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1、PKPD在抗菌在抗菌药物中的运用物中的运用背景 全球耐药菌增多全球耐药菌增多 后抗生素时代的到来后抗生素时代的到来 抗菌药物使用不合理抗菌药物使用不合理 减少和预防耐药菌减少和预防耐药菌 合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物 优化抗菌药物治疗策略优化抗菌药物治疗策略 以以PK/PD理论指导抗菌药物的使用理论指导抗菌药物的使用经验性抗感染治疗-合理选用药物抗菌药物的选择 感染部位：肺部、颅内、腹腔、泌尿、胆道等 覆盖病原体的抗感染药物 抗菌谱/组织穿透/耐药性/安全性/费用优化PK/PD考虑生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其他因素 杀菌和抑菌/单药
2、和联合/静脉和口服/疗程 PK/PDPK/PD相关的参数uPK（pharmacokinetic）药物代谢动力学/PD（pharmacodynamic）药效学uCmax：峰浓度uTmax：达峰时间uAUC：浓度-时间曲线（曲线下面积）uVd：表观分布容积（药物达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值，与药物的脂溶性及蛋白结合率密切相关）uT1/2：消除半衰期uCL：清除率：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净PK/PDPK/PD相关的参数MBC：最低杀菌浓度MPC：防耐药突变浓度MSW：耐药突变选择窗MIC90：90%抑菌范围MIC50：半数抑菌范围TMIC：血药浓度MIC的持续时间T%MIC
3、：血药浓度MIC占2次给药间隔时间的百分比PAE：抗生素后效应PAE在设计合理给药方案时具有重要参考价值：a、适当延长给药间隔时间；b、改持续静脉给药为大剂量冲击疗法。（但不同药物之间又有区别）药代动力学药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积药时曲线下面积)T1/2(半衰期半衰期)Vd(表观分布容积表观分布容积)CL(清除率清除率)药效学药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度)MPC(防耐药突变浓度防耐药突变浓度)PAE(抗生素后效抗生素后效应应)PK/PDCmax/MIC AUC
4、24h/MIC%TMICPK/PDPK/PD相关的参数基于MIC/MPCMIC/MPC的PK/PDPK/PD研究基于MIC的抗菌药物PK/PD的研究，以敏感菌为目标，着眼于治愈病人。基于MPC的抗菌药物PK/PD的研究，以耐药突变菌为目标，着眼于阻止耐药。抗菌药物的PK/PDPK/PD分类杀菌作用杀菌作用杀菌作用杀菌作用特特特特 性性性性主要参数主要参数主要参数主要参数抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物时间依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性(短短短短PAE)PAE)T TMICMIC杀菌效果取决于有效抑杀菌效果取决于有效抑杀菌效果取决于有效抑杀菌效果取决于有效抑菌时间菌时间菌时间菌时间青霉素类
5、、头孢菌素类、氨曲南、红霉青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮类素、林可霉素类、噁唑烷酮类素、林可霉素类、噁唑烷酮类素、林可霉素类、噁唑烷酮类时间依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性(长长长长PAE)PAE)AUCAUC0-24hr0-24hr/MIC/MIC阿奇霉素、阿奇霉素、阿奇霉素、阿奇霉素、碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类、糖肽类、唑类、糖肽类、唑类、糖肽类、唑类、糖肽类、唑类抗真菌药、替加环素抗真菌药、替加环素抗真菌药、替加环素抗真菌药、替加环素浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性C
6、 Cmaxmax/MIC/MICAUCAUC0-24hr0-24hr/MIC/MIC杀菌效果取决于峰浓度杀菌效果取决于峰浓度杀菌效果取决于峰浓度杀菌效果取决于峰浓度氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素性霉素性霉素性霉素BB、酮内酯类、达托霉素酮内酯类、达托霉素酮内酯类、达托霉素酮内酯类、达托霉素时间时间依依赖赖性抗菌性抗菌药药物物血药浓度4-5个MIC时，增加浓度不增加杀菌效果。一般来说TMIC大于给药间隔的4060%时，临床疗效较好。但不同的药物各有不同。总药量不变，增加给药次数。头孢哌
7、酮舒巴坦（舒普深）头孢哌酮舒巴坦（舒普深）增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给予3gq6hivd，TMIC的时间最长，其次是3gq8hivd。哌哌拉西林他拉西林他唑唑巴坦（特治星）巴坦（特治星）背景：背景：针对针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦各种给药方式的效果。各种给药方式的效果。目的：目的：计算达到计算达到50%TMIC*的可能性，研究的可能性，研究最佳最佳给药给药方式。方式。Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY.Volume 27,Number 11,2007碳青霉碳青霉烯类烯类（长长PAE）美
8、平0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较MIC:4mg/L 0.5g,q6h 1g,q8h%TMIC 43.91%45.77%治疗结果治疗结果美美平平P值值0.5g,q6h（36例）例）1g,q8h（39例）例）体温正常化所需时间的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需时间的中值，日4.04.50.927临床有效率（临床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000l两种给药方法的%TMIC 同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。l5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的
9、各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期 美平的总给药量较少（13g vs 18g；p0.05）有效率与1g,q8h相同 Kotapati,et al.Am J Health Syst Pharm,2004;61(12):1264-70.碳青霉碳青霉烯类烯类（长长PAE）理论上可以延长给药时间，但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间可以得到更好的治疗效果，因此现在很多指南在重症患者/多重耐药菌感染时推荐美罗培南滴注持续时间3小时，亚胺培南2小时，或者泵入给药。美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度 Dandekar PK,et al.Pharmacotherapy,2003;
10、23(8):988-91.达到达到TMIC的概率的概率%（TA%）点滴时间（小时）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌82.585.189.193.4碳青霉碳青霉烯类烯类（长长PAE）美平1g每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TM
11、IC达到概率%（TA%）对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。3小时点滴给药有显著性优势大环内酯类红霉素、罗红霉素胶囊、克拉霉素、阿奇霉素（具有PAE）此类药物从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物，药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高，传统的大环内酯类抗菌药物（如红霉素），疗效评价参数为TMIC，TMIC为4050时可以获得理想的疗效，需要每日分次给药。新大环内酯类药物(如阿奇霉素)，能够迅速地广泛分布到组织中，血清浓度较低，组织半衰期较长（72h），并且有较长的PAE，PK/PD参数为AUC/M
12、IC，可每日给药一次。阿奇霉素给药3天后，停药7天，组织中仍能保持有效血药浓度。给药方案的优化增加给药次数延长滴注时间/采用持续静脉滴注考虑药物的半衰期，如头孢曲松（半衰期长），每1224 h给药1次就能够持续维持有效的血浆药物浓度多数半衰期仅1h左右的-内酰胺类，对重症患者或耐药菌感染，Q12h/Q8h的给药方式不能获得40-50%的TMIC浓度依赖性抗菌药物对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，与时间关系不大。氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素甲硝唑类、两性霉素B B、酮内酯类、达托霉素酮内酯类、达托霉素杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。血药峰浓度越高
13、，清除致病菌的作用越强。多数药物具有较长的PAE。喹诺酮类Cmax/MIC和AUC/MIC为预测其疗效的重要参数当Cmax/MIC8或者AUC/MIC100时，该类药物细菌学疗效较好多数喹诺酮类抗菌药物有较长的PAE和较高的组织浓度多数给药方案为日剂量分1-2次给药此类药物在在一定范围的血药浓度时，容易出现选择性耐药突变株环丙沙星半衰期短，每日一次给药不良反应多，一日多次给药喹诺酮类lMPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度l实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍l应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生Hansen GT et al.Antimicrob Agent
14、s Chemother.2003;47:440-441.喹诺酮类肺炎链球菌游离药物AUC24/MICAUC24/MIC比值氨基糖苷类 主要PK/PD参数为CmaxMIC，在日剂量不变的情况下，单次给药较一日多次给药能够得到更高的Cmax，从而使CmaxMIC比值增大，提高临床疗效。一日一次给药可以减少耳毒性，因摄取氨基苷类抗菌药物的过程为饱和过程。此类药物的PAE也具有浓度依赖性。低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药氨基糖苷类时间依赖并具有明显PAEPAE 万古霉素 时间依赖性抗菌药物，有较长的PAE和半衰期，以AUC/MIC为参数预测万古霉素的抗菌疗效更合适。万古霉素治疗指南推荐初始给药剂量：1520mg/kg，1次/812h，包括肥胖患者。后续给药剂量应根据实际血药浓度进行调整。合并使用氨基糖苷类抗菌药物、病人药代动力学参数（可能）改变、肾功能不稳定的患者（肾功能恶化/明显改善）和接受长期治疗(35d)的患者需进行血药浓度监测。所有接受万古霉素长期治疗的患者至少有1次稳态 谷浓度（第4次剂量前的浓度）。Thanks for your attentionThanks for your attention谢谢观赏！2020/11/525