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1、精选学习资料 - - - - - - - - - 名师精编 优秀教案第六章 试验流行病学讨论Epidemiologic experiment studyEpidemiologic studies are divided into the two major areas: observational and experimental. Observational studies are usually called either descriptive or analytical. If one plans to conduct an observational study, one does
2、not have control over the study subjects. The researcher simply observes the outcome and factors associated with the disease. On the other hand, an experimental study has full control over the study subjects. This type of study is usually conducted in a clinical, community intervention, and field tr
3、ial setting. I will be discussing about experimental study in the latter part of my lecture. 【案例】1954年美国 Salk灭活脊髓灰质炎疫苗现场试验Jonas Edward Salk与 Thomas Francis, Jr名师归纳总结 - - - - - - -第 1 页,共 19 页精选学习资料 - - - - - - - - - 名师精编 优秀教案一个埃及石柱上刻有一个人一条腿有萎缩衰弱的迹象,提示早在公元前 15801350 年间,就已经有脊髓灰质炎的发生；1789 年,英国医生 Michae
4、l Underwood 第一对脊髓灰质炎进行了临床描述；1843 年,美国首次爆发脊髓灰质炎； 1930 年 1955 年间,脊髓灰质炎在美国流行, 尤以1952 年疫情最为严峻,发生了57,628 例脊髓灰质炎；脊髓灰质炎成为美国20 世纪初期最令人惧怕的儿童疾病之一；20 世纪 50 岁月初,由于怕自己孩子染上该病, 一到流行季节, 父母甚至不让孩子们去电影院或游泳；美国总统罗斯福（ Franklin Delano Roosevelt 下肢瘫痪；）39 岁时由于感染了脊髓灰质炎而导致科学家们经过不懈的努力,研制和推广使用脊髓灰质炎疫苗,为人类最终实现毁灭脊髓灰质炎的目标奠定了基础；在这个过
5、程中,Jonas Edward Salk 和Thomas Francis, Jr两位科学家做出了庞大的奉献；Salk 领先研制胜利脊髓灰质炎灭活疫苗,并于1953 年 1 月 23 日把他的讨论结果报告给全国小儿麻痹基金会（National Foundation for Infantile Paralysis ,NFIP）科学顾问委员会中的免疫专家委员会；结果得到基金会科学顾问委员会主任 Thomas River 现场试验；的青睐,开头方案着要开展一个大规模的疫苗Thomas River 的打算受到很多病毒学家的反对看法,特殊是诺贝尔奖得主 John Enders 和 Albert Sabin
6、,但是 Thomas River 顶住压力坚持开呈现场试验； 1953 年 11 月 9 日, OConnor（Basil O Connor 于 1938 年创建 NFIP）宣布疫苗现场试验将在下一年春季开头；试验现场设在美国 272 个脊髓灰质炎疫情最重的县； 讨论对象为脊髓灰质炎发病率最高的 13 年级同学；本试验采纳观看对比设计, 即二年级同学接种疫苗, 一、三年级同学不接种疫苗,作观看对比,然后比较两组儿童脊髓灰质炎的发病情形；很快,38 个州的卫生部门都做出回应, 多数对疫苗的前景持乐观态度, 预备好实施观看对比名师归纳总结 方案；但是,1954 年 2 月 15 日,OConnor
7、宣布本次现场试验将采纳2 种第 2 页,共 19 页- - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 名师精编 优秀教案类型的对比,即在 33 个州采纳观看对比设计, 11 个州采纳劝慰剂对比设计；而否定了原本单一的观看对比方案；对于观看对比设计来说,由于预知疫苗注射情形,很简洁在疾病诊断和报告过程中引入偏性；为此, Thomas Francis 设计；和很多统计学家坚持使用劝慰剂对比最终, Salk 疫苗的现场试验是在美国48 个州中的 44 个州、以及加拿大和芬兰的部分地区进行；在美国,挑选了近几年有脊髓灰质炎流行的217 个地区； 33 个州的 127 个地区（
8、总共 1,080,680 名 13 年级儿童）采纳观看对比设计； 其中,只有 2 年级同学接种疫苗 （情愿且按规定完成 3 次接种的共 221,998 人）,1 和 3 年级同学不作任何注射, 仅对其进行观看 （共725,173 人）； 11 个州的 84 个地区（总共 749,236 名 13 年级儿童）采纳劝慰剂对比设计；其中同意参与的共 455,474 人,将其随机分为 2 组,一组接种 Salk 疫苗,另一组接种没有任何作用的劝慰剂；当地的医生和被接种者都不知道详细的分组情形, 只有疫苗评判中心（Vaccine Evaluation Center ）的工作人员明白；最终,完成 3 次规
9、定注射的（ 0、1 和 5 周,肌肉注射）,疫苗组200,745 人,劝慰剂组 201,229 人；除此之外,对接种组和对比组中个月后,40,000 多儿童采集了血清,采集时点为接种前、接种终止 2 周后和 5 以观看个体抗体水平的变化和连续时间；1954 年 4 月 26 日,疫苗接种工作正式开头, Randy Kerr 成为第一个接种 Salk 疫苗的儿童；这项工作始终连续到 6 月中旬；自第三次接种后2 周起至 1954 年 12 月 31 日为观看期,由地方卫生官员和疫苗评判中心的工作人员对讨论对象进行监测；观看期间,共发生 863 例脊髓灰质炎,没有发生因疫苗引起的脊髓灰质炎病例或死
10、亡； Salk 疫苗及其现场试验取得了庞大的胜利（如图 1）,但是,该试验仍然受到很多人的质疑,如疫苗安全性、欠缺伦理学方面的考虑等；名师归纳总结 - - - - - - -第 3 页,共 19 页精选学习资料 - - - - - - - - - 名师精编 优秀教案图 6-1 美国 19401995 年脊髓灰质炎病例分布【问题的提出】一、 本次讨论设计的方法是什么？目的是什么？如何做到明确讨论目的？本次讨论属于试验流行病学讨论中的现场试验；试验流行病学讨论基本特点为: 是前瞻性讨论；有明确的由讨论者所掌握的一种或多种干预措施；每一个讨论对象都必需是来自同一个合格总体的抽样人群,并且被随机地安排
11、到两组（或多组）试验和对比组中；有较严格的平行的对比组,与各试验组均衡可比；本讨论主要是对灭活脊髓灰质炎疫苗的预防接种成效进行评判；为研制和推广使用脊髓灰质炎疫苗,为人类最终实现毁灭脊髓灰质炎的目标奠定了基础；进行任何一项流行病学讨论都必需预先制定一个科学、可行的设计方案,在设计中应第一明确讨论的目的,要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法仍是评判一种或几种新药？社区试验设计的讨论目的,一般是评判药物或疫苗的预防成效, 评估健康训练和行为转变对健康或疾病的影响,探讨生物、 社会环境转变对人群健康或疾病的影响；临床试验讨论的主要目的包括：治疗讨论、 诊断讨论、筛检讨论、预后讨论和病因讨论等；通
12、常一次临床试验只解决一个问题,问题太多会影响整个试验讨论的结果和结论；二、本次试验现场为什挑选脊髓灰质炎疫情最重的县和脊髓灰质炎发病率最高的 13 年级同学？挑选试验现场应考虑那几个方面？名师归纳总结 - - - - - - -第 4 页,共 19 页精选学习资料 - - - - - - - - - 名师精编优秀教案13 年级同学,挑选脊髓灰质炎疫情最重的县和脊髓灰质炎发病率最高的是由于该人群预期发病率较高,在试验终止时,能够猎取较明显的试验成效；确定试验现场的原就：人口稳固,数量多；发病率高；医疗卫生条件好；领导、群众协作；近期内未发生该病流行（免疫学成效）；摸索题怎样区分目标人群、讨论人群
13、和讨论对象？目标人群 target population：某项讨论所规定的总体人群,或准备推论的人群,或所抽样的总体人群；讨论人群 study population：某项讨论所选定的人群,即依据设计所抽取的样本 sample ；每一项讨论一般不行能 / 也没有必要以全部目标人群为讨论对象；讨论对象 research objects ：样本或被讨论人群中的每一个体 individual,都称为讨论对象；三、如何看待讨论对象的确定和挑选？本案例在对象的挑选上存在什么问题？开展试验之前,第一应挑选合适的讨论对象,包括试验组和对比组；对讨论对象的定义必需清楚严谨, 能让他人精确地重复； 挑选讨论对象时
14、应制订选入和排除标准； 但是标准的宽严需适度, 过严就不简洁选到足够的样本,而且影响研究结果的外推 （extrapolation 或 generalizability）；过宽也简洁使讨论样本中混入一些不简洁参与讨论的人或实际不符合对象标准的人,影响讨论的结果；入选标准经常依据讨论目的并考虑讨论的实际操作问题而设定,从地域、时间和讨论对象的特点等方面来定义讨论对象；本案例现场试验中疫苗接种组儿童与对比组儿童不是同一年龄组,对象的选择标准不够严格, 因此会引起很多专家的质疑, 成为本试验的主要不足之处；排除标准就在入选标准的基础上, 从中剔除不适合参与讨论的人, 而本案例的讨论对象并没有排除处在脊
15、髓灰质炎埋伏期的儿童,因此会造成结果的偏倚；名师归纳总结 - - - - - - -第 5 页,共 19 页精选学习资料 - - - - - - - - - 名师精编 优秀教案四、设立对比组的意义是什么？试验设计的一个重要原就就是必需要有对比,在试验讨论中,要正确评判干预措施的效应,必需比较试验组和对比组是否有差异和差异是否有显著性；例：老年性慢性支气管炎由气候转暖自然缓解和药物治疗两种效应共同作用的结果,因此要想观看药物治疗的单独效应,转暖自然缓解的效应；必需设立一个对比组用以抵消气候五、本案例提到的劝慰剂对比有什么缺点？使用劝慰剂对比往往会产生劝慰剂效应,即某些讨论对象, 由于依靠医药而表
16、现的一种正向心理效应, 因此,当以主观感觉的改善情形作为干预措施效 果评判指标时,其效应中可能有劝慰剂效应的存在；除了劝慰剂效应以为, 在试验流行病学讨论中仍会显现一些因素影响着随机对比试验的效应,如不能预知的结局（unpredicable outcome）、霍桑效应（Hawthorne effect）、潜在的未知因素的影响等；阅读“ 霍桑效应” 的由来19271932 年,哈佛高校商学院的 Mayo教授在芝加哥郊区的 Hawthorne西区电力工厂开展了一项讨论；最初,讨论者只是期望明白工作环境对生产力带来的影响；他采用了一系列手段改善女工的工作环境,包括改善灯光、 休息时间、工作时间、送餐
17、服务等； 结果发觉无论如何转变,女工的工作效率均显著提高；在将这些改善措施全部撤 销、复原到试验之前的状态后, 工作效率更是达到了最高 的状态； 结果说明, 受试者的感受和行为与干预措施的特 异性无关,而是由于其成为讨论中受关注的目标而转变其 行为、心理感受的一种趋向；六、什么叫做观看对比？有何特点和不足？观看对比即为空白对比 blank control,指对比组不加任何处理因素；例如：试验组儿童接种疫苗,对比组儿童不接种疫苗；观看对比的特点主名师归纳总结 - - - - - - -第 6 页,共 19 页精选学习资料 - - - - - - - - - 名师精编 优秀教案要为：简洁易行；但是
18、观看对比简洁引起心理差异,从而影响试验效应的测定,同时使用观看对比也可能存在较明显的伦理学问题等；七、除观看对比和劝慰剂对比外,仍有哪些对比方式？设立对比的方式主要包括：空白对比、试验对比、标准对比、劝慰剂对比、自身对比、相互对比、历史对比；1. 试验对比 experimental control：施加基础试验条件 （非处理因素）；如表 6-1 ,试验组为含赖氨酸的面包与非处理因素,而对比组为面包与非处理因 素,通过对比后最终的结果为赖氨酸所产生的效应；处理组含赖氨酸面包表 6-1 试验对比示意图, 面包非处理效非处理因素赖氨酸效应对比组+效应+应非处理效非处理因素面包效应面包+非处理因素+应
19、非处理效应结果赖氨酸赖氨酸效应2标准疗法对比（有效对比）准疗法对比是以常规或现行的最好疗法定疗效的治疗方法的疾病；是临床试验中最常用的一种对比方式,标（药物或手术） 作对比； 适用于已知有肯3. 劝慰剂对比劝慰剂通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成份制成,不加任何有效成份,但形状、颜色、大小、味道与试验药物或制剂极为相近；在所研 究的疾病尚无有效的防治药物或使用劝慰剂后对讨论对象的病情无影响时才使用；4. 自身对比试验在同一受试对象上进行的一种简洁设计的对比方法；特点：简洁易行,使用广泛；但如试验前后某些环境或自身因素发生转变,并且会影响试验结果；名师归纳总结 - - - - - - -第 7 页,
20、共 19 页精选学习资料 - - - - - - - - - 5. 交叉对比名师精编优秀教案即在试验过程中将讨论对象随机分为两组,在第一阶段,一组人群赐予干预措施, 另一组人群为对比组, 干预措施终止后,两组对换试验,这样,每个讨论对象均兼作试验组和对比组成员；6. 相互对比几个试验组相互对比；例如：比较几种药物治疗同一疾病的疗效7.历史对比以过去的讨论结果作对比； 与本人或他人过去的讨论结果作比较8. 条件对比 指虽给对象施以某种试验处理,但这种处理是作为对比意义 的,或者说这种处理不是试验假设所给定的试验变量意义的；例如,“ 动物激素 饲喂小动物” 试验,采纳等组试验法,其试验设计方案是：
21、甲组：饲喂甲状腺激 素（试验组） ；乙组：饲喂甲状腺抑制剂 （条件对比组） ；丙组：不饲喂药剂 （空 白对比组）；明显,乙组为条件对比,该试验既设置了条件对比,又设置了空白 对比,通过比较、 对比,更能充分说明试验变量甲状腺激素能促进蚯蚓的生 长发育；八、本案例采纳了哪一种盲法设计？为了防止试验的执行者与受试者甚至资料分析者一方或多方主观偏性的影响,使其不知道讨论对象的分组情形,接受的是试验措施仍是对比措施,这种试验方法称为盲法 blinding；本案例中交代, 当地的医生和被接种者都不知道详细的分组情形,只有疫苗评判中心（Vaccine Evaluation Center）的工作人员明白；
22、此设计属于双盲法； 依据盲法的程度仍可分为单盲、三盲和开放性试验（ open trial）；1单盲（ single blind）受试者不知道其分组情形,接受的是试验措施仍是对比措施；主要防止来自讨论对象的主观偏倚；2双盲（ double blind）执行措施的观看人员和受试者均不知道受试者的分组情形,接受的是试验措施仍是对比措施；主要防止来自两方面的观看偏倚；3三盲（ triple blind）受试者、观看者和资料分析者均不知道受试者的分组情形,接受的是试验措施仍是对比措施； 讨论的设计者 （主持者） 负责制定一套完善的掩盖真相的代号制度和保密制度,并监督整个试验过程,以保证其安全性和有效性；
23、名师归纳总结 - - - - - - -第 8 页,共 19 页精选学习资料 - - - - - - - - - 4开放性试验（ open trial名师精编优秀教案）讨论对象和讨论者均知道试验组和对比组的分组情形,试验公开进行；这多 适用于有客观观看指标的试验, 例如,转变生活习惯（包括饮食、 锤炼、吸烟等）的干预成效的观看；九、简述试验成效的主要评判指标？1. 评判指标挑选的基本原就： 可以使用用定性指标, 但尽可能用定量指标；测量方法有较高的真实性（信度）和牢靠性（效度）；易于观看和测量,并易为 受试者所接受；2. 评判治疗措施成效的主要指标：3. 评判预防措施成效的主要指标治疗措施成效
24、的考核仍可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后 遗症发生率、 复发率等指标评判； 考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标 评判；慢性非传染性疾病评判指标：常用以下中间结局变量：（1）人群学问、态度、行为的转变； （2）行为危急因素的变化, 如控烟、 合理膳食、体育运动、高危人群的生活指标等；（3）生存质量的变化,包括生理（身体）机能、心理机能、社会机能、疾病的症状体征、 对健康总的感受和中意程度等主要方面； （4）干预投入、产出成效评判等；名师归纳总结 - - - - - - -第 9 页,共 19 页精选学习资料 - - - - - - - - - 名师精编 优秀教案十、怎样合理确定
25、试验的观看期限？在进行临床试验设计时必需明确观看的时间,包括讨论的起点和终点；依据不同讨论目的及试验本身特点, 所确定的观看期限应符合疾病规律以及干预 措施对机体的作用规律；合理确定讨论期限,过短得不出应有的结果,过长铺张人力、物力,有时实施也 很困难；如传染病的免疫预防措施, 至少讨论一个流行季节； 开头时间特别重要；仍以传染病为例, 现场讨论的开头时间必需考虑某种传染病的发病季节和预防免 疫抗体产生的时间；过早影响成效,过晚就达不到目的；小结：试验流行病学讨论, 是通过比较赐予干预措施后的试验组人群与 对比组人群的结局, 从而判定干预措施成效的一种前瞻性讨论方法；又称干预研 究、流行病学讨
26、论等；近年来,试验流行病学越来越广泛地被应用于脑血管疾病、恶性肿瘤、心脏病、糖尿病、先天畸形、意外损害等非传染病危急因素及其防治 的讨论；此外,试验流行病学仍可用于评判卫生治理和保健工作等；【扩展的学问】一、试验流行病学进展史（一）起始阶段（ 18 世纪 19 世纪）早在公元前 605 年就有对比试验的记载； 1537 年,外科医生 Ambroise Pare 使用玫瑰、松油和蛋黄替代原有的疗法治疗外伤, 并发觉新的药膏有更好的疗效；1747 年英国医生 James Lind 尝试用临床试验的方法来探讨坏血病 维生素 c 缺乏症 的病因及其治疗方法；劝慰剂效应的发觉始于1784 年,到了 17
27、99 年Haygarth 的讨论更加证明了劝慰剂效应的存在；19 世纪 60 岁月, Lister使用消毒方法创造之前的医院记录, 比较了消毒法使用与否对截肢患者死亡率的影响；1863 年 Gull 首次证明劝慰剂效应；（二） 快速 进展阶段 （20 世纪）1. 随机化概念的提出早在 19 世纪初, Louis 就提出了随机化的思想；1923 年 Fisher 最早把随机化概念引入农业试验讨论,并进展了基于随机化的方差分析方法；名师归纳总结 - - - - - - -第 10 页,共 19 页精选学习资料 - - - - - - - - - 名师精编 优秀教案2. 多中心临床试验的应用国际间多
28、中心协作讨论是临床试验进展的另一个重要里程碑；第一篇多中心临床试验的报告发表于 1944 年；ISISInternational Study of Infarct Surviva1协作组于 20 世纪 80 岁月中期开展的急性心肌梗死临床试验, 目前其协作范畴已扩大到三十几个国家上千家医院；而对慢性非传染性疾病的多中心试验最早开头于20 世纪 60 岁月；3. 现场试验的开头1938 年, Harold Diehl报告了在明尼苏达高校开展的感冒疫苗讨论是早期的现场试验之一；19451955年美国牙医 Ast 在纽约州开展了为期 l0 年的人群试验,探究饮水中人工加入氟化钠对龋齿的预防成效；19
29、51 年,英国医学讨论委员会在其开展的一项百日咳疫苗试验中采纳了隐匿的方法随机安排干预措施；迄今规模最大的人群试验是1955 年 Francis 进行的疫苗现场试验,试验对象为近百万在校儿童, 此项讨论为脊髓灰质炎的预防奠定了坚实的基础；（三） 蓬勃进展时期（ 20 世纪 60 岁月后）1. 新药的临床试验（ FDA）1946 年,英国闻名统计学家 Bradford Hill 设计开展了一项使用链霉素治疗肺结核的临床试验；1962 年 Hill 编撰的临床和预防医学中的统计方法 一书问世,可以作为临床试验讨论进展的一个重要里程碑；同年,美国立法要求新药必需经临床试验评判后由 此,极大促进了临床
30、试验的开展；FDA批准才能上市, 由2. 社区试验20 世纪 70 岁月初期,美国加里福尼亚州和芬兰北Karelia州开头显现社区试验；以降低慢性非传染性疾病在社区内的发病率与死亡率；1972 年,北 Karelia方案通过社区干预转变整个北Karelia人群心血管的危急因素状况；之后在全国推广,并为世界各国所借鉴3. 医学伦理学的进展1948 年,联合国大会通过了纽伦堡法典,这是第一部国际上关于试验讨论的伦理学法典,其中特殊强调了知情同意原就；1964 年,世界医学联合会在芬兰赫尔辛基举办的大会上通过了新的伦理学法典赫尔辛基宣言；（四） 应用范畴的扩大试验流行病学讨论目前已经广泛应用于传染病
31、；慢性非传染性疾病： 心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、诞生缺陷等非传染性疾病；意外损害；卫生治理；健康 促进名师归纳总结 - - - - - - -第 11 页,共 19 页精选学习资料 - - - - - - - - - 名师精编 优秀教案阅读试验流行病学的概念及基本原就流行病学试验（ epidemiologicalexperiment）讨论,也即试验流行病学 experimental epidemiology,是将满意试验目的的人群随机地分为试验组和对比组（或不同水平试验组）,由讨论者有掌握地赐予试验组人群实验措施或称干预措施,随访并比较两组（或多组）人群的疾病或健康结局,从而判定该措施是否有
32、效及成效大小；基本原就：对比的原就、随机的原就、盲法的原就二、试验流行病学讨论的分类试验流行病学一般分为临床试验、现场试验和社区试验；如表 2 表 6-2 试验流行病学讨论的分类种类 对象 用途临床试验 病人、个体 治疗成效考核现场试验 非病人、社区个体成员 疫苗现场试验等社区试验 社区成员、群体或亚人群 水中加氟、碘盐、宣教等（一） 临床试验 clinical trial临床试验（ clinical trial）是用来在病人身上比较不同治疗成效的一种科学的、具有说服力的试验方法； 临床随机对比试验是此类试验中应用最广的一种；目的是讨论药物、 手术、放射治疗以及其他各种治疗措施的疗效和不良反应
33、；常用来评判临床治疗、预防措施的成效、病因和危急因素的讨论；1. 临床试验分期国外分为四期,我国分三期（二、三期合并）I 期临床试验：安全性和药理概况讨论；II 期临床试验（正式临床试验）,是评判药物疗效与副作用,打算最适剂量的主要阶段；名师归纳总结 - - - - - - -第 12 页,共 19 页精选学习资料 - - - - - - - - - III期临床试验名师精编优秀教案也称扩大的临床试验, 要求在 3 个或 3 个以上指定的医院同时进行多中心临床试验；IV 期临床试验：新药上市后监测,经广泛应用接受社会性考查和验证；2. 临床试验特点临床试验的主要特点包括：病人为讨论对象；讨论多
34、在医院进行；多为治疗性试验；讨论对象应尽可能一样, 可采纳随机安排的方法；尽可能用盲法随机安排治疗措施, 对安排的治疗不依从, 应当测量其程度与缘由；3. 临床试验的基本类型临床试验的基本类型为：随机对比试验（randomized controlled trials）、非随机同期对比试验（non-randomized concurrent control studies ）、历史性对比试验（historical control studies ）、前后对比试验（before-after study ）、交叉对比试验 （cross-over design ）、序贯试验（ sequential t
35、rials）（1）随机对比试验（ randomized controlled trials,RCT）RCT是一种实验流行病学讨论方法； 是把讨论对象随机地安排到试验组和对比组,试验组接受某种预防、治疗措施,对比组不接受该项措施,最终经过严密、科学地比较试验组和对比组的发病率、死亡率、治愈率或其他相关指标来评判试验结果；RCT往往实行盲法试验；目前认为：RCT是流行病学讨论中检验假说最有力的方法,其论证强度也大；但是 RCT也存在肯定的医学伦理问题；（2）交叉试验（ cross-over design,COD）其设计方法是先将讨论对象随机化安排成试验组和对比组, 第一阶段就以该两组进行试验, 其
36、次阶段两组交换,即原先的试验组作为对比组,而原先的对比组变成试验组；两个阶段之间应支配一个洗脱期, 目的是让体内药物完全排泄掉,效应完全消逝, 然后才进行第二阶段试验；此种设计不仅有组间对比, 并且有自身对比, 其设计模式见图 6-3 ；交叉试验能够节约样本含量, 需要病例数少, 又易掌握条件, 可防止人为挑选偏 倚,随机分组可防止组间差异；但是,本设计的应用有肯定条件的限制,第一处理不能有某种连续作用, 即药物有蓄积作用以及排泄慢,的效应中不能排除第一次处理的混杂作用；这样往往使其次次处理交叉试验的应用病种也受到限制,并且两次观看时间不能过长,处理效应也 不能连续过久,要能使两种处理效应很快
37、区分开；（3）自身前后对比试验 （before-after study ）实质上是自身对比试验,不分组,第一阶段视为试验阶段, 其次阶段为对比阶段, 两个阶段之间也需设置 洗脱期；这里要指出的是将药物治疗前后进行比较不能算作自身对比,只能作为 无对比处理； 由于干扰作用 背景或基线 或自发变化表达在对比组上, 通过与试 验组比较,这些非处理因素的作用就可以排除；名师归纳总结 - - - - - - -第 13 页,共 19 页精选学习资料 - - - - - - - - - 名师精编 优秀教案目标人群 讨论人群干预组 对比组 处理因素时间图 6-2 随机对比试验设计结构示意图图 6-3 交叉试
38、验讨论设计模式（4）非随机同期对比试验（non-randomized concurrent control studies ）和历史性对比试验 historical control studies名师归纳总结 - - - - - - -第 14 页,共 19 页精选学习资料 - - - - - - - - - 名师精编 优秀教案其对比组并非随机化方法打算的,而是依据不同地点、不同时间挑选的,前者系不同医院之间对比； 例如某项评判蛇毒溶栓作用的讨论中,将医院甲收治的心肌梗塞病人作为试验组均接受蛇毒治疗,而医院乙收治的心肌梗塞病人作为对比组而接受传统治疗；但是这种选择试验组和对比组很难保证组间的可
39、比性；历史性对比试验是挑选历史上治疗病人的资料作为对比,而现时治疗病人作为试验组,这种设计可能遇到的问题与上述不同医院挑选试验和对比组所存在的问题基本类似；因而其应用有肯定的局限性；但在一些临床疗效观看性讨论的基础上,进行历史性对比讨论,在某些情形下,也能对疗法作出评判,例如,用旧疗法治疗病死率高达 90100%,而新疗法下降到 50%以下 如青霉素治疗某些传染病 时,这就很简洁确定其疗效；（5）序贯试验（ sequential trials）序贯试验又称序贯分析,起始于其次次世界大战期间应用于军火质量检验；20 世纪 50 岁月开头应用于医学讨论；序贯试验分开放型序贯试验和闭锁型序贯试验；开
40、放型序贯试验指试验的样本数不预先确定,在逐一试验的过程中,依据试验的结果才能确定样本数；闭锁型序贯试验指试验的样本数可预先打算；在逐一试验过程中,试验者可确定试验的样本数在不超过确定的样本数时必定会使试验终止；不同序贯试验设计类型,又可依据试验的目的要求不同,分为双向序贯试验和单向序贯试验, 正如正态性单侧和双侧检验；单向和双向序贯试验又可以依据测量指标的类型不同分为质反应（计数资料）和量反应（计量资料）；序贯试验的设计程序一般分四步进行：设计试验标准； 求出边界线； 依据试验标准, 应用序贯试验的数学运算公式求出边界坐标；如为单向设计只求出有效（U线）和无效（ L 线）两条边界线,如为双向设
41、计就求出 4 条边界线,除 U线和 L 线外,仍需要求中间两条边界线 M和 M线；绘序贯试验图；依据上述U、L、M、M边界线的直线方程在坐标纸上作出序贯试验图；画试验线；单向质反应设计中凡获得一个有效结果时,试验线向右上方移一斜对角线；凡获得一个无效结果时,试验线向右方移水平线一格；如此连成一条试验线；当此线穿过上界 U线时结论为有效,穿过下界L 线时结论为无效,不能触及上下界线时试验应连续进行；单向量反应设计中应当依据纵坐名师归纳总结 标累积值画试验线；其所得结论与质反应相同；双向质反应设计中如为配对设计,在画试验第 15 页,共 19 页线时只利用成效不同的样子,弃去成效相同的对子；凡获得
42、一个试验的样本优于对比者将试验线向右上方移一对角线；凡获得一个对比的样本优于试验者将试验线向右下方移一对角线；当试验线触及U、L 线时结论与单向试验相同；当试验线触及M及 M线时结论为差别无统计学意义； 双向量反应配对设计中,应依据试验结果的差数的累积值画试验线；其所得结论与双相质反应相同,见图6-4 ；- - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 名师精编 优秀教案图 6-4 伊可里和胍乙啶抗高血压作用比较序贯试验（二）现场试验（ field trial ）或预防性试验主要用于预防和干预试验；讨论对象是尚未患病的人,也是以个人为单位进行干预措施；由于受试对象不是
43、病人,讨论人员必需到现场 工作场所、家庭或学校 进行调查或建立讨论中心； 为了节约人力和物力,一般只限于发病广泛或危害严峻的疾病进行预防性讨论；如用乙型肝炎疫苗在母亲 HBsAg 阳性者的婴儿中进行预防乙型肝炎感染的现场试验,由于这种婴儿比母亲 HBsAg 阴性的婴儿感染乙型肝炎的机会高得多；目的：确定怎样最好地在人群中使用新的和老的干预措施,康有何影响；以及这些干预措施对人群健特点：以健康人群或高危人群为讨论对象；样本量相对较大；花费的人力、物力、财力 较大；仅适用于危害严峻、发病广泛的疾病；多为预防性试验应用： 评判某项预防措施的成效；对新的治疗药物进行评判；健措施的评判；（三）社区试验（community trial 探讨疾病的病因；医疗保社区试验（ community trial ）是以人群作为整体进行试验观看,常用于对某种预防措施或方法进行考核或评判； 整体可以是一个社区, 或某一人群的各个亚人群,如某学校的班级、某工厂的车间或某城市的街道等；如食盐中统一加碘,使整个讨论地区的人群食用,来预防地方性甲状腺肿就属于此类讨论