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1、第十章第十章 生殖毒理学生殖毒理学 卫生毒理学教研室卫生毒理学教研室2004.5第一节第一节 概述概述 哺乳动物的生育繁殖过程哺乳动物的生育繁殖过程外源化学物对生殖发育的影响外源化学物对生殖发育的影响外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用的特点的特点 哺乳动物的生育繁殖过程哺乳动物的生育繁殖过程 n生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包含其中包含生殖细胞发生生殖细胞发生，即精子发生和卵细，即精子发生和卵细胞发生、胞发生、配子的释放配子的释放、性周期和性行为性周期和性行为、卵卵细胞受精细胞受精、受精卵的卵裂受精卵的
2、卵裂、胚泡的形成胚泡的形成、植植入或着床入或着床、胚胎形成胚胎形成、胚胎发育胚胎发育、器官发生器官发生（或称器官形成）（或称器官形成）、胎仔发育胎仔发育、分娩和哺乳分娩和哺乳过程过程。生殖发育也可称繁殖过程。生殖发育也可称繁殖过程。概概 述述外源化学物对生殖发育的影响外源化学物对生殖发育的影响干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。发生间接的影响。神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑丘脑-垂体垂体-睾丸轴睾丸
3、轴(下丘脑下丘脑-垂体垂体-卵巢轴卵巢轴)两条两条途径作用于生殖发育过程途径作用于生殖发育过程。概概 述述外源化学物对生殖发育损害作用的特点外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感生殖发育过程较机体其他系统更为敏感外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远泛和深远 概概 述述术语基本概念术语基本概念生殖毒理学生殖毒理学(reproductive toxicology)(reproductive toxicology)主要主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊
4、娠、分娩和哺乳过程的损害作用胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。发育毒理学发育毒理学(developmental toxicology)(developmental toxicology)主要主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。育毒性试验，其中主要为致畸试验。概概 述述第二节第二节 生殖毒性及其评定生殖毒性及其评定 生殖毒理学历史生殖毒理学历史生殖毒性生殖毒性生殖
5、毒性的评价生殖毒性的评价 生殖毒理学历史生殖毒理学历史19501950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间服用黄体酮，先后有服用黄体酮，先后有600600多名女婴出现生殖器多名女婴出现生殖器男性化畸形男性化畸形。19561956年用于治疗妊娠反应的反应停，年用于治疗妊娠反应的反应停，19611961年后年后出现近万例短肢畸形儿出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形海豹畸形)。二恶英二恶英(TCDD)(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生造成的大面积污染及其与人群生殖危害的关系至今仍不清楚殖危害的关系至今仍不清楚。生生殖殖毒毒性性及及其其评评定定生殖毒理学历史生殖毒
6、理学历史过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件的发生，在世界范围内提高了人们对用药的安的发生，在世界范围内提高了人们对用药的安全意识，高度关注新的化学物对生殖内分泌系全意识，高度关注新的化学物对生殖内分泌系统或妊娠结局的不良影响，促进了与生殖内分统或妊娠结局的不良影响，促进了与生殖内分泌系统安全相关法律的产生和研究方法指南的泌系统安全相关法律的产生和研究方法指南的问世。问世。生生殖殖毒毒性性及及其其评评定定生殖毒性生殖毒性 外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。现为性淡漠，
7、性无能或各种形式的性功能减退。雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数目减少。坏死，精子数目减少。生生殖殖毒毒性性及及其其评评定定生殖毒性的评价生殖毒性的评价 外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生殖毒性试验来进行。殖毒性试验来进行。生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕、
8、妊娠过程、功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生的影响。的影响。生生殖殖毒毒性性及及其其评评定定评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。奶后发育情况等。是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用的试验。的试验。生生
9、殖殖毒毒性性及及其其评评定定生殖毒性的评价生殖毒性的评价 试验方法原则试验方法原则v受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 v剂量分组剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和一个对照组组）和一个对照组v染毒途径染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实动物接触受试物的方法应参照人类实际接触途径际接触途径v动物数动物数:每组雌雄各每组雌雄各1616到到2020只，或雌只，或雌1616到到2020只，只，雄雄8 8到到1010只只 生生殖殖毒毒性性及及其其评评定定生殖毒性的评价生殖毒性的评价 试验方案试验方案:v三代两窝 生生殖殖毒
10、毒性性及及其其评评定定生殖毒性的评价生殖毒性的评价 F F F Fb b b bF F F Fa a a aF F F Fb b b bF F F Fb b b bF F F Fa a a aF F F Fa a a aF F F F（断奶或出生周）（断奶或出生周）给予受试物到周给予受试物到周 第一次交配第一次交配第二次交配第二次交配观察三个月，喂饲普通饲观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况料，观察其生长发育情况 断乳后给予受试断乳后给予受试物到周物到周 观察三个月，喂饲普通饲观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况料，观察其生长发育情况 断乳后给予受试断乳后给予受试物到周物到周
11、两代一窝两代一窝(和一代一窝和一代一窝)生殖试验生殖试验 生生殖殖毒毒性性及及其其评评定定F F断奶，检查发育情况断奶，检查发育情况F F出生，每窝留只幼仔出生，每窝留只幼仔F F交配交配断奶，给予受试物断奶，给予受试物F F（每窝选留幼仔只，雌雄各半）（每窝选留幼仔只，雌雄各半）第第 周周雌雄交配雌雄交配出生第周给予受试物（出生第周给予受试物（F F）生殖毒性的评价生殖毒性的评价 v观察指标观察指标：受孕率（）受孕率（）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 正常分娩率（）正常分娩率（）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响反映雌性动物妊娠过程是否受到
12、影响 幼仔出生存活率（）幼仔出生存活率（）:反映雌性动物分娩过程是否正常反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（）幼仔哺育成活率（）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 除上述个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死除上述个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考 生生殖殖毒毒性性及及其其评评定定生殖毒性的评价生殖毒性的评价 问 题n1 1、生殖毒性和发育毒性的概念是什么？、生殖毒性和发育毒性的概念是什么？n2 2、生殖毒性的评定指标是什么？、生殖毒性的评定指标是什么？