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1、儿童颅外恶性生殖细胞肿瘤诊疗规范(2021 年版)一、概述 恶性生殖细胞肿瘤(Malignant Germ Cell Tumors，MGCTs)来源于原始生殖细胞在胚胎发育时期由卵黄囊沿肠系膜迁移到生殖腺的过程中。根据发病部位，儿童 MGCTs 可分为颅内、性腺内、颅外性腺外三大类。其中性腺內 MGCTs 最常见于睾丸和卵巢，颅外性腺外 MGCTs 多位于中线部位，常见原发部位依次包括骶尾部、纵隔、颈部、腹膜后等。儿童颅外 MGCTs可发生于任何年龄，发病部位异质性较强，与年龄有一定相关性，青春期儿童好发部位以睾丸、卵巢为主，婴幼儿常见于骶尾部、腹膜后等处。儿童MGCTs 采取多学科协作的临床
2、综合治疗模式，需要外科、内科、影像科、病理科、营养科等多专业共同参与。通过对手术技术的不断完善，手术前后化疗方案的优化改进，以及围手术期患者的治疗与评估水平的增强，达到提高疗效，改善预后的目的。二、适用范围（一）年龄18 岁，未经治疗的患者；（二）无严重脏器功能不全；（三）病理诊断明确，或经病史、体格检查、影像、血清肿瘤学标志物等方式临床诊断的颅外 MGCTs。三、诊断（一）临床表现 颅外 MGCTs 好发部位较多，主要包括：骶尾部、睾丸、卵巢，以及颈部、腹膜后、纵隔等其他部位，患者临床表现与发病部位相关。1.骶尾部：婴幼儿时期多见，常表现为骶尾部包块，呈结节状，质地较硬。当肿瘤压迫直肠，可造
3、成便秘、排便困难、大便呈扁平或长条状等改变。压迫尿道可造成排尿滴沥，费力，直至出现尿潴留，需给予导尿方可排出。部分 MGCTs 肿瘤位置较高，大部分瘤体位于骶前，骶尾部外观常无明显异常，直肠指检有助于发现骶骨前坚硬肿物，合并腹股沟淋巴结转移者可出现双侧或单侧腹股沟无痛性淋巴结肿大。骶尾部肿瘤可压迫神经，引起神经源性大小便功能障碍，表现为尿潴留、尿失禁、大便失禁、便秘等症状 2.睾丸：典型症状为阴囊无痛性肿块，质地坚硬，伴阴囊坠胀感。婴幼儿患者多为家长无意中发现，肿块生长较快，透光试验阴性，可发生腹股沟、腹膜后淋巴结转移，常见血行转移部位为肺及肝脏 3.卵巢：最常见症状为间断性腹痛，肿物短时间内
4、即可从下腹部生长至脐上，腹部可触及巨大实性肿物，表面可呈多结节样改变，质地硬，活动度较差，部分病例伴有中等至大量腹水。合并卵巢蒂扭转时，出现急性腹痛，呕吐，下腹部固定压痛。患者合并肿瘤破裂时，可出现剧烈腹痛，腹肌紧张，低血容量休克等表现。4.腹膜后：肿瘤起病相对隐匿，早期无显著症状，常于因其他疾病就诊检查时无意中发现。瘤体多位于中线附近，生长较迅速，常越过脊柱延伸至对侧，对腹部其他组织器官如肝、脾、胰腺、肠管、肾及输尿管、腹膜后大血管等形成推挤，并造成相应症状，如腹痛、恶心、呕吐、食欲不振、腹部膨隆等，个别患者可出现高血压。晚期患者可出现营养不良、贫血等症状。5.纵隔：常因咳嗽、发热、气促等症
5、状，进行胸部影像学检查时偶然发现。对于体积较大的前纵隔肿瘤，由于肿瘤的占位效应，及对气管、大血管的压迫，可出现胸痛、胸廓饱满或异常隆起等表现。肿瘤压迫上腔静脉时，可出现上腔静脉压迫综合征，其他还有体质量减轻、乳房发育等表现。纵隔 MGCTs 较易出现淋巴结及血行转移，最常见转移部位是肺，其他还包括纵隔和胸外淋巴结，肝以及中枢神经系统。（二）病理分型 儿童颅外 MGCTs 根据可大致分为以下组织学类型：1.生殖细胞性肿瘤（Seminomatous GCT），包括精原细胞瘤（睾丸），无性细胞瘤（卵巢）等；2.非生殖细胞性肿瘤（Non-seminomatous GCT），包括卵黄囊瘤（内胚窦瘤）、绒
6、毛膜癌、胚胎性癌、性腺母细胞瘤、未成熟畸胎瘤等；3.混合性恶性生殖细胞肿瘤（至少包含上述两种恶性组织成分）。免疫组化：所有类型 GCT 均表达 PLAP 和 SALL4，精原细胞瘤均强表达 PLAP、CDll7 和 OCT3/4，不表达 CKpan、CD30、CD45。卵黄囊瘤表达 AFP 和Glypican 3、GATA3。胚胎癌成分的肿瘤细胞表达 CKpan、OCT3/4、CD30。（三）辅助检查 肿瘤血清学标志物 AFP 是由卵黄囊分泌的一类糖蛋白，含有卵黄囊成分的 MGCTs 患者，其血清 AFP 常有不同程度升高，可作为诊断、疗效评估及预后监测的参考依据。人绒毛膜促性腺激素（huma
7、n chorionic gonadotropin，HCG）在绒毛膜癌、精原细胞瘤、无性细胞瘤等病理类型的 MGCTs 中可有升高。2.影像学检查（1）B 超:用于原发部位及转移瘤灶的诊断以及治疗效果评估，优势在于无创、可反复检查、简便易行；（2）CT 或 MR 平扫增强扫描：用于反映肿瘤原发病灶的部位、大小、血流情况，对于周围组织器官的浸润程度，以及肿瘤转移灶的评估；（3）PET/CT 检查:有条件的单位可开展 PET-CT 检查，有助于全面评估全身转移情况；（4）骨扫描：检测评估骨骼转移情况。3.各脏器功能评估（1）血常规检查:血常规可表现轻至中度贫血，少数患儿表现血小板减少，进展期患者C
8、反应蛋白常有升高；（2）血生化检查:包括电解质、肝肾功能、心肌酶等；（3）凝血功能:包括 PT、APTT、FIB、D-二聚体等，部分患者可有 APTT延长，FIB 降低等异常表现；（4）心电图、心脏彩超：评估心脏功能；（5）听力检查:铂类化疗药物具有耳毒性，对儿童听力可产生影响，建议在化疗前进行听力检查。4.有创检查 病理学活检：根据患者耐受情况，可酌情进行肿瘤切开活检，或诊断性穿刺活检，获取标本进行组织学检查。为得到确切诊断，需注意病理活检应切取足够数量的肿瘤组织标本。（四）鉴别诊断 发生于不同部位的 MGCTs 应注意与该部位其他常见疾病相鉴别。发生于睾丸者应与横纹肌肉瘤、畸胎瘤、白血病、
9、睾丸炎、鞘膜积液、附睾结核等鉴别；发生于卵巢者应与卵泡生理性囊肿、黄体血肿、卵巢良性肿瘤、盆腔横纹肌肉瘤等鉴别；发生于骶尾部者应与畸胎瘤、脊膜膨出、神经源性肿瘤、脂肪瘤等鉴别；发生于纵隔者应与淋巴瘤、胸腺瘤、脂肪母细胞瘤等鉴别；发生于腹膜后者应与神经母细胞瘤、成熟性畸胎瘤、肾母细胞瘤等鉴别 四、分期及危险度分层（一）分期 参考美国儿童肿瘤协作组（Childrens Oncology Group，COG）推荐的儿童恶性生殖细胞肿瘤分期标准，依据颅外 MGCTs 的肿瘤不同原发部位分别制定分期系统（表 1-3）。（二）危险度分层 参考COG根据MGCTs的发病部位和病理类型，制定对应危险度分层（表
10、4）。国际恶 性生 殖细胞 肿瘤协 作组（Malignant Germcell tumours International Collaborative，MaGIC）推荐的儿童颅外 MGCTs 危险度分层标准，强调了年龄因素对预后的影响(表 5）。五、治疗 颅外 MGCTs 主要采取手术结合化疗的综合治疗模式，MGCTs 中部分病理类型，如精原细胞瘤和无性细胞瘤等对放疗较为敏感。但由于放疗对于儿童身体健康及生长发育方面较多的不良影响，以及放疗后第二肿瘤发生风险的增加，加之近年来手术技术的不断完善提高，化疗的有效性明显增加，故本规范对儿童颅外 MGCTs 的放疗暂不做推荐（一）手术治疗 手术完整切
11、除肿瘤，是 MGCTs 获得良好预后的重要基础。根据肿瘤所在的不同部位，其手术方式及要点也有所差异，按照肿瘤原发部位，对于手术原则建议如下。1.睾丸：睾丸 MGCTs 的患者，建议选择经腹股沟入路切口，经腹股沟管将睾丸连同精索血管输精管提出体外，必要时术中行快速冰冻病理检查，如回报证实其为 MGCTs 后，高位结扎切断精索血管及输精管，行睾丸根治性切除术，以减少肿瘤术后复发转移几率，合并腹膜后淋巴结转移患者，应扩大切口行腹膜后淋巴结清扫术。2.卵巢：卵巢 MGCTs 的手术原则是进行患侧附件切除术，包括卵巢、输卵管、生殖静脉等器官结构，应注意输卵管切除范围应至距子宫角 1cm 以内，以避免肿瘤
12、残留及远期的输卵管积水、异位妊娠等风险。术中常规探查双侧卵巢，对腹盆腔有淋巴结转移者行淋巴结清扫术，或对可疑淋巴结进行切除活检。术中收集腹水进行细胞学检查，对受肿瘤侵犯的腹膜及网膜组织，予以彻底切除。术中必要时可行快速冰冻病理检查，确认其性质。经腹腔镜手术切除肿瘤时，在切除肿瘤及取出标本过程中，应避免肿瘤破溃造成腹盆腔播散。肿瘤合并卵巢扭转时应急诊行手术探查并切除。3.骶尾部：骶尾部 MGCTs 常呈浸润性生长，与周围组织器官界限不清，特别是直肠后壁常与瘤体关系密切，应仔细予以辨别，手术过程中注意保护，避免损伤。术中注意及时结扎骶前血管，避免大出血，手术时常规沿骶尾关节将尾骨完整切除，并送组织
13、学检查。当肿瘤位置较高时，常需经下腹-骶尾部联合切口，进行肿瘤切除。伴有腹膜后或腹股沟淋巴结转移者，常规行淋巴结清扫术。4.腹膜后：腹膜后 MGCTs 体积通常较大，与周围正常组织结构无明显界限，尤其是化疗后患者，肿瘤纤维化明显，与周围组织及血管关系密切，分离困难。术中应注意沿肿瘤边缘仔细游离，通常在正常组织处沿血管鞘游离瘤体，提前分辨并保护输尿管等正常结构，切断结扎肿瘤滋养血管，妥善处理腹膜后小淋巴管，完整切除肿瘤或分块切除瘤体，需注意腹膜后大血管可能因为瘤体挤压而变形移位，术中注意识别，将紧邻瘤体，甚至穿行于肿瘤内部的重要血管逐一分离保护，避免误损伤。如瘤体包绕血管不能分离，亦可将瘤体与血
14、管整体切除，术中用异体血管或人工血管替换，术后需应用抗凝药物。5.纵隔：纵隔 MGCTs 生长较迅速，与纵隔内其他组织粘连浸润，并可能累及大血管，根据肿瘤具体情况及生长部位，采取侧开胸、前正中开胸或胸腔镜等方式，完整切除肿瘤，肿瘤包绕大血管时，可能分块切除。6.其他相对少见部位：如颈部、腹部脏器等部位，相对发病率低，手术应根据肿瘤具体生长情况，遵循仔细分离，避免瘤体破溃，完整切除肿瘤，保护正常器官的原则实施手术。（二）化疗 儿童颅外 MGCTs 化疗主要依据 COG 制定的方案进行化疗。化疗方案是参照 COG 的危险度分组，COG 的危险度分组不涉及年龄因素，所以在化疗方案中有不同年龄组的区别
15、。1.COG 中/低危组患儿化疗方案（除外11 岁的睾丸 COG-IV 期患儿）。对于满足上述要求的患儿在第一次手术（或取病理）后可行 PEB 方案治疗 4 疗程，每疗程间隔 21 天，完成 4 疗程后评估，肿瘤完全切除者可暂不继续治疗，注意随访；未完全切除肿瘤者可行第二次手术治疗。第二次术后肿瘤完全切除者可随访，有残留病灶的患儿可再行 24 疗程 PEB 方案化疗（表 6），之后再次评估患儿肿瘤情况，必要时可行第三次手术治疗。化疗过程中若发现肿瘤增大，则停止化疗，更换为其他治疗方案。2.COG 高危组11 岁患儿化疗方案。对于满足上述条件的患儿在第一次手术（或取病理）后可行 C-PEB 方案
16、治疗 4 疗程，每疗程间隔 21 天，完成 4 疗程后评估，对于肿瘤被完全切除者可暂不行继续治疗，注意随访；对未完全切除肿瘤者可行第二次手术治疗。第二次术后肿瘤被完全切除者可随访，对于有残留病灶的患儿可再行 2 疗程C-PEB 方案化疗（表 7），之后再次评估患儿肿瘤情况，必要时可行第三次手术治疗。化疗过程中若发现肿瘤增大，则停止化疗，更换为其他治疗方案。3.COG 高危组11 岁患儿及睾丸 COG-IV 期（中危）且11 岁患儿化疗方案。对于满足上述条件的患儿在第一次手术（或取病理）后可行 C-PEB 或者 BEP 方案治疗 4 疗程，每疗程间隔 21 天，完成 4 疗程后评估，对于肿瘤被完
17、全切除者可暂不行继续治疗，注意随访；对未完全切除肿瘤者可行第二次手术治疗。第二次术后肿瘤被完全切除者可随访，对于有残留病灶的患儿可再行 2 疗程 C-PEB 或者 BEP 方案化疗，之后再次评估患儿肿瘤情况，必要时可行第三次手术治疗。化疗过程中若发现肿瘤增大，则停止化疗，更换为其他治疗方案。C-PEB 方案同前，BEP 方案如下 11（表 8）。（三）治疗效果评估 根据国际实体瘤疗效评估标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版，对疗效进行评估。1.完全缓解（complete response，CR）：肿瘤病灶完全消失，所有转移淋巴结的最小径线缩小至 1 cm 以下，血清肿瘤学标志物降至正常，保持 4周以上；2.部分缓解（partial response，PR）：以治疗前为参照，瘤灶最大径至少缩短 30%；3.疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤病灶最大径增加 20%以上（数值至少增加 5 mm），或出现一处以上新发病灶；4.疾病稳定（stable disease，SD）：肿瘤体积变化介于 PR 与 PD 的标准之间。