试验方法 两组患者分别给予拜新同两组患者分别给予拜新同30mg/d(N=3157)30mg/d(N=3157)和复方嘧啶嗪（含

35、双氢克尿噻和复方嘧啶嗪（含双氢克尿噻25mg25mg及咪吡嗪及咪吡嗪2.5mg2.5mg），每天），每天1 1次；次；若降压幅度小于若降压幅度小于20/10mmHg20/10mmHg或血压高于或血压高于140/90mmHg140/90mmHg则增加药物或剂量。则增加药物或剂量。分分4 4步调整药物剂量；步调整药物剂量；若经上述措施后病人血压仍在若经上述措施后病人血压仍在160/90mmHg160/90mmHg以上，则退出治疗；以上，则退出治疗；主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事件导致的死亡。主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事件导致的死亡。分别在服药后分别在服药后1 1、

36、6 6、个月和以后每、个月和以后每6 6个月个月1 1次随访。次随访。（临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事等）（临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事等）第29页/共91页31研究实例 试验结论试验结论 拜新同治疗伴有各种心血管危险因素的高血压患者，均可长期严格控制血压；单药降压有效率高达73.3%，有更好的药物经济学利益；可使高血压患者心脑血管事件的发生率降低50%；减少高血压患者糖尿病的发生；阻止颈动脉内膜中膜增厚；延缓冠状动脉钙化；不影响血糖和学脂的代谢；保护肾功能。第30页/共91页目的：急性心肌梗塞病人在家治疗和在医院特护治疗的比较。目的：急性心肌梗塞病人在家治疗和在医院特护

37、治疗的比较。目的：急性心肌梗塞病人在家治疗和在医院特护治疗的比较。n nn分组：选择分组：选择分组：选择438438438例合格病例先按年龄进行分层，然后再将各例合格病例先按年龄进行分层，然后再将各例合格病例先按年龄进行分层，然后再将各层随机地分为两组。层随机地分为两组。层随机地分为两组。n nn方法：随机分配在家组在家治疗，分配住院者特护治疗。方法：随机分配在家组在家治疗，分配住院者特护治疗。方法：随机分配在家组在家治疗，分配住院者特护治疗。n nn评估指标：病死率评估指标：病死率评估指标：病死率RCT举举例例心肌梗塞病人在家和在医院治疗的比较心肌梗塞病人在家和在医院治疗的比较心肌梗塞病人在

38、家和在医院治疗的比较心肌梗塞病人在家和在医院治疗的比较第31页/共91页结果：结果：结果：表表表2 3002 3002 300天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率 606060岁岁岁 606060岁岁岁 合合合 计计计随机分配随机分配随机分配 死亡死亡死亡%尚存话尚存话尚存话%死亡死亡死亡%尚存话尚存话尚存话%死亡死亡死亡%尚存话尚存话尚存话%未明未明未明 在在在 家家家 20 20 20（171717）97 97 97 （838383）24 24 24（232323）79 79 79

39、（777777）44 44 44（202020）176 176 176 （808080）6 66在在在 院院院 19 19 19（181818）87 87 87 （828282）39 39 39（353535）73 73 73 （656565）58 58 58（272727）160 160 160 （737373）6 66合合合 计计计 39 39 39（171717）184 184 184 （838383）63 63 63（292929）152 152 152 （717171）102 102 102（232323）336 336 336 （777777）121212 222 df=1 0.0

40、3 df=1 0.03 df=1 0.03；NS*3.44NS*3.44NS*3.44；NS*2.67NS*2.67NS*2.67；NS*NS*NS*28 28 28天病死率：在家治疗组天病死率：在家治疗组天病死率：在家治疗组12%12%12%、住院组、住院组、住院组14%14%14%。300300300天内病死率：在家治疗组天内病死率：在家治疗组天内病死率：在家治疗组20%20%20%、住院组、住院组、住院组27%27%27%，住院疗效，住院疗效，住院疗效 在家疗效。在家疗效。在家疗效。考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、

41、环境更安静、恐惧感差、考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、安全感强、饮食调节方便等。安全感强、饮食调节方便等。安全感强、饮食调节方便等。结论：结论：结论：1 11住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。2 2 2606060岁患者在家治疗疗效更好：岁患者在家治疗疗效更好：岁患者在家治疗疗效更好：第32页/共91页34注意事项 1 1、试验组与对照组执行观察的同步性、试验组与对照组执行观察的同步性 2 2、试验观察指标与判断标准的同一性、试验观察指标与判断标准的同一性 3

42、 3、试验期限的一致性、试验期限的一致性 4 4、试验期间的确定要合适、试验期间的确定要合适返回返回返回返回第33页/共91页35二、交叉试验 （一）（一）概述 临床试验常用的临床试验常用的RCTRCT试验是选用两组病例，使用两种不同的处理措施，然试验是选用两组病例，使用两种不同的处理措施，然后在两组病例之间进行疗效的比较，每一个病例只接受一种处理措施，这属后在两组病例之间进行疗效的比较，每一个病例只接受一种处理措施，这属于患者间的比较于患者间的比较(between patients comparison)(between patients comparison)。但是，在某些情况下，为了更。

43、但是，在某些情况下，为了更确切地进行处理措施的比较，而又不增加样本数量，可对同一患者分别使用确切地进行处理措施的比较，而又不增加样本数量，可对同一患者分别使用两种或两种以上的处理措施，除了有患者间的比较外，还让患者作自身比较，两种或两种以上的处理措施，除了有患者间的比较外，还让患者作自身比较，这就是交叉对照这就是交叉对照(intersection control)(intersection control)的基本出发点。的基本出发点。第34页/共91页36二、交叉试验二、交叉试验 交叉试验交叉试验(cross-over design(cross-over design，COD)COD)，是，是

44、RCTRCT的一种特殊类型，是将合格的研究对象分的一种特殊类型，是将合格的研究对象分成两组（如成两组（如A A、B B组），使用两种不同的处组），使用两种不同的处理措施，如第一阶段理措施，如第一阶段A A组为试验组，组为试验组，B B组为组为对照组，第二阶段两组交替，对照组，第二阶段两组交替，B B组为试验组，组为试验组，A A组为对照组，两个阶段之间要间隔一个洗组为对照组，两个阶段之间要间隔一个洗脱期，最后将结果进行对比分析。脱期，最后将结果进行对比分析。37二、交叉试验二、交叉试验 交叉试验因为是在同一个体内进行两种药物的效果比较，交叉试验因为是在同一个体内进行两种药物的效果比较，所以容易

45、保持一致性，消除个体差异，而且一个受试者被所以容易保持一致性，消除个体差异，而且一个受试者被用两次，病例数量也不需过多，即用两次，病例数量也不需过多，即“一人顶俩一人顶俩”。可是同。可是同RCTRCT试验比较，交叉试验的试验期至少延长一倍，各个体试验比较，交叉试验的试验期至少延长一倍，各个体偶发事件产生干扰的危险性增高或导致依从性下降，甚至偶发事件产生干扰的危险性增高或导致依从性下降，甚至失访，均可能发生。失访，均可能发生。第36页/共91页38二、交叉试验二、交叉试验 (二二)试验设计试验设计 1 1、交叉试验的设计模式、交叉试验的设计模式 交叉试验设计根据决定受试者进入试验组或对照组的先后

46、顺序的方法，分为交叉试验设计根据决定受试者进入试验组或对照组的先后顺序的方法，分为两种类型，一种是采用随机的方法对受试者入组的先后顺序进行安排，称为两种类型，一种是采用随机的方法对受试者入组的先后顺序进行安排，称为随机交叉试验；另一种由研究者安排（非随机），称为非随机交叉试验。前随机交叉试验；另一种由研究者安排（非随机），称为非随机交叉试验。前者可减少人为的偏倚以及药物的顺序效应。但是，不论分组方法如何，每组者可减少人为的偏倚以及药物的顺序效应。但是，不论分组方法如何，每组病例都必须接受两种不同的治疗措施，甲组先执行方案病例都必须接受两种不同的治疗措施，甲组先执行方案A A，乙组先执行方案，乙

47、组先执行方案B B，两组同期进行，然后交换进行观察各个时期的效果。研究中即保证了有组，两组同期进行，然后交换进行观察各个时期的效果。研究中即保证了有组间对照，同时又有自身对照。间对照，同时又有自身对照。第37页/共91页 交叉对照（交叉对照（cross-over cross-over designsdesigns）乙组乙组乙组乙组第一阶段第一阶段第一阶段第一阶段A A疗法疗法疗法疗法B B疗法疗法疗法疗法B B疗法疗法疗法疗法A A疗法疗法疗法疗法间间间间 歇歇歇歇第二阶段第二阶段第二阶段第二阶段间间间间 歇歇歇歇第一阶段第一阶段第一阶段第一阶段A A疗法疗法疗法疗法B B疗法疗法疗法疗法B

48、B疗法疗法疗法疗法A A疗法疗法疗法疗法间间间间 歇歇歇歇间间间间 歇歇歇歇甲组甲组甲组甲组第一阶段A A疗法疗法疗法疗法间间 歇歇第38页/共91页40B疗法疗法间歇期间歇期A疗法疗法第一阶段第一阶段第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段第二阶段第二阶段AA疗法疗法疗法疗法间歇期间歇期间歇期间歇期BB疗法疗法疗法疗法第一阶段第一阶段第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段第二阶段第二阶段甲组甲组乙组乙组乙组乙组交叉对照交叉对照（cross-over designscross-over designscross-over designscross-over designs）二、交叉试验二、交叉试验第39页/

49、共91页41二、交叉试验二、交叉试验 2、交叉试验的主要内容和注意事项 RCTRCT试验的内容和步骤都适用于交叉试验，即制订严格的诊断、纳入和排除试验的内容和步骤都适用于交叉试验，即制订严格的诊断、纳入和排除标准，选择合格的研究对象，盲法的应用等等。以下仅列出与标准，选择合格的研究对象，盲法的应用等等。以下仅列出与RCTRCT不同之处。不同之处。(1)(1)样本含量样本含量 仍然可用上述的计算公式计算，因为样本节约了一半，计算所得仍然可用上述的计算公式计算，因为样本节约了一半，计算所得的的n n应减半，即应减半，即n/2n/2。(2)(2)两阶段处理措施的实施方式、时间、观察指标与判断标准和观

50、察期限均应两阶段处理措施的实施方式、时间、观察指标与判断标准和观察期限均应完全相同，以保证两阶段试验结果的可比性，使结果真实可靠完全相同，以保证两阶段试验结果的可比性，使结果真实可靠。第40页/共91页42二、交叉试验二、交叉试验 （3 3）交叉试验在两个试验阶段之间有一个洗脱期(wash out period)，使第一阶段的处理措施的效应完全消失，然后再进行第二阶段的处理，否则第一阶段的处理措施的效应必然会对第二阶段初期的效应发生影响，另一方面也可避免患者的心理效应。洗脱期的长短可根据不同的处理措施而定，要广泛查阅文献或进行预试验后确定。第41页/共91页43二、交叉试验二、交叉试验 (三三