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1、名师精编优秀教案第六章 实验流行病学研究Epidemiologic experiment studyEpidemiologic studies are divided into the two major areas: observational and experimental. Observational studies are usually called either descriptive or analytical. If one plans to conduct an observational study, one does not have control over the
2、study subjects. The researcher simply observes the outcome and factors associated with the disease. On the other hand, an experimental study has full control over the study subjects. This type of study is usually conducted in a clinical, community intervention, and field trial setting. I will be dis
3、cussing about experimental study in the latter part of my lecture. 【案例】1954年美国 Salk灭活脊髓灰质炎疫苗现场试验Jonas Edward Salk与 Thomas Francis, Jr精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 1 页，共 19 页名师精编优秀教案一个埃及石柱上刻有一个人一条腿有萎缩衰弱的迹象，提示早在公元前 15801350 年间，就已经有脊髓灰质炎的发生。1789 年，英国医生 Michael Underwood 首先对脊髓灰质炎进行了临床描述
4、。1843 年，美国首次爆发脊髓灰质炎。 1930 年1955 年间，脊髓灰质炎在美国流行， 尤以1952 年疫情最为严重，发生了57,628 例脊髓灰质炎。脊髓灰质炎成为美国20 世纪初期最令人恐惧的儿童疾病之一。20 世纪 50 年代初，因为怕自己孩子染上该病， 一到流行季节， 父母甚至不让孩子们去电影院或游泳。美国总统罗斯福（ Franklin Delano Roosevelt）39 岁时因为感染了脊髓灰质炎而导致下肢瘫痪。科学家们经过不懈的努力，研制和推广使用脊髓灰质炎疫苗，为人类最终实现消灭脊髓灰质炎的目标奠定了基础。在这个过程中，Jonas Edward Salk 和Thomas
5、Francis, Jr两位科学家做出了巨大的贡献。Salk 率先研制成功脊髓灰质炎灭活疫苗，并于1953 年 1 月 23 日把他的研究结果报告给全国小儿麻痹基金会（National Foundation for Infantile Paralysis ，NFIP）科学顾问委员会中的免疫专家委员会。结果得到基金会科学顾问委员会主任 Thomas River 的青睐，开始计划着要开展一个大规模的疫苗现场试验。Thomas River 的决定受到许多病毒学家的反对意见，特别是诺贝尔奖得主 John Enders 和 Albert Sabin，但是 Thomas River 顶住压力坚持开展现场试验
6、。 1953 年 11 月 9 日，O Connor（Basil O Connor于 1938 年创建 NFIP）宣布疫苗现场试验将在下一年春季开始。试验现场设在美国272 个脊髓灰质炎疫情最重的县。 研究对象为脊髓灰质炎发病率最高的13 年级学生。本实验采用观察对照设计， 即二年级学生接种疫苗， 一、三年级学生不接种疫苗，作观察对照，然后比较两组儿童脊髓灰质炎的发病情况。很快，38 个州的卫生部门都做出回应， 多数对疫苗的前景持乐观态度， 准备好实施观察对照计划。 但是， 1954 年 2 月 15 日， O Connor宣布本次现场试验将采用2 种精选学习资料 - - - - - - -
7、- - 名师归纳总结 - - - - - - -第 2 页，共 19 页名师精编优秀教案类型的对照，即在 33 个州采用观察对照设计， 11 个州采用安慰剂对照设计。而否定了原本单一的观察对照计划。对于观察对照设计来说，由于预知疫苗注射情况，很容易在疾病诊断和报告过程中引入偏性。为此， Thomas Francis 和很多统计学家坚持使用安慰剂对照设计。最后， Salk 疫苗的现场试验是在美国48 个州中的 44 个州、以及加拿大和芬兰的部分地区进行。在美国，选择了近几年有脊髓灰质炎流行的217 个地区。 33个州的 127 个地区（总共 1,080,680 名 13 年级儿童）采用观察对照设
8、计。 其中，只有 2 年级学生接种疫苗 （愿意且按规定完成3 次接种的共 221,998 人），1 和 3 年级学生不作任何注射， 仅对其进行观察 （共725,173 人）。 11 个州的 84 个地区（总共 749,236 名 13 年级儿童）采用安慰剂对照设计。其中同意参加的共455,474 人，将其随机分为2 组，一组接种 Salk 疫苗，另一组接种没有任何作用的安慰剂。当地的医生和被接种者都不知道具体的分组情况， 只有疫苗评价中心（Vaccine Evaluation Center ）的工作人员了解。最后，完成 3 次规定注射的（ 0、1 和 5 周，肌肉注射），疫苗组200,745
9、人，安慰剂组 201,229 人。除此之外，对接种组和对照组中40,000 多儿童采集了血清，采集时点为接种前、接种结束 2 周后和 5 个月后，以观察个体抗体水平的变化和持续时间。1954 年 4 月 26 日，疫苗接种工作正式开始， Randy Kerr 成为第一个接种 Salk 疫苗的儿童。这项工作一直持续到6 月中旬。自第三次接种后2 周起至 1954 年 12 月 31 日为观察期，由地方卫生官员和疫苗评价中心的工作人员对研究对象进行监测。观察期间，共发生 863 例脊髓灰质炎，没有发生因疫苗引起的脊髓灰质炎病例或死亡。 Salk 疫苗及其现场试验取得了巨大的成功（如图 1） ， 但
10、是，该实验仍旧受到很多人的质疑，如疫苗安全性、欠缺伦理学方面的考虑等。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 3 页，共 19 页名师精编优秀教案图 6-1 美国 19401995年脊髓灰质炎病例分布【问题的提出】一、 本次研究设计的方法是什么？目的是什么？如何做到明确研究目的？本次研究属于实验流行病学研究中的现场试验。实验流行病学研究基本特征为: 是前瞻性研究；有明确的由研究者所控制的一种或多种干预措施；每一个研究对象都必须是来自同一个合格总体的抽样人群，并且被随机地分配到两组（或多组）实验和对照组中；有较严格的平行的对照组，与各实验组均
11、衡可比。本研究主要是对灭活脊髓灰质炎疫苗的预防接种效果进行评价。为研制和推广使用脊髓灰质炎疫苗，为人类最终实现消灭脊髓灰质炎的目标奠定了基础。进行任何一项流行病学研究都必须预先制定一个科学、可行的设计方案，在设计中应首先明确研究的目的，要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法还是评价一种或几种新药？社区实验设计的研究目的，一般是评价药物或疫苗的预防效果， 评估健康教育和行为改变对健康或疾病的影响，探讨生物、 社会环境改变对人群健康或疾病的影响。临床实验研究的主要目的包括：治疗研究、 诊断研究、筛检研究、预后研究和病因研究等。通常一次临床试验只解决一个问题，问题太多会影响整个实验研究的结果和结论
12、。二、 本次实验现场为什选择脊髓灰质炎疫情最重的县和脊髓灰质炎发病率最高的 13 年级学生？选择实验现场应考虑那几个方面？精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 4 页，共 19 页名师精编优秀教案选择脊髓灰质炎疫情最重的县和脊髓灰质炎发病率最高的13 年级学生，是因为该人群预期发病率较高，在实验结束时，能够获取较明显的实验效果。确定实验现场的原则：人口稳定，数量多；发病率高；医疗卫生条件好；领导、群众配合；近期内未发生该病流行（免疫学效果）。思考题怎样区分目标人群、研究人群和研究对象？目标人群 (target population)：某项
13、研究所规定的总体人群，或打算推论的人群，或所抽样的总体人群。研究人群 (study population)：某项研究所选定的人群，即根据设计所抽取的样本(sample) 。每一项研究一般不可能 / 也没有必要以全部目标人群为研究对象。研究对象 (research objects) ：样本或被研究人群中的每一个体 (individual)，都称为研究对象。三、如何看待研究对象的确定和选择？本案例在对象的选择上存在什么问题？开展实验之前，首先应选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。对研究对象的定义必须清晰严谨， 能让他人准确地重复。 选择研究对象时应制订选入和排除标准。 但是标准的宽严需适度，
14、过严就不容易选到足够的样本，而且影响研究结果的外推 （extrapolation或 generalizability）；过宽也容易使研究样本中混入一些不容易参加研究的人或实际不符合对象标准的人，影响研究的结果。入选标准常常根据研究目的并考虑研究的实际操作问题而设定，从地域、时间和研究对象的特征等方面来定义研究对象。本案例现场试验中疫苗接种组儿童与对照组儿童不是同一年龄组，对象的选择标准不够严格， 因此会引起许多专家的质疑， 成为本实验的主要不足之处。排除标准则在入选标准的基础上， 从中剔除不适合参加研究的人， 而本案例的研究对象并没有排除处在脊髓灰质炎潜伏期的儿童，因此会造成结果的偏倚。精选学
15、习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 5 页，共 19 页名师精编优秀教案四、设立对照组的意义是什么？实验设计的一个重要原则就是必须要有对照，在实验研究中，要正确评价干预措施的效应，必须比较实验组和对照组是否有差异和差异是否有显著性。例：老年性慢性支气管炎由气候转暖自然缓解和药物治疗两种效应共同作用的结果，因此要想观察药物治疗的单独效应，必须设立一个对照组用以抵消气候转暖自然缓解的效应。五、本案例提到的安慰剂对照有什么缺点？使用安慰剂对照往往会产生安慰剂效应，即某些研究对象， 由于依赖医药而表现的一种正向心理效应， 因此，当以主观感觉的改善情况
16、作为干预措施效果评价指标时，其效应中可能有安慰剂效应的存在。除了安慰剂效应以为， 在实验流行病学研究中还会出现一些因素影响着随机对照试验的效应，如不能预知的结局（unpredicable outcome）、霍桑效应（Hawthorne effect）、潜在的未知因素的影响等。阅读“霍桑效应”的由来19271932 年， 哈佛大学商学院的 Mayo教授在芝加哥郊区的 Hawthorne西区电力工厂开展了一项研究。 最初，研究者只是希望了解工作环境对生产力带来的影响。他采用了一系列手段改善女工的工作环境，包括改善灯光、 休息时间、工作时间、送餐服务等。结果发现无论如何改变，女工的工作效率均显著提高
17、。在将这些改善措施全部撤销、恢复到试验之前的状态后， 工作效率更是达到了最高的状态。结果表明， 受试者的感受和行为与干预措施的特异性无关，而是由于其成为研究中受关注的目标而改变其行为、心理感受的一种趋向。六、什么叫做观察对照？有何特点和不足？观察对照即为空白对照 (blank control)，指对照组不加任何处理因素。例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。观察对照的特点主精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 6 页，共 19 页名师精编优秀教案要为：简单易行。但是观察对照容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定，同时使用观察对
18、照也可能存在较明显的伦理学问题等。七、除观察对照和安慰剂对照外，还有哪些对照方式？设立对照的方式主要包括：空白对照、实验对照、标准对照、安慰剂对照、自身对照、相互对照、历史对照。1. 实验对照 (experimental control)： 施加基础实验条件 （非处理因素）。如表 6-1，实验组为含赖氨酸的面包与非处理因素，而对照组为面包与非处理因素，通过对比后最终的结果为赖氨酸所产生的效应。表 6-1 实验对照示意图处理组含赖氨酸面包+非处理因素赖氨酸效应+, 面包效应+非处理效应对照组面包+非处理因素面包效应+非处理效应非处理因素非处理效应结果赖氨酸赖氨酸效应2标准疗法对照（有效对照）是临
19、床试验中最常用的一种对照方式，标准疗法对照是以常规或现行的最好疗法（药物或手术） 作对照。 适用于已知有肯定疗效的治疗方法的疾病。3. 安慰剂对照安慰剂通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成份制成，不加任何有效成份，但外形、颜色、大小、味道与试验药物或制剂极为相近。在所研究的疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时才使用。4. 自身对照实验在同一受试对象上进行的一种简单设计的对照方法。特点：简单易行，使用广泛。但若试验前后某些环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 7 页，共 19 页
20、名师精编优秀教案5. 交叉对照即在实验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组人群给予干预措施， 另一组人群为对照组， 干预措施结束后，两组对换实验，这样，每个研究对象均兼作实验组和对照组成员。6. 相互对照几个实验组互相对照。例如：比较几种药物治疗同一疾病的疗效7.历史对照以过去的研究结果作对照。 与本人或他人过去的研究结果作比较8. 条件对照指虽给对象施以某种实验处理，但这种处理是作为对照意义的，或者说这种处理不是实验假设所给定的实验变量意义的。例如，“动物激素饲喂小动物”实验，采用等组实验法，其实验设计方案是：甲组：饲喂甲状腺激素（实验组） ；乙组：饲喂甲状腺抑制剂 （条件对照组）
21、 ；丙组：不饲喂药剂（空白对照组）。显然，乙组为条件对照，该实验既设置了条件对照，又设置了空白对照，通过比较、 对照，更能充分说明实验变量甲状腺激素能促进蚯蚓的生长发育。八、本案例采用了哪一种盲法设计？为了避免试验的执行者与受试者甚至资料分析者一方或多方主观偏性的影响，使其不知道研究对象的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法 (blinding)。本案例中交代， 当地的医生和被接种者都不知道具体的分组情况，只有疫苗评价中心（Vaccine Evaluation Center）的工作人员了解。 此设计属于双盲法。 根据盲法的程度还可分为单盲、三盲和开放性试验（open t
22、rial）。1单盲（ single blind）受试者不知道其分组情况，接受的是试验措施还是对照措施。主要避免来自研究对象的主观偏倚。2双盲（ double blind）执行措施的观察人员和受试者均不知道受试者的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施。主要避免来自两方面的观察偏倚。3三盲（ triple blind）受试者、观察者和资料分析者均不知道受试者的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施。 研究的设计者 （主持者） 负责制定一套完善的掩盖真相的代号制度和保密制度，并监督整个试验过程，以保证其安全性和有效性。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - -
23、- - -第 8 页，共 19 页名师精编优秀教案4开放性实验（ open trial）研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，试验公开进行。这多适用于有客观观察指标的试验， 例如，改变生活习惯（包括饮食、锻炼、吸烟等）的干预效果的观察。九、简述实验效果的主要评价指标？1. 评价指标选择的基本原则： 可以使用用定性指标， 但尽可能用定量指标；测量方法有较高的真实性（信度）和可靠性（效度）；易于观察和测量，并易为受试者所接受。2. 评价治疗措施效果的主要指标：3. 评价预防措施效果的主要指标治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、 复发率等指标评价；
24、考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价；慢性非传染性疾病评价指标：常用以下中间结局变量：（1）人群知识、态度、行为的改变； （2）行为危险因素的变化， 如控烟、合理膳食、体育运动、高危人群的生活指标等；（3）生存质量的变化，包括生理（身体）机能、心理机能、社会机能、疾病的症状体征、对健康总的感受和满意程度等主要方面； （4）干预投入、产出效果评价等。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 9 页，共 19 页名师精编优秀教案十、 怎样合理确定试验的观察期限？在进行临床试验设计时必须明确观察的时间，包括研究的起点和终点。根据不同研究目的
25、及试验本身特点， 所确定的观察期限应符合疾病规律以及干预措施对机体的作用规律。合理确定研究期限，过短得不出应有的结果，过长浪费人力、物力，有时实施也很困难。 如传染病的免疫预防措施， 至少研究一个流行季节。 开始时间非常重要。还以传染病为例，现场研究的开始时间必须考虑某种传染病的发病季节和预防免疫抗体产生的时间。过早影响效果，过晚则达不到目的。小结：实验流行病学研究， 是通过比较给予干预措施后的实验组人群与对照组人群的结局， 从而判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法。又称干预研究、 流行病学研究等。近年来，实验流行病学越来越广泛地被应用于脑血管疾病、恶性肿瘤、心脏病、糖尿病、先天畸形、意外伤害
26、等非传染病危险因素及其防治的研究。此外，实验流行病学还可用于评价卫生管理和保健工作等。【扩展的知识】一、试验流行病学发展史（一）起始阶段（ 18 世纪 19 世纪）早在公元前 605 年就有对照试验的记载。 1537年，外科医生 Ambroise Pare使用玫瑰、松油和蛋黄替代原有的疗法治疗外伤， 并发现新的药膏有更好的疗效。1747年英国医生 James Lind 尝试用临床试验的方法来探讨坏血病( 维生素 c 缺乏症) 的病因及其治疗方法。安慰剂效应的发现始于1784 年，到了 1799 年Haygarth 的研究更加证实了安慰剂效应的存在。19 世纪 60 年代， Lister使用消毒
27、方法发明之前的医院记录， 比较了消毒法使用与否对截肢患者死亡率的影响。1863年 Gull 首次证实安慰剂效应。（二） 迅速发展阶段 （20 世纪）1. 随机化概念的提出早在 19 世纪初， Louis 就提出了随机化的思想。1923年 Fisher 最早把随机化概念引入农业实验研究，并发展了基于随机化的方差分析方法。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 10 页，共 19 页名师精编优秀教案2. 多中心临床试验的应用国际间多中心协作研究是临床试验发展的另一个重要里程碑。第一篇多中心临床试验的报告发表于1944 年。ISIS(Intern
28、ational Study of Infarct Surviva1)协作组于 20 世纪 80 年代中期开展的急性心肌梗死临床试验， 目前其协作范围已扩大到三十几个国家上千家医院。而对慢性非传染性疾病的多中心试验最早开始于20 世纪 60 年代。3. 现场试验的开始1938年，Harold Diehl报告了在明尼苏达大学开展的感冒疫苗研究是早期的现场试验之一。19451955年美国牙医 Ast 在纽约州开展了为期 l0 年的人群试验，探索饮水中人工加入氟化钠对龋齿的预防效果。1951年， 英国医学研究委员会在其开展的一项百日咳疫苗试验中采用了隐匿的方法随机分配干预措施。迄今规模最大的人群实验是
29、1955 年 Francis 进行的疫苗现场试验，实验对象为近百万在校儿童， 此项研究为脊髓灰质炎的预防奠定了坚实的基础。（三） 蓬勃发展时期（ 20世纪 60 年代后）1. 新药的临床试验（ FDA ）1946 年，英国著名统计学家Bradford Hill设计开展了一项使用链霉素治疗肺结核的临床试验。1962 年 Hill编撰的临床和预防医学中的统计方法 一书问世，可以作为临床试验研究发展的一个重要里程碑。同年，美国立法要求新药必须经临床试验评价后由FDA批准才能上市， 由此，极大促进了临床试验的开展。2. 社区试验20世纪 70 年代初期，美国加里福尼亚州和芬兰北Karelia州开始出现
30、社区试验。以降低慢性非传染性疾病在社区内的发病率与死亡率。1972年，北 Karelia计划通过社区干预改变整个北Karelia人群心血管的危险因素状况。之后在全国推广，并为世界各国所借鉴3. 医学伦理学的发展1948年，联合国大会通过了纽伦堡法典，这是第一部国际上关于试验研究的伦理学法典，其中特别强调了知情同意原则。1964年，世界医学联合会在芬兰赫尔辛基举行的大会上通过了新的伦理学法典赫尔辛基宣言。（四） 应用范围的扩大实验流行病学研究目前已经广泛应用于传染病；慢性非传染性疾病： 心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、出生缺陷等非传染性疾病；意外伤害；卫生管理；健康促进精选学习资料 - - - -
31、- - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 11 页，共 19 页名师精编优秀教案阅读试验流行病学的概念及基本原则流行病学实验（ epidemiologicalexperiment）研究，也即实验流行病学 (experimental epidemiology)，是将满足实验目的的人群随机地分为实验组和对照组（或不同水平试验组），由研究者有控制地给予实验组人群实验措施或称干预措施，随访并比较两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而判断该措施是否有效及效果大小。基本原则：对照的原则、随机的原则、盲法的原则二、实验流行病学研究的分类实验流行病学一般分为临床试验、现场试验和社区试验
32、。如表2 表 6-2 实验流行病学研究的分类种类对象用途临床试验病人、个体治疗效果考核现场试验非病人、社区个体成员疫苗现场试验等社区试验社区成员、群体或亚人群水中加氟、碘盐、宣教等（一） 临床实验(clinical trial)临床试验（ clinical trial）是用来在病人身上比较不同治疗效果的一种科学的、 具有说服力的试验方法。 临床随机对照试验是此类试验中应用最广的一种。目的是研究药物、 手术、放射治疗以及其他各种治疗措施的疗效和不良反应；常用来评价临床治疗、预防措施的效果、病因和危险因素的研究。1. 临床试验分期国外分为四期，我国分三期（二、三期合并）I 期临床试验：安全性和药理
33、概况研究。II 期临床试验（正式临床试验），是评价药物疗效与副作用，决定最适剂量的主要阶段。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 12 页，共 19 页名师精编优秀教案III期临床试验也称扩大的临床试验， 要求在 3 个或 3 个以上指定的医院同时进行多中心临床试验。IV 期临床试验：新药上市后监测，经广泛应用接受社会性考查和验证。2. 临床试验特点临床实验的主要特点包括：病人为研究对象；研究多在医院进行；多为治疗性试验；研究对象应尽可能一致， 可采用随机分配的方法；尽可能用盲法随机分配治疗措施， 对分配的治疗不依从， 应当测量其程度与原
34、因。3. 临床试验的基本类型临床实验的基本类型为：随机对照试验（randomized controlled trials）、非随机同期对照试验（non-randomized concurrent control studies ） 、 历史性对照试验（historical control studies ） 、前后对照试验（before-after study ） 、 交叉对照试验（cross-over design ） 、序贯试验（ sequential trials）（1）随机对照试验（ randomized controlled trials，RCT ）RCT是一种实验流行病学研究方法。
35、 是把研究对象随机地分配到实验组和对照组，实验组接受某种预防、治疗措施，对照组不接受该项措施，最后经过严密、科学地比较实验组和对照组的发病率、死亡率、治愈率或其他相关指标来评价实验结果。RCT 往往采取盲法实验。目前认为：RCT 是流行病学研究中检验假说最有力的方法，其论证强度也大。但是RCT也存在一定的医学伦理问题。（2）交叉实验（ cross-over design，COD ）其设计方法是先将研究对象随机化分配成试验组和对照组， 第一阶段就以该两组进行试验， 第二阶段两组交换，即原来的试验组作为对照组，而原来的对照组变成试验组。两个阶段之间应安排一个洗脱期， 目的是让体内药物完全排泄掉，效
36、应完全消失， 然后才进行第二阶段试验。此种设计不仅有组间对照， 并且有自身对照，其设计模式见图 6-3 。交叉试验能够节省样本含量， 需要病例数少， 又易控制条件， 可避免人为选择偏倚，随机分组可避免组间差异。但是，本设计的应用有一定条件的限制，首先处理不能有某种持续作用， 即药物有蓄积作用以及排泄慢，这样往往使第二次处理的效应中不能排除第一次处理的混杂作用。交叉实验的应用病种也受到限制，并且两次观察时间不能过长，处理效应也不能持续过久，要能使两种处理效应很快区分开。（3）自身前后对照实验 （before-after study ）实质上是自身对照试验，不分组，第一阶段视为试验阶段， 第二阶段
37、为对照阶段， 两个阶段之间也需设置洗脱期。这里要指出的是将药物治疗前后进行比较不能算作自身对照，只能作为无对照处理。 因为干扰作用 (背景或基线 ) 或自发变化体现在对照组上， 通过与试验组比较，这些非处理因素的作用就可以排除。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 13 页，共 19 页名师精编优秀教案目标人群研究人群干预组对照组处理因素时间图 6-2 随机对照试验设计结构示意图图 6-3 交叉实验研究设计模式（4）非随机同期对照试验（non-randomized concurrent control studies ）和历史性对照试验
38、(historical control studies)精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 14 页，共 19 页名师精编优秀教案其对照组并非随机化方法决定的，而是依据不同地点、不同时间选择的，前者系不同医院之间对照。 例如某项评价蛇毒溶栓作用的研究中，将医院甲收治的心肌梗塞病人作为试验组均接受蛇毒治疗，而医院乙收治的心肌梗塞病人作为对照组而接受传统治疗。但是这种选择实验组和对照组很难保证组间的可比性。历史性对照试验是选择历史上治疗病人的资料作为对照，而现时治疗病人作为试验组，这种设计可能遇到的问题与上述不同医院选择试验和对照组所存在的
39、问题基本类似。因而其应用有一定的局限性。但在一些临床疗效观察性研究的基础上，进行历史性对照研究，在某些情况下，也能对疗法作出评价，例如，用旧疗法治疗病死率高达90100% ，而新疗法下降到50% 以下 ( 如青霉素治疗某些传染病) 时，这就很容易肯定其疗效。（5）序贯试验（ sequential trials）序贯试验又称序贯分析，起始于第二次世界大战期间应用于军火质量检验。20 世纪 50 年代开始应用于医学研究。序贯试验分开放型序贯试验和闭锁型序贯试验。开放型序贯试验指实验的样本数不预先肯定，在逐一试验的过程中，依据试验的结果才能确定样本数。闭锁型序贯试验指试验的样本数可预先决定。在逐一试
40、验过程中，试验者可肯定试验的样本数在不超过确定的样本数时必然会使试验结束。不同序贯试验设计类型，又可根据试验的目的要求不同，分为双向序贯试验和单向序贯试验， 正如正态性单侧和双侧检验。单向和双向序贯试验又可以根据测量指标的类型不同分为质反应（计数资料）和量反应（计量资料）。序贯试验的设计程序一般分四步进行：设计试验标准。 求出边界线。 根据试验标准， 应用序贯试验的数学计算公式求出边界坐标。若为单向设计只求出有效（U线）和无效（ L 线）两条边界线，若为双向设计则求出4 条边界线，除 U线和 L 线外，还需要求中间两条边界线M和 M 线。绘序贯试验图。按照上述U、L、M 、M 边界线的直线方程
41、在坐标纸上作出序贯试验图。画试验线。单向质反应设计中凡获得一个有效结果时，试验线向右上方移一斜对角线；凡获得一个无效结果时，试验线向右方移水平线一格。如此连成一条试验线。当此线穿过上界U线时结论为有效，穿过下界L 线时结论为无效，不能触及上下界线时试验应继续进行。单向量反应设计中应该按照纵坐标累积值画试验线。其所得结论与质反应相同。双向质反应设计中若为配对设计，在画试验线时只利用效果不同的样子，弃去效果相同的对子。凡获得一个试验的样本优于对照者将试验线向右上方移一对角线。凡获得一个对照的样本优于试验者将试验线向右下方移一对角线。当试验线触及U、L 线时结论与单向试验相同。当试验线触及M及 M
42、线时结论为差别无统计学意义。 双向量反应配对设计中，应按照试验结果的差数的累积值画试验线。其所得结论与双相质反应相同，见图6-4 。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 15 页，共 19 页名师精编优秀教案图 6-4 伊可里和胍乙啶抗高血压作用比较序贯试验（二）现场试验（ field trial ）或预防性试验主要用于预防和干预试验。研究对象是尚未患病的人，也是以个人为单位进行干预措施。由于受试对象不是病人，研究人员必须到现场(工作场所、家庭或学校)进行调查或建立研究中心。 为了节省人力和物力，一般只限于发病广泛或危害严重的疾病进行预防
43、性研究。如用乙型肝炎疫苗在母亲HBsAg 阳性者的婴儿中进行预防乙型肝炎感染的现场试验，因为这种婴儿比母亲HBsAg 阴性的婴儿感染乙型肝炎的机会高得多。目的：确定怎样最好地在人群中使用新的和老的干预措施，以及这些干预措施对人群健康有何影响。特点：以健康人群或高危人群为研究对象；样本量相对较大；花费的人力、物力、财力较大；仅适用于危害严重、发病广泛的疾病；多为预防性试验应用： 评价某项预防措施的效果；对新的治疗药物进行评价；探讨疾病的病因；医疗保健措施的评价。（三）社区试验（community trial 社区试验（ community trial）是以人群作为整体进行实验观察，常用于对某种预
44、防措施或方法进行考核或评价。整体可以是一个社区， 或某一人群的各个亚人群，如某学校的班级、某工厂的车间或某城市的街道等。如食盐中统一加碘，使整个研究地区的人群食用，来预防地方性甲状腺肿就属于此类研究。社区试验的特点：研究场所为社区；以社区人群或某类人群组/亚组为单位分配干预措施；常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价；一般采用整群随机分配措施的方法保证精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 16 页，共 19 页名师精编优秀教案比较组之间应尽可能具有可比性；如果研究只包含两个社区，则要求干预社区与对照社区间基线特征有类似的分布。社区试验应
45、用：疾病预防或药物治疗干预；媒介生物控制；健康教育干预措施（四）类实验(quasi experiment) 类实验（ quasi-experiment）又称半实验（semi-experiment ），如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就称为半实验。类实验一般没有设立对照组，或者设立了对照组但没有随机分配。类实验的特点：不专设对照组， 在一项研究中，不设立对照组，常用自身前后对比或与他人结果对比；没有随机分组，一项研究中有对照组，但对照组与实验组不是随机划分的。如自然对照、同期对照等；类实验检验假设的效率受到限制。一般不被实验流行病学认可。但有时也是很有意义的。三、流行病学实验研究
46、的优点和局限性（一） 优点可以提出比较强的因果关系的证据；有些情况下试验的方法是唯一的方法，如新药研究；有时实验研究可以比较快地得到结果，如低胆固醇膳食对血液胆固醇的影响可能比观察性研究出结果要快。（二）缺点费时、费钱；有些问题不适合试验研究：存在道德方面的问题；结局的发生极为罕见；标准化的干预措施可能不能用于日常推广；常常只研究一个干预因素，而一些观察性研究可以研究多个因素。表 6-2 流行病学实验与描述性、分析性研究的比较描述性研究分析性研究实验性研究研究方法观察性分析性实验性研究对象随机抽样随机抽样随机分组验证假设不能能强研究性质现况回顾前瞻前瞻干预措施无无有设立对照无有有精选学习资料
47、- - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 17 页，共 19 页名师精编优秀教案四、实验研究中的伦理问题实验研究要严格遵守以下原则：（1）科学性原则：每项研究都必须具有科学意义、推广应用价值和确切的科学依据。（2）公平选择研究对象：即研究中存在的潜在益处和危害在研究社区和个体中的分布应当是均衡的。（3）知情同意：即参与者在获知该项研究目的、对自己的潜在益处或危害的基础上，签订知情同意书。没有能力提供“知情同意”的参与者（如儿童），应当由一个合法监护人或委托人作为代表签订“知情同意书”。但仍可以随时退出。“知情同意”主要内容（10 项内容）Cowan,198
48、2 声明进行某项试验研究活动；说明研究范围、研究目的、预期目标等；描述潜在的危险因素及可预知的危害；描述可能或预期的益处；公布可能更好的程序、治疗方法和预防策略等；告知研究对象研究过程中的最新消息；陈述如何保密；提供对有关问题进行解释或回答；解释研究所致损害的医学处理方法；指出试验是自愿参加，拒绝参加将不会受到惩罚，且研究对象随时都可以放弃参加试验。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 18 页，共 19 页名师精编优秀教案（4）保密性：一项研究中的所有信息都应有一定的保密性。如研究结果中，某人感染了某种病原体或患有某病，研究对象的隐私性条款等。保密的方式可以采用个体密码或代码识别法，资料专人保管等。（5）强制性 /约束性：任何实验都将受到所在国家法律、法规和政策的约束。不允许采取任何对研究对象的强制、威胁、引诱等措施。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 19 页，共 19 页