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1、血小板功能检测To be or not to be?首都医科大学附属北京安贞医院首都医科大学附属北京安贞医院 刘宇扬刘宇扬抗血小板药物发展抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变与反应多样性观念的演变200020002010201019901990发现对阿司匹林应发现对阿司匹林应答存在个体间差异，答存在个体间差异，称为称为“应答者应答者”与与“无应答者无应答者”阿司匹林阿司匹林，1980s1980s获批用于获批用于ACSACS的一、二级的一、二级预防预防氯吡格雷氯吡格雷，自自19981998年始在全球上年始在全球上市，市，ACSACS进入双联抗进入双联抗血小板治疗时代血小板治疗时代新药研发踊跃，
2、被寄予减少新药研发踊跃，被寄予减少或避免或避免“抵抗抵抗”的期望，的期望，至至20072007、20092009年年普拉格雷、普拉格雷、替格瑞洛替格瑞洛相继出台相继出台随着抗血小板治疗的推随着抗血小板治疗的推广，开始探究出现不同广，开始探究出现不同治疗反应的相关原因及治疗反应的相关原因及对临床结局的影响，出对临床结局的影响，出现现“药物抵抗药物抵抗”等概念等概念CYPCYP酶基因多态性酶基因多态性等问题引起热议，等问题引起热议，并明确了并明确了血小板血小板反应多样性反应多样性(VPR)(VPR)的定义的定义关于关于VPRVPR及血小板功能检测的及血小板功能检测的最新认识最新认识导致导致VPRV
3、PR的原因的原因?血小板功能检测结果血小板功能检测结果与临床结局？与临床结局？血小板功能检测的方法血小板功能检测的方法是否可靠？是否可靠？新药与新药与VPRVPR？血小板反应多样性可能受血小板反应多样性可能受多种因素影响多种因素影响Angiolillo DJ,Fernandez-Ortiz A,Bernardo E,Angiolillo DJ,Fernandez-Ortiz A,Bernardo E,et al.J Am Coll Cardiol.et al.J Am Coll Cardiol.2007;49(14):1505-16.2007;49(14):1505-16.Bhatt DL.J
4、 Am Coll Cardiol.2004;43(6):1127-9.Bhatt DL.J Am Coll Cardiol.2004;43(6):1127-9.细胞因素细胞因素血小板更新加速血小板更新加速CYP3A CYP3A 代谢活性降低代谢活性降低ADP ADP 暴露增加暴露增加P2YP2Y1212/P2Y/P2Y1 1旁路上调旁路上调 COX-1COX-1抑制不充分抑制不充分COX-2 mRNACOX-2 mRNA过度表达过度表达遗传因素遗传因素CYPCYP基因多态性基因多态性GPIaGPIa基因多态性基因多态性P2YP2Y1212基因多态性基因多态性GPIIIaGPIIIa基因多态性基
5、因多态性COX-1COX-1基因多态性基因多态性血小板反应多样性血小板反应多样性临床因素临床因素依从性差依从性差剂量不足剂量不足药物吸收不佳药物吸收不佳 药物相互作用药物相互作用ACSACS糖尿病糖尿病/胰岛素抵抗胰岛素抵抗高高BMIBMI指数指数Hochholzer et al,J Am Coll Cardiol 2010;55:242734VPRVPR机制探讨：机制探讨：已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注已知的遗传和非遗传因素已知的遗传和非遗传因素仅解释了VPR机制中的一小部分(11.5%11.5%)；CYP2C19CYP2C19基因多态性基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中
6、只占5.2%5.2%，对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅45.1%，特异性75%Hochholzer W,Trenk D,Fromm MF,et al.J Am Coll Cardiol.2010;55(22):2427-34.根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素基于以上因素，不同个体间治疗前即存在VPRMichelson AD,Linden MD,Furman MI,et al.J Thromb Haemost.2007;5(1):75-81.Pearson相关系数：r=0.8703,P0.0001接受氯吡格雷治疗患者(有或无CAD,n=613)治疗前即存在血小板反应
7、多样性，且多样性不会因氯吡格雷治疗而增加(不论治疗时间、冠心病类型及氯吡格雷剂量)未用任何抗血小板药物的健康人(n=25)：治疗前治疗前即存在血小板反应多样性，并与治疗后残留血小板反应显著相关显著相关(4种不同检测方法，P均0.05)研究旨在验证治疗前血小板反应多样性的存在及对氯吡格雷治疗后反应的影响。共计纳入健康志愿者25例，有或无冠心病(CAD,根据冠脉造影判断)的患者613例，通过4种独立的全血流式细胞分析方法评估血小板反应(20m ADP)。关于VPR及血小板功能检测的最新认识导致导致VPRVPR的原因的原因?血小板功能检测结果血小板功能检测结果与临床结局？与临床结局？血小板功能检测的
8、方法血小板功能检测的方法是否可靠？是否可靠？新药与新药与VPRVPR？VPRVPR的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床环境、遗传及细胞等环境、遗传及细胞等多种因素综合影响多种因素综合影响研究证实研究证实治疗前治疗前VPRVPR的存在，且与治疗后残留的存在，且与治疗后残留血小板反应血小板反应显著相关显著相关GRAVTIAS研究设计Price MJ,et al.JAMA.2011;305(11):1097-1105.Standard-dose Clopidogrelplacebo loading dose clopidogrel 75mg+placebo/day
9、Standard-dose Clopidogrel placebo loading dose,then clopidogrel 75mg+placebo/dayHigh-dose Clopidogrelclopidogrel 600-mg,thenclopidogrel 150-mg/dayElective or Urgent PCI with DESVerifyNow P2Y12 Assay 12-24 hours post-PCIPRU 230?High on-treatment reactivity(OTR)Clinical Follow-up And Platelet Function
10、 Assessment at 30 days,6MPrimary Endpoint:6 month CV Death,Non-Fatal MI,STYesNoN=1109N=586Normal on-treatment reactivityA ABBC CRandom SelectionN=1105Safety Endpoint:GUSTO Moderate or Severe Bleeding Cost-Effectiveness AnalysisR RN=5429GRAVITASGRAVITAS研究：主要疗效及安全性终点研究：主要疗效及安全性终点对于对于高高残留残留血小板反应血小板反应者：
11、者：高剂量高剂量 vs.vs.标准剂量氯吡格雷的疗效标准剂量氯吡格雷的疗效无显著差异无显著差异高剂量氯吡格雷高剂量氯吡格雷不增加不增加GUSTOGUSTO严重或中度出血风险严重或中度出血风险Price MJ,et al.JAMA.2011;305(11):1097-1105.6个月心血管死亡/非致命性MI/支架内血栓GUSTO严重或中度出血GRAVITASGRAVITAS研究：药效学分析研究：药效学分析3030天和天和6 6个月持续高个月持续高残留残留血小板反应比例血小板反应比例：高剂量高剂量组组显著显著低于低于标准剂标准剂量量氯吡格雷氯吡格雷组组(P0.001)(P0.001)Price M
12、J,et al.JAMA.2011;305(11):1097-1105.对于高残存血小板反应的患者，通过血小板功能检测结果对于高残存血小板反应的患者，通过血小板功能检测结果增加氯吡增加氯吡格雷剂量格雷剂量的治疗方案的治疗方案并不能降低主要疗效终点并不能降低主要疗效终点GRAVITASGRAVITAS研究研究不支持不支持PCIPCI术后通过血小板功能检测调整治疗的策略术后通过血小板功能检测调整治疗的策略入选患者中入选患者中6060以上为低危以上为低危 (稳定性稳定性CAD)CAD)采用单一的血小板功能检测方法采用单一的血小板功能检测方法,，有一定的局限性，有一定的局限性结果的可能原因在于低临床效
13、度：结果的可能原因在于低临床效度：低样本量且事件率低于预先的低样本量且事件率低于预先的期望值期望值GRAVITAS does not support a treatment strategy of high-dose clopidogrel in patients with high residual reactivity identified by a single platelet function test after PCI.TRIGGER-PCITRIGGER-PCI研究研究计划纳入计划纳入21502150例稳定性例稳定性CADCAD、择期、择期PCIPCI患者患者普拉格雷组的PRU
14、显著低于氯吡格雷组ITT-population氯吡格雷普拉格雷随机氯吡格雷普拉格雷ITT意向人群Trenk D,et al.JACC.2012;59:2159-64.由于预计事件率低于预先的期望值（甚至会低于由于预计事件率低于预先的期望值（甚至会低于GRAVITASGRAVITAS研究的研究的2.3%2.3%），试验已经提），试验已经提前终止前终止TRIGGER-PCITRIGGER-PCI研究提示：研究提示：从氯吡格雷转换成普拉格雷从氯吡格雷转换成普拉格雷：可以更有效抑制血小板聚集由于稳定性冠心病患者在接受PCI置入药物涂层支架之后的不良缺血事件发生率较低，无法验证药物转换策略的临床效用 血
15、小板检测结果对临床治疗方案的指导意义有限Trenk D,et al.JACC.2012;59:2159-64.TRILOGY ACSTRILOGY ACS研究设计研究设计Chin CT,et al.Am Heart J.2010;160(1):16-22.e1.Chin CT,et al.Am Heart J.2010;160(1):16-22.e1.Gurbel PA,et al.JAMA.2012;308(17):1785-94.Gurbel PA,et al.JAMA.2012;308(17):1785-94.*强烈推荐所有患者接受低剂量阿司匹林强烈推荐所有患者接受低剂量阿司匹林(100
16、mg)100mg)，及指南推荐其他二级预防药物，及指南推荐其他二级预防药物#对于体重对于体重60kg60kg或年龄或年龄7575岁的患者，给予岁的患者，给予5mg MD5mg MD普拉格雷普拉格雷非血运重建治疗的非血运重建治疗的UA/NSTEMIUA/NSTEMI患者患者事件发生事件发生1010天内随机分组天内随机分组分层因素：年龄、国家、既往氯吡格雷治疗分层因素：年龄、国家、既往氯吡格雷治疗N=9326,N=9326,年龄年龄7575岁岁(为主要分析的队列为主要分析的队列 n=7243),n=7243),7575岁者岁者(n=2083)(n=2083)7272小时内随机分组小时内随机分组(既
17、往未接受过氯吡格雷既往未接受过氯吡格雷占总数的占总数的4%)4%)7272小时小时1010天内随机分组天内随机分组(7272小时内在医院中开始氯吡格雷治疗小时内在医院中开始氯吡格雷治疗或或5 5天稳定使用氯吡格雷天稳定使用氯吡格雷占总数的占总数的96%)96%)氯吡格雷氯吡格雷 *300mg LD 300mg LD+75mg MD75mg MD氯吡格雷氯吡格雷 *75mg MD75mg MD普拉格雷普拉格雷 *30mg LD 30mg LD+5 5#或或10mg MD10mg MD普拉格雷普拉格雷 *5 5#或或10mg MD10mg MD疗程：疗程：6 6个月个月 3030个月个月主要疗效终
18、点：主要疗效终点：CVCV死亡、非致死性死亡、非致死性MIMI或非致死性卒中或非致死性卒中(年龄年龄7575岁队列岁队列)1:11:11:11:1其中其中27.5%27.5%参与血小板功能亚组研究：通过参与血小板功能亚组研究：通过VerifyNowVerifyNow P2Y12P2Y12检测普拉格雷检测普拉格雷(n=1286)(n=1286)与氯吡格与氯吡格雷雷(n=1278)(n=1278)组的基线、随机化后组的基线、随机化后2h2h及及1,3,6,12,18,24,301,3,6,12,18,24,30月的血小板功能。月的血小板功能。TRILOGY ACS亚组研究：Gurbel PA,Er
19、linge D,Ohman EM,et al.JAMA.2012;308(17):1785-94Gurbel PA,Erlinge D,Ohman EM,et al.JAMA.2012;308(17):1785-94.血小板功能检测结果与临床终点血小板功能检测结果与临床终点普拉格雷普拉格雷*1010或或5mg/5mg/天天(n=1286)(n=1286)氯吡格雷氯吡格雷75mg/75mg/天天(n=1278)(n=1278)P值30天中位PRU值#年龄75 岁及体重60kg年龄75岁及体重60kg年龄75岁641391642002092220.0010.0010.00130个月CV死亡、MI或
20、卒中17.2%18.9%0.290.29*年龄75 岁及体重60kg者，给予普拉格雷10mgMD；年龄75岁及体重60kg或年龄75岁者，给予普拉格雷5mgMD。#组间差异在后续检测时间点仍持续存在PRU=P2Y12反应单位，PRU值越大提示血小板抑制作用越差。未发现血小板功能检测结果与临床终点的发生存在相关性ARCTIC研究设计随机、开放标签临床研究随机、开放标签临床研究自法国自法国3838个中心纳入个中心纳入拟行支架植入术的患者拟行支架植入术的患者24402440例例*Collet JP,Cuisset T,Rang G,et al.N Engl J Med.2012;367(22):21
21、00-9.常规治疗组常规治疗组 (n=1227)(n=1227)未行血小板功能检测未行血小板功能检测RdRd支架植入后随访一年支架植入后随访一年行冠脉造影，口服抗血小板药物的选择取决于医生行冠脉造影，口服抗血小板药物的选择取决于医生推荐支架植入前至少6h给予P2Y12抑制剂(氯吡格雷或普拉格雷)负荷剂量行行PCIPCI支架植入术支架植入术2.2.术后术后14-3014-30天天再次检测血小板再次检测血小板活性，活性，并调整药物或剂量并调整药物或剂量调控治疗组调控治疗组 (n=1213)(n=1213)1.1.术前术前检测检测ASAASA和和P2Y12P2Y12抑制剂治抑制剂治疗后的血小板活性，
22、并疗后的血小板活性，并调整药物调整药物或剂量或剂量VerifyNowVerifyNow检测检测 主要复合终点：全因死亡、主要复合终点：全因死亡、MIMI、卒中或、卒中或TIATIA、STST或紧急血运重建或紧急血运重建*排除标准：STEMI行直接PCI，拟使用GPb/a抑制剂，长期抗凝治疗或存在出血倾向者ARCTIC研究：定义及治疗调整策略高血小板活性定义：高血小板活性定义：ASAASA治疗后治疗后ARUARU550550P2Y12P2Y12抑制剂治疗后抑制剂治疗后PRUPRU235235，INHINH15%15%低血小板活性定义：低血小板活性定义：INHINH90%90%调控治疗组用药策略：
23、Collet JP,Cuisset T,Rang G,et al.N Engl J Med.2012;367(22):2100-9.术前术前高高血小板活性血小板活性ASA静脉应用ASA氯吡格雷给予GPb/a抑制剂术前加用600mg LD氯吡格雷，并150mg MD；或术前60mg LD普拉格雷，并10mg MD术后术后14-3014-30天天高高血小板活性血小板活性氯吡格雷换成10mg MD普拉格雷；或150mg MD 氯吡格雷术后术后14-3014-30天天低低血小板活性血小板活性150mg MD氯吡格雷或10mg MD普拉格雷换成75mg MD氯吡格雷ARU=阿司匹林反应单位，PRU=P2
24、Y12反应单位，INH=抑制百分比，LD=负荷剂量，MD=维持剂量ARCTIC研究：支架置入前后通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局1 1年全因死亡、年全因死亡、MIMI、卒中或、卒中或TIATIA、STST或紧急血运重建：或紧急血运重建：Collet JP,Cuisset T,Rang G,et al.N Engl J Med.2012;367(22):2100-9.事件风险随访时间(天)常规治疗组调控治疗组HR=1.13(0.98-1.29),P=0.1034.6%31.1%(n=1227)(n=1213)ARCTICARCTIC研究提示：研究提示：根据血小板功能检测结果指
25、导冠脉支架置入患者的抗血小板治疗，并不获优于并不获优于传统的不检测血小板功能的治疗方案Price MJ,Berger PB,Angiolillo DJ,et al.Am Heart J 2009关于关于VPRVPR及血小板功能检测的及血小板功能检测的最新认识最新认识导致导致VPRVPR的原因的原因?血小板功能检测结果血小板功能检测结果与临床结局？与临床结局？血小板功能检测的方法血小板功能检测的方法是否可靠？是否可靠？新药与新药与VPRVPR？VPRVPR的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床环境、遗传及细胞等环境、遗传及细胞等多种因素综合影响多种因素综合影响研
26、究证实研究证实治疗前治疗前VPRVPR的存在，且与治疗后残留的存在，且与治疗后残留血小板反应显著相关血小板反应显著相关新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略未获得显著优势血小板功能检测方法的发展与应用是进一步探索血小板功能检测方法的发展与应用是进一步探索血小板反应多样性（血小板反应多样性（VPRVPR）问题的重要基础）问题的重要基础基于血小板的激活的各个过程，目前已发展出诸多血小板功能检测方法检测血小板某个功能变化在方法学上选择众多（检测方法、诱聚物种类和浓度等），但也提示血小板功能的复杂性以及目前检测方法的局限性u粘附粘附(BT(BT时间，
27、时间，PFA-100)PFA-100)u活化活化(VASP)(VASP)u释放（微颗粒、释放（微颗粒、P P选择素选择素)u聚集（聚集（LTA,Plateletworks,LTA,Plateletworks,阻抗法阻抗法,IMPACT,TEG,VerifyNow,IMPACT,TEG,VerifyNow）VPR=VPR=血小板反应多样性血小板反应多样性血小板检测方法分类:按检测方式血小板检测方法分类:按检测地点各检测方法间抗血小板药物低反应诊断标准不统一各检测方法间抗血小板药物低反应诊断标准不统一Erlinge D,et al.J Am Coll Cardiol 2008;52:196877.
28、低反应率(%)检测方法及低反应定义(LTA检测)(LTA检测)(LTA检测)(VASP检测)MPA=最大血小板聚集率，MPA=最大血小板聚集率变化值，PRA=残留血小板聚集率，PRI=血小板反应指数21.2%21.2%27.8%27.8%POPular POPular 研究评估不同检测方法：研究评估不同检测方法：Breet NJ,van Werkum JW,Bouman HJ,et al.JAMA.2010;303:754-62.HPR=high on-treatment platelet reactivity(治疗中血小板高活性)，NPR=非HPRAUC=ROC曲线下面积（AUC越接近于1说
29、明诊断效果越好，时有较低准确性）分析不同检测方法对分析不同检测方法对VORVOR及及1 1年复合缺血终点的评估价值：年复合缺血终点的评估价值：仅仅LTALTA、VerifyNowVerifyNow和和PlateletworksPlateletworks检测结果与临床结局显著相关检测结果与临床结局显著相关但总体预测价值不高，各方法的但总体预测价值不高，各方法的AUCAUC介于介于，敏感和特异性均，敏感和特异性均65%60 602424小时小时202010100 0“抵抗率抵抗率”=31%31%“抵抗抵抗”聚集率聚集率 ()-30-30(-30,-20(-30,-20(-20,-10(-20,-1
30、0(-10,0(-10,0(0,10(0,10(10,20(10,20(20,30(20,30(30,40(30,40(40,50(40,50(50,60(50,60 60 60患者患者(%)(%)5 5天天222211110 0 -10-10(-10,0(-10,0(0,10(0,10(10,20(10,20(20,30(20,30(30,40(30,40(40,50(40,50(50,60(50,60 60 60“抵抗抵抗”“抵抗率抵抗率”=31%=31%聚集率聚集率 ()患者患者(%)(%)3030天天0 014142828 -30-30(-30,-20(-30,-20(-20,-10(
31、-20,-10(-10,0(-10,0(0,10(0,10(10,20(10,20(20,30(20,30(30,40(30,40(40,50(40,50(50,60(50,60 60 60“抵抗率抵抗率”=15%=15%“抵抗抵抗”聚集率聚集率 ()患者患者(%)(%)用于抗血小板药物监测方法评价血小板粘附试验血小板粘附试验:不易标准化不易标准化,此项目已被大多数实验室已淘汰此项目已被大多数实验室已淘汰!血小板聚集试验血小板聚集试验:1 1）血小板集聚仪法：最适常规用）血小板集聚仪法：最适常规用.如方法标准化结果与临床相如方法标准化结果与临床相 关性良好关性良好,但但标准化要进一步探讨标准化
32、要进一步探讨.2 2）VerifyNowVerifyNow仪法：可床边操作、易标准化，更适合仪法：可床边操作、易标准化，更适合ADPADP诱导剂诱导剂 可用于可用于IIb/IIIaIIb/IIIa 拮抗剂治疗监测，但拮抗剂治疗监测，但试验成本昂贵试验成本昂贵3 3）流式细胞术聚集法：需要熟练流式细胞仪操作，对血小板膜蛋白）流式细胞术聚集法：需要熟练流式细胞仪操作，对血小板膜蛋白 检测有意义检测有意义血小板粘附集聚试验血小板粘附集聚试验:PF-100PF-100 血小板粘附集聚仪，操作简单规范血小板粘附集聚仪，操作简单规范 不能进行不能进行AAAA诱导剂检测，试验成本昂贵诱导剂检测，试验成本昂贵
33、血栓弹力图：对分析血小板功能有一定意义，血栓弹力图：对分析血小板功能有一定意义，试验成本昂贵，不易标准化试验成本昂贵，不易标准化来自检验科丛玉隆主任讲课幻灯当前血小板功能检测状况检测方法呈多样化研究间诱导剂浓度的不同研究间检测时间点的不同无明确、公认的临界值定义关于血小板功能检测方法学发展的思考目前检测方法虽呈多样化目前检测方法虽呈多样化但尚无但尚无“金标准金标准”检测条件尚未检测条件尚未标准化标准化可能影响临床应用价值可能影响临床应用价值对于抗血小板药物低反应的诊断，对于抗血小板药物低反应的诊断，尚无明确、公认的临界值定义尚无明确、公认的临界值定义未来的发展方向？血小板功能检测方法及阈值的专
34、家推荐血小板功能检测方法及阈值的专家推荐European Heart Journal Advance Access published September 25,2013European Heart Journal Advance Access published September 25,2013基于现有的证据，推荐的推荐的用于监测P2Y12 P2Y12 受体抑制剂受体抑制剂抗血小板效应的分析手段为VerifyNow P2Y12分析仪、ADP多功能 仪和VASP仪尽管判定血栓事件高风险的理想界值取决于临床实际情况以及存在争议，但现现有证据支持有证据支持VerifyNowVerifyNow的界
35、值为208PRU208PRU，多功能多功能 仪的界值为仪的界值为46U46U，V VASPASP仪的界仪的界值为值为50%50%。LTA是没有标准分析仪时的唯一推荐。不推荐阿司匹林治疗反应的检测关于关于VPRVPR及血小板功能检测的及血小板功能检测的最新认识最新认识导致导致VPRVPR的原因的原因?血小板功能检测结果血小板功能检测结果与临床结局？与临床结局？血小板功能检测的方法血小板功能检测的方法是否可靠？是否可靠？新药与新药与VPRVPR？VPRVPR的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床环境、遗传及细胞等环境、遗传及细胞等多种因素综合影响多种因素综合影响研
36、究证实研究证实治疗前治疗前VPRVPR的存在，且与治疗后残留的存在，且与治疗后残留血小板反应显著相关血小板反应显著相关新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势目前检测方法虽呈多样化，但尚无“金标准”，且无低反应性的明确、公认的临界值定义，有待更大规模的临床研究来明确抗血小板治疗方案的选择抗血小板治疗方案的选择增加氯吡增加氯吡格雷剂量格雷剂量？换药换药？血小板功能检测结果血小板功能检测结果改善临床预后改善临床预后药代角度：新型P2Y12抑制剂或可减少或避免VPRSchmig A.N Engl J Med.2009;361(11):11
37、08-11.以往药效学研究：基于健康人或稳定性CAD患者健康人(n=68)稳定性CAD(n=110)稳定性CAD(n=123)稳定性CAD(n=98)新型P2Y12抑制剂可更快速、强效且持久地抑制血小板聚集，发生血小板低反应比例低Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Circulation.2009;120(25):2577-85.Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Circulation 2010;121:1188-99.Brandt JT,Payne CD,Wiviott SD,et al.Am Heart J.2007;1
38、53(1):66.e9-16.Wallentin L,Varenhorst C,James S,et al.Eur Heart J.2008;29(1):21-30.最新临床研究：对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在VPR为一项前瞻性、单中心、单盲研究，为一项前瞻性、单中心、单盲研究，5555例例STEMISTEMI患者行直接患者行直接PCIPCI治疗，随机分为普拉治疗，随机分为普拉格雷组格雷组(60mg/10mg)(60mg/10mg)和替格瑞洛组和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)(180mg/90mgbid)，随访，随访5 5天，分别在随机时及随机后天，分别在随机时及随
39、机后1,2,6,24h1,2,6,24h以及以及5d5d时检查血小板活性。时检查血小板活性。Alexopoulos D,Xanthopoulou I,Gkizas V,et al.Circ Cardiovasc Interv.2012;5(6):797-804.Alexopoulos D,Xanthopoulou I,Gkizas V,et al.Circ Cardiovasc Interv.2012;5(6):797-804.208PRU208PRU(事后分析的临界值事后分析的临界值)230PRU230PRU(研究设计中的临界研究设计中的临界值值)采用采用VerifyNowVerifyNow
40、分析法检测分析法检测接受治疗后接受治疗后2h2h(临界值临界值208PRU)208PRU):替格瑞洛组替格瑞洛组46.2%46.2%出现出现血小板低反应血小板低反应普拉格雷组普拉格雷组34.6%34.6%出现出现血小板低反应血小板低反应替格瑞洛与普拉格雷在替格瑞洛与普拉格雷在ACSACS患者中存在患者中存在起效延迟及个体间差异起效延迟及个体间差异PRU=P2YPRU=P2Y1212反应单位反应单位RAPIDRAPID研究：替格瑞洛或普拉格雷研究：替格瑞洛或普拉格雷LDLD后后2 2小时仅小时仅半数半数STEMISTEMI患者达有效血小板抑制，大多数患者需至少患者达有效血小板抑制，大多数患者需至
41、少4 4小时小时普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时：残留血小板反应无显著差异高残留血小板反应高残留血小板反应 (PRU(PRU值值240)240)的发生率为替格瑞洛的发生率为替格瑞洛60%60%vs.vs.普拉格雷普拉格雷44%44%Parodi G,Valenti R,Bellandi B,et al.Parodi G,Valenti R,Bellandi B,et al.J Am Coll Cardiol.2013;61(15):1601-6.J Am Coll Cardiol.2013;61(15):1601-6.44%44%60%60%p=0.258p=0.258患者达到PRU值240的平
42、均时间，替格瑞洛54h vs.普拉格雷32h 研究纳入症状发作研究纳入症状发作1212小时内的小时内的STEMISTEMI患者，行患者，行PPCIPPCI前前(急诊室或导管室急诊室或导管室)随机给予普拉格雷随机给予普拉格雷(n=25)(n=25)或替格瑞洛或替格瑞洛(n=25)(n=25)负荷剂量负荷剂量(LD)(LD)，在基线及，在基线及LDLD后后2 2、4 4、8 8、12h12h时通过时通过VerifyNowVerifyNow方法评估残留血小板反应，高残留血小板反应方法评估残留血小板反应，高残留血小板反应(HRPR)(HRPR)定义为血小板反应单位定义为血小板反应单位(PRU)(PRU
43、)240240。药代/药效学与最新临床研究的不一致，源自临床实际中ACS患者特有的病理状态van Velzen JE,de Graaf FR,Jukema JW,et al.Am J Cardiol.2011;108(5):658-64.Ranjith MP,Divya R,Mehta VK,et al.J Clin Pathol.2009;62(9):830-3.Parodi G,Valenti R,Bellandi B,et al.J Am Coll Cardiol.2013;61(15):1601-6.药代/药效学分析最新2项临床研究ACSACS健康志愿者或稳定性CAD血小板体积与数量差
44、异：平均血小板体积（潜在促血栓形成活性高）血小板数量（可能为血栓形成前状态）病变斑块形态与组成复杂：斑块数量/人 非钙化斑块 斑块面积 坏死核心区域面积 薄纤维帽粥样斑块数量（斑块负荷及易损性高）药物吸收减少或作用延迟：血流动力学紊乱 全身血管收缩 肾上腺素激活 呕吐风险 年龄 体重 肝肾等合并症 多种药物联合使用关于关于VPRVPR及血小板功能检测的及血小板功能检测的最新认识最新认识导致导致VPRVPR的原因的原因?血小板功能检测结果血小板功能检测结果与临床结局？与临床结局？血小板功能检测的方法血小板功能检测的方法是否可靠？是否可靠？新药与新药与VPRVPR？VPRVPR的机制目前尚不能完全
45、阐明，可能受临床的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床环境、遗传及细胞等环境、遗传及细胞等多种因素综合影响多种因素综合影响研究证实研究证实治疗前治疗前VPRVPR的存在，且与治疗后残留的存在，且与治疗后残留血小板反应显著相关血小板反应显著相关新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势目前检测方法虽呈多样化，但尚无“金标准”，且无低反应性的明确、公认的临界值定义，有待更大规模的临床研究来明确与以往基于健康人或稳定CAD的药代/药效学结果不同，对STEMI患者，新型P2Y12抗血小板药物同样存在的起效延迟及个体间差异2011 ACC/AHA
46、 UA/NSTEMI2011 ACC/AHA UA/NSTEMI指南指南关于血小板功能和基因型检测的更新推荐关于血小板功能和基因型检测的更新推荐 a b 对于使用噻吩吡啶类治疗的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，当血小板功能测定结果可能影响治疗方案时，可考虑进行该检测对于使用氯吡格雷的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，当基因多态性可能造成CYP2C19功能缺失从而影响治疗方案时，可考虑进行基因型检测B BC Cn给予b类推荐表明，现有的试验证据不足以充分推荐临床常规进行血小板功能检测或基因型检测n需待更好的临床证据为我们提供一个更具有科学依据的推荐Circulation
47、 published online Mar 28,2011指南：不常规推荐血小板功能检测JACC Vol.58,No.24,2011European Heart Journal 2011对血小板功能检测的专家推荐European Heart Journal Advance Access published September 25,2013European Heart Journal Advance Access published September 25,2013以下情况，血小板功能检测在其结果可能调整以下情况，血小板功能检测在其结果可能调整P2Y12 P2Y12 受体抑制剂受体抑制剂治疗
48、方案时可以考虑治疗方案时可以考虑：（i）尽管进行了氯吡格雷治疗仍然发生确定的支架血栓（ii）明显增加发生支架血栓的风险（急性支架血栓或高危病人的复杂支架植入）（iii）最后残存血管或无保护的涉及分叉处的左主干PCIP2Y12 受体抑制剂的选择应综合考虑血小板功能和出血风险目前指南对血小板功能检测的推荐指南指南描述描述2013 ACCF/AHA2013 ACCF/AHASTEMISTEMI指南指南l在STEMI急性期治疗中，血小板功能检测和基因筛选的作用尚不确定2012 ACCF/AHA2012 ACCF/AHANSTE-ACSNSTE-ACS指南指南l根据目前的证据，不能推荐ACS患者常规检测基因型，应根据患者情况个体化l血小板功能的常规检测上缺乏足够证据2011 ESC2011 ESCNSTE-ACSNSTE-ACS指南指南l血小板功能检测的临床价值尚不确定相关指南尚不推荐对所有抗血小板治疗患者常规进行血小板功能检测小结血小板反应多样性于是临床治疗过程中，与多种因素相关现有血小板功能检测结果与临床结局存在差异，可能与血小板检测方法未标准化及阈值不明确相关在临床实践中，伴随新型P2Y12抑制剂的应用应重视新型P2Y12抑制剂与血小板反应多样性的问题基于现有证据，指南不推荐常规进行血小板功能检测谢谢 谢谢