抗菌药的理论精选课件.ppt

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1、关于抗菌药的理论关于抗菌药的理论第一页，本课件共有91页抗菌药PK/PD理论的产生背景 近近近近十十十十多多多多年年年年来来来来，人人人人们们们们在在在在临临临临床床床床实实实实践践践践中中中中发发发发现现现现许许许许多多多多口口口口服服服服抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物按按按按照照照照NCCLSNCCLSNCCLSNCCLS药药药药敏敏敏敏试试试试验验验验的的的的分分分分界界界界点点点点来来来来判判判判断断断断药药药药敏敏敏敏试试试试验验验验结结结结果果果果，常常常常常常常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。与药代动力学、微生物学以及临床结果不

2、符。与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。这这这这一一一一发发发发现现现现引引引引起起起起了了了了实实实实验验验验和和和和临临临临床床床床抗抗抗抗感感感感染染染染专专专专家家家家的的的的重重重重视视视视，他他他他们们们们努努努努力力力力探探探探索索索索，希希希希望望望望在在在在药药药药代代代代动动动动力力力力学学学学(PK)(PK)(PK)(PK)和和和和药药药药效效效效动动动动力力力力学学学学(PD)(PD)(PD)(PD)模模模模型型型型的的的的基基基基础础础础上上上上，将将将将临临临临床床床床转转转转归归归归，致致致致病病病病菌菌菌菌是是是是否否否否清清清清除除除除以以以以及及及及药药

3、药药敏敏敏敏试试试试验验验验结结结结果果果果结结结结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。在在在在专专专专家家家家学学学学者者者者们们们们的的的的努努努努力力力力下下下下，这这这这一一一一研研研研究究究究工工工工作作作作取取取取得得得得了了了了许许许许多多多多卓卓卓卓著著著著的的的的成成成成就就就就和和和和发发发发现现现现，一一一一个个个个全全全全新新新新的的的的抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药PKPKPKPKPDPDPDPD理理理理论论论论呈呈呈呈现现现现在在在在

4、我我我我们们们们的面前。的面前。的面前。的面前。第二页，本课件共有91页抗菌药临床药理学的研究范畴n n药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学(Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokinetics,PK)n n研研研研究究究究抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药的的的的吸吸吸吸收收收收、分分分分布布布布和和和和清清清清除除除除，这这这这三三三三个个个个方方方方面面面面结结结结合合合合在在在在一一一一起起起起决决决决定定定定着着着着药药药药物物物物在在在在血血血血清清清清、体体体体液液液液和和和和组组

5、组组织织织织中中中中浓浓浓浓度度度度的的的的时时时时间间间间过过过过程程程程，这这这这一过程与药物的剂量有一定的关系。一过程与药物的剂量有一定的关系。一过程与药物的剂量有一定的关系。一过程与药物的剂量有一定的关系。n n药效动力学药效动力学药效动力学药效动力学(Pharmacodynamics,PD)(Pharmacodynamics,PD)(Pharmacodynamics,PD)(Pharmacodynamics,PD)n n研研研研究究究究药药药药物物物物的的的的作作作作用用用用机机机机制制制制以以以以及及及及药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度与与与与药药药药物物物物效效效效果果果果、药药

6、药药物物物物毒毒毒毒性性性性的关系。的关系。的关系。的关系。n n对对对对于于于于抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物而而而而言言言言，研研研研究究究究抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性变变变变化化化化的的的的时时时时间间间间过过过过程程程程，这这这这是是是是抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药学学学学的的的的核核核核心心心心问问问问题题题题，与与与与临临临临床床床床疗疗疗疗效效效效有有有有着着着着直直直直接接接接关关关关系系系系，它它它它决决决决定定定定了了了了达达达达到到到到成成成成功功功功治治治治疗疗疗疗的的的的给给给给药药药药剂剂剂剂量量量量和和和和给给给给药药药药方方方方法法法

7、法，为为为为此此此此必必必必须须须须将将将将药药药药代代代代动动动动力学和药效动力学两者结合起来。力学和药效动力学两者结合起来。力学和药效动力学两者结合起来。力学和药效动力学两者结合起来。第三页，本课件共有91页药代动力学参数 n n生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度(F)(F)(F)(F)n n峰浓度峰浓度峰浓度峰浓度(Cmax(Cmax(Cmax(Cmax，Cpeak)Cpeak)Cpeak)Cpeak)n n达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间(Tmax(Tmax(Tmax(Tmax 或或或或TpeakTpeakTpeakTpeak)n n表观分布容积表观分布容积表观分布容积表观分布容

8、积(Vd)(Vd)(Vd)(Vd)n n半衰期半衰期半衰期半衰期(T1(T1(T1(T12)2)2)2)n n清除率清除率清除率清除率(CL)(CL)(CL)(CL)n n消除速率常数消除速率常数消除速率常数消除速率常数(Ke)(Ke)(Ke)(Ke)n n血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度时间曲线下面积时间曲线下面积时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)(AUC)(AUC)(AUC)第四页，本课件共有91页AUCCmaxT1/2 第五页，本课件共有91页抗菌药药效动力学参数n n最最 小小 抑抑 菌菌 浓浓 度度(minimum inhibitory concentration,MIC)MIC

9、)是是抗抗菌菌药药物物对对病病原原菌菌抗抗菌菌活活性性的的主主要要定定量量参参数数，是是指指引引起起细细菌菌肉肉眼眼观观察察下下未未见见生生长长的的药药物最低浓度。物最低浓度。n n最最 小小 杀杀 菌菌 浓浓 度度(minimum bactericidal concentration,MBC)MBC)是是能能使使活活细细菌菌数数量量减减少少到到起起始始数数量量的的0.1%0.1%0.1%0.1%的的的的药药药药物物物物最最最最低低低低浓浓浓浓度度度度，该该该该指指指指标标标标亦亦亦亦常常常常作作作作为为为为描描描描述述述述药药药药物物物物抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性的主要定量指标。的主要

10、定量指标。的主要定量指标。的主要定量指标。第六页，本课件共有91页抗菌药药效动力学参数抗菌药药效动力学参数 MIC and MBCMIC and MBC参数的不足参数的不足 MICMIC和和MBCMBC反反映映的的是是抗抗菌菌药药的的(体体外外)抗抗菌菌活活性性或或抗抗菌菌潜潜能能，但但不不能能反反映映抗抗菌菌活活性性在在体体内的时间过程内的时间过程。n n例例如如MBCMBCMBCMBC不不能能提提供供抗抗菌菌药药的的杀杀菌菌速速度度，不不能能预预言言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度增加药物浓度是否可以提高杀菌速度n nMICMICMICMIC也也也也不不不不能能能能反反反反映映映映细细细细

11、菌菌菌菌在在在在接接接接触触触触抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物后后后后，被被被被抑抑抑抑制制制制的状态能持续多少时间。的状态能持续多少时间。的状态能持续多少时间。的状态能持续多少时间。第七页，本课件共有91页抗菌药药效动力学参数n n抗生素后效应抗生素后效应(postantibiotic effect，PAE)PAE)PAE)PAE)n n是是是是指指指指细细细细菌菌菌菌暴暴暴暴露露露露于于于于抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药后后后后，在在在在洗洗洗洗去去去去抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药的的的的情情情情况况况况下下下下，数数数数量量量量增增增增加加加加十十十十倍倍倍倍(1log(1log(1log(1l

12、og10101010单单单单位位位位)所所所所需需需需的的的的时时时时间间间间(与与与与对对对对照照照照组组组组的的的的差差差差)。PAEPAEPAEPAE的的的的大大大大小小小小反反反反映映映映抗抗抗抗生生生生素素素素作作作作用用用用后后后后细细细细菌菌菌菌再再再再生生生生长长长长延延延延迟迟迟迟相相相相的的的的长长长长短短短短，亦亦亦亦反反反反映映映映抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药作作作作用用用用于于于于细细细细菌菌菌菌后后后后的的的的持持持持续续续续抑抑抑抑制制制制作作作作用用用用，故故故故而而而而又又又又称称称称持持持持续续续续效效效效应应应应(Persistent effects)(Per

13、sistent effects)(Persistent effects)(Persistent effects)n n对于对于对于对于G G G G球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAEPAEPAEPAE；n n对于对于对于对于G G G G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAEPAEPAEPAEn n短短短短PAEPAEPAEPAE或或或或无无无无PAEPAEPAEPAE见见见见于于于于-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类

14、类类对对对对G G G G-菌菌菌菌，例例例例外外外外的的的的是是是是碳碳碳碳青青青青霉霉霉霉烯烯烯烯类，它们对绿脓假单胞菌的类，它们对绿脓假单胞菌的类，它们对绿脓假单胞菌的类，它们对绿脓假单胞菌的PAEPAEPAEPAE延长。延长。延长。延长。第八页，本课件共有91页抗菌药药效动力学参数n n亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)(PA SME)(PA SME)(PA SME)n n是是是是指指指指细细细细菌菌菌菌暴暴暴暴露露露露于于于于高高高高浓浓浓浓度度度度(10MIC)(10MIC)(10MIC)(10M

15、IC)抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药后后后后，在在在在低低低低于于于于MICMICMICMIC的的的的药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度下下下下，数数数数量量量量增增增增加加加加十十十十倍倍倍倍(1log(1log(1log(1log10101010单单单单位位位位)所所所所需需需需的的的的时时时时间间间间(与与与与对对对对照照照照组组组组的的的的差差差差)。PA PA PA PA SMESMESMESME的的的的意意意意义义义义与与与与PAEPAEPAEPAE相相相相似似似似，不不不不同同同同的的的的是是是是将将将将细细细细菌菌菌菌暴暴暴暴露露露露于于于于高高高高浓浓浓浓度度度度抗抗抗抗菌菌菌菌药药

16、药药物物物物后后后后，继继继继续续续续置置置置于于于于低低低低药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度(MIC)(MIC)(MIC)(MICTimeMICTimeMICTimeMIC，如如如如-内酰胺类，大环内酯类内酰胺类，大环内酯类内酰胺类，大环内酯类内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇霉素除外阿奇霉素除外阿奇霉素除外阿奇霉素)、克林霉素等。、克林霉素等。、克林霉素等。、克林霉素等。第二十三页，本课件共有91页抗菌药的PK/PD分类主要药效参数主要药效参数 药物药物 青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲 南、南、大环内酯、林可霉素大环内酯、林可霉素24-hr AUC/M

17、IC氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、万古霉素、万古霉素、quinupristin、daltopristinPeak/MIC(810)氨基甙类、氟喹诺酮类氨基甙类、氟喹诺酮类Time above the MIC 40%interval第二十四页，本课件共有91页用用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限参数确定细菌对药物敏感限n n浓度依赖性抗生素，可用Cmax/10作为敏感限；n n时间依赖性抗生素，可根据Cmax（以头孢匹胺为例，为264mg/L）,T 1/2 (4.5h)，计算：按一级动力学过程有公式：A=A0(1/2)n以Time over

18、 MIC达40interval为敏感限：12h(interval)x40%=4.8h,为(4.8/4.5）=1.07 T 1/2 则敏感限为A 4.8h=264x(1/2)1.07=125mg/L第二十五页，本课件共有91页用用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限参数确定细菌对药物敏感限（再以马斯平为例）（再以马斯平为例）1 1、马斯平为、马斯平为、马斯平为、马斯平为-内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌素。内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌素。内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌素。内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌素。2 2、按马斯平单次静脉给药、按马斯平单次静脉给药、按马斯平单次静脉给药、按马斯平单次静脉给药

19、1000mg计，计，C Cmax max 为为78.7mg/L，T T1/2 为为为为2 2小时小时小时小时3 3、按一级动力学过程有公式：、按一级动力学过程有公式：A=A0 0（1/21/2）n nTime over MIC Time over MIC 达达达达40%给药间隔作为敏感限给药间隔作为敏感限给药间隔作为敏感限给药间隔作为敏感限 12h40%=4.8h 4.8h为（为（为（为（4.8/2）2.4个半衰期个半衰期个半衰期个半衰期则此时血药浓度（即敏感限）为则此时血药浓度（即敏感限）为则此时血药浓度（即敏感限）为则此时血药浓度（即敏感限）为 A A 4.8h=A=A0（1/2)1/2)

20、n n =78.7=78.7（1/2）2.42.4=14.9mg/l=14.9mg/l第二十六页，本课件共有91页药动药动/药效学敏感限因给药方法而变：药效学敏感限因给药方法而变：马斯平马斯平30min内注射（内注射（q12h,平均平均T1/21/2为为2h)2h)500mg 1g 2g 500mg 1g 2g iv Tmax 38.2 78.7 161.3 mg/l iv Tmax 38.2 78.7 161.3 mg/l PK/PD PK/PD敏感限敏感限*7.2 14.9 30.6 mg/l7.2 14.9 30.6 mg/l im Tmax 12.5 26.3 51.3 mg/l im

21、 Tmax 12.5 26.3 51.3 mg/l PK/PD PK/PD敏感限敏感限 2.4 5.0 9.72.4 5.0 9.7 mg/l*time/MIC40%计算第二十七页，本课件共有91页根据根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床疗效（举例）间依赖抗菌药的临床疗效（举例）n n某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次，其Cmax为40mg/L,T 1/2 为2h。n n若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方法能否有效抗感染？n n若每8h给药一次呢？第二十八页，本课件共有91页Can PK/PD be used in everyday

22、clinical practice?Francesco Scaglione*Department of Pharmacology,Toxicology and Chemotherapy,Faculty of Medicine,University of Milan,Milan,Italy第二十九页，本课件共有91页第三十页，本课件共有91页第三十一页，本课件共有91页第三十二页，本课件共有91页-内酰胺抗生素内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂的内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展复方制剂的药效研究进展n n-内酰胺酶抑制剂后效应内酰胺酶抑制剂后效应内酰胺酶抑制剂后效应内酰胺酶抑制剂后效应 (po

23、st -lactamase inhibitor effect，PLIE)PLIE)是指细菌与是指细菌与-内酰胺抗生内酰胺抗生素素/-/-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应 n nPLIE PLIE 在1992年由年由Thorburn CE 等首次提出，并陆续等首次提出，并陆续被国外学者证实，但是

24、迄今为止在国内还未对被国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对PLIEPLIE有有所关注，我们做了一些初步研究。所关注，我们做了一些初步研究。第三十三页，本课件共有91页PLIE=T-C6.42 h-3.15 h 3.27h F：10MIC的哌拉西林/克拉维酸(80/10mg/L)冲击2小时后，仅去除克拉维酸，恢复哌拉西林的浓度为80mg/L。T=6.42 hH：10MIC的哌拉西林 80mg/L冲击2小时后，清除药物，恢复哌拉西林的浓度 为80mg/L，为F的对照。C=3.15 h第三十四页，本课件共有91页n n从杀菌曲线看，从杀菌曲线看，从杀菌曲线看，从杀菌曲线看，头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮

25、头孢哌酮/克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸(1/1)(1/1)对产对产对产对产ESBLESBL的肺的肺的肺的肺炎克雷伯菌炎克雷伯菌炎克雷伯菌炎克雷伯菌ATCC 700603ATCC 700603的杀菌活性有浓度依赖趋势，其余的杀菌活性有浓度依赖趋势，其余的杀菌活性有浓度依赖趋势，其余的杀菌活性有浓度依赖趋势，其余复方对两种菌的杀菌活性均没有显示浓度依赖复方对两种菌的杀菌活性均没有显示浓度依赖复方对两种菌的杀菌活性均没有显示浓度依赖复方对两种菌的杀菌活性均没有显示浓度依赖图1 哌拉西林/他唑巴坦对肺炎克雷伯菌的杀菌曲线02468101202468时间(小时)log10CFU/mL64MIC16M

26、IC4MIC1MIC1/4MIC对照图2 头孢哌酮/克拉维酸对肺炎克雷伯菌的杀菌曲线0246810121402468时间(小时)log10CFU/mL64MIC16MIC4MIC1MIC1/4MIC对照第三十五页，本课件共有91页PK/PD理论的临床应用小结理论的临床应用小结 1.根据PK/PD药敏分界点来判断药敏结果；2.对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药 次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感；3.对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果。第三十六页，本课件共有91页细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度n nDrlica K博士在1999

27、年提出抗菌药的防突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度。n nMIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的突变选择窗（mutant selection window，MSW）第三十七页，本课件共有91页MIC、MPC、MSW 三者的关系三者的关系C血药浓度给药时间T第三十八页，本课件共有91页细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度 selection index（SI）n nMPCMPC与与MICMIC的比率称为抗菌药的选择指数（选择指数（selection selection indexind

28、ex，SISI），），SI值越大，说明抗菌药防突变能力越低，反之，MPC与MIC值越接近，即值越接近，即SISI越小，抗菌越小，抗菌药的防突变能力越强。药的防突变能力越强。n n根据根据MPCMPC和和MSWMSW的理论，通过选择更理想的药物（SISI值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭至关闭MSWMSW，从而减少耐药突变菌株的选择性富集生长，降低耐药率。第三十九页，本课件共有91页细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用n n当两药同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药

29、突变才能生长。因此可通过联合用药达到关闭MSW，降低耐药率。特别是对于MPC很高的药物，如抗结核药，加大剂量对患者不利，联合用药可关闭MSW。第四十页，本课件共有91页细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度联合用药与联合用药与MSW药物浓度给药后的时间第四十一页，本课件共有91页细菌的耐药机制1 1 产生灭活抗生素的各种酶产生灭活抗生素的各种酶产生灭活抗生素的各种酶产生灭活抗生素的各种酶1.1 内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（lactamaselactamase）内酰胺类抗生内酰胺类抗生内酰胺类抗生内酰胺类抗生素都共同具有一个核心素都共同具有一个核心素都共同具有一个核心素都共同具有一个核心内

30、酰胺环，其基本作用内酰胺环，其基本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从而抑制机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。细菌产生的细菌细胞壁的合成。细菌产生的内酰胺酶，内酰胺酶，内酰胺酶，内酰胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与内酰胺内酰胺内酰胺内酰胺环结合并打开环结合并打开环结合并打开环结合并打开内酰胺环，导致药物失活。内酰胺环，导致药物失活。第四十二页，本课件共有91页细菌的耐药机制1.1.1 1 1（）型）型）型）型-内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（Amp

31、CAmpCAmpCAmpC酶酶酶酶,多由多由G G G G 杆菌产杆菌产杆菌产杆菌产生）生）生）生）结构酶结构酶结构酶结构酶 低水平表达低水平表达低水平表达低水平表达,临床意义不大临床意义不大临床意义不大临床意义不大 诱导酶诱导酶诱导酶诱导酶 低水平表达低水平表达低水平表达低水平表达 高频突变为高产结构性耐药高频突变为高产结构性耐药高频突变为高产结构性耐药高频突变为高产结构性耐药 -lactams-lactams-lactams-lactams 高频突变常见于阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆高频突变常见于阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌感染菌、粘质沙雷菌感染第四十三页，本课件共有91页细菌的

32、耐药机制1.1.2 1.1.2 2a2a型型型型-内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶 金黄色葡萄球菌产生金黄色葡萄球菌产生金黄色葡萄球菌产生金黄色葡萄球菌产生,多为诱导型，水解青霉素类多为诱导型，水解青霉素类多为诱导型，水解青霉素类多为诱导型，水解青霉素类1.1.3 1.1.3 2be2be型超广谱型超广谱型超广谱型超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLsESBLs）由普通由普通由普通由普通-内酰胺酶基因（内酰胺酶基因（内酰胺酶基因（内酰胺酶基因（TEM-1TEM-1、TEM-2TEM-2、SHV-1SHV-1等）在三代头孢等药物的压力下突变而来等）在三代头孢等药物的压力下突变

33、而来等）在三代头孢等药物的压力下突变而来等）在三代头孢等药物的压力下突变而来 主要产生菌：克雷伯菌、大肠埃希菌、枸主要产生菌：克雷伯菌、大肠埃希菌、枸主要产生菌：克雷伯菌、大肠埃希菌、枸主要产生菌：克雷伯菌、大肠埃希菌、枸 橼酸杆橼酸杆橼酸杆橼酸杆 菌、菌、菌、菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等 对青霉素类、对青霉素类、对青霉素类、对青霉素类、1-31-3代头孢耐药代头孢耐药代头孢耐药代头孢耐药 对氨基甙类、沙星类多交叉耐药对氨基甙类、沙星类多交叉耐药对氨基甙类、沙星类多交叉耐药对氨基甙类、沙星类多交叉耐药 可被可被可被

34、可被-内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）抑制剂（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）抑制剂（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）抑制剂（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）抑制抑制抑制抑制第四十四页，本课件共有91页细菌的耐药机制1.1.4 1.1.4 碳青霉烯酶碳青霉烯酶碳青霉烯酶碳青霉烯酶1.1.4.1 1.1.4.1 金属酶（金属酶（金属酶（金属酶（B B类酶）类酶）类酶）类酶）需要需要需要需要n n n n作为辅因子（作为辅因子（作为辅因子（作为辅因子（EDTAEDTAEDTAEDTA和巯基丙酸可抑制其活性），和巯基丙酸可抑制其活性），和巯基丙酸可抑制其活性），和巯基丙酸可抑制其活性），不被

35、棒酸抑制，不水解单环类不被棒酸抑制，不水解单环类不被棒酸抑制，不水解单环类不被棒酸抑制，不水解单环类非获得性非获得性非获得性非获得性可由脆弱拟杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、气单胞菌、黄杆菌、屎肠可由脆弱拟杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、气单胞菌、黄杆菌、屎肠可由脆弱拟杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、气单胞菌、黄杆菌、屎肠可由脆弱拟杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、气单胞菌、黄杆菌、屎肠球菌、军团菌产生，可水解各型球菌、军团菌产生，可水解各型球菌、军团菌产生，可水解各型球菌、军团菌产生，可水解各型-内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。分类：分类：分类：分类：n n3a3a型酶型酶型酶型酶：对青霉素、

36、头孢菌素的水解速率为碳青霉烯的：对青霉素、头孢菌素的水解速率为碳青霉烯的：对青霉素、头孢菌素的水解速率为碳青霉烯的：对青霉素、头孢菌素的水解速率为碳青霉烯的6060 以上，对以上，对以上，对以上，对n n n n亲和力低亲和力低亲和力低亲和力低n n3b3b3b3b型酶型酶型酶型酶：优先水解碳青霉烯，主要见于气单胞菌：优先水解碳青霉烯，主要见于气单胞菌：优先水解碳青霉烯，主要见于气单胞菌：优先水解碳青霉烯，主要见于气单胞菌n n3c3c3c3c型酶型酶型酶型酶：对头孢菌素、头霉素水解力强，来自高曼军团菌：对头孢菌素、头霉素水解力强，来自高曼军团菌：对头孢菌素、头霉素水解力强，来自高曼军团菌：对

37、头孢菌素、头霉素水解力强，来自高曼军团菌第四十五页，本课件共有91页细菌的耐药机制1.1.4.2 获得性碳青霉烯酶（获得性碳青霉烯酶（B类酶）类酶）常位于常位于 I 型整合子中，见于铜绿假单胞菌、粘型整合子中，见于铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、木质沙雷菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、木糖氧化产碱杆菌和其他假单胞菌。糖氧化产碱杆菌和其他假单胞菌。分类：分类：n n IMP酶酶，已知，已知13种种n n VIM酶酶，已知，已知6种种第四十六页，本课件共有91页细菌的耐药机制n n2d2d型（型（型（型（D类酶）碳青霉烯酶类酶）碳青霉烯酶类酶）碳青霉烯酶类酶）碳青霉烯酶：OX

38、A23 OXA23 OXA27 OXA27 对碳青霉烯水解活性低，对头孢他啶、对碳青霉烯水解活性低，对头孢他啶、对碳青霉烯水解活性低，对头孢他啶、对碳青霉烯水解活性低，对头孢他啶、噻肟、氨曲南水解活性弱。除噻肟、氨曲南水解活性弱。除噻肟、氨曲南水解活性弱。除噻肟、氨曲南水解活性弱。除OXA23OXA23外，可被棒酸外，可被棒酸外，可被棒酸外，可被棒酸抑制。抑制。抑制。抑制。n n2f2f型酶（型酶（型酶（型酶（A A类酶）类酶）类酶）类酶）:NMC:NMCA、IMIIMI1 1、KPCKPC1.21.2、Sme-1Sme-1、GES-2GES-2等，见于阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、肺等，见于阴沟肠

39、杆菌、粘质沙雷菌、肺等，见于阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、肺等，见于阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等。水解青霉素，对亚安培炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等。水解青霉素，对亚安培炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等。水解青霉素，对亚安培炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等。水解青霉素，对亚安培南水解力大于美罗培南，对头孢水解弱。除南水解力大于美罗培南，对头孢水解弱。除南水解力大于美罗培南，对头孢水解弱。除南水解力大于美罗培南，对头孢水解弱。除Sme-1Sme-1外，外，外，外，可被可被可被可被CA抑制。抑制。抑制。抑制。第四十七页，本课件共有91页细菌的耐药机制 1.1.5 SSBLs同时产生同时产生ESB

40、Ls 和和AmpC可见于阴沟杆菌、大肠埃希菌、枸橼酸杆菌等可见于阴沟杆菌、大肠埃希菌、枸橼酸杆菌等第四十八页，本课件共有91页 临床上常规检测的临床上常规检测的 内酰胺酶内酰胺酶 致病菌致病菌致病菌致病菌 常用的检测方法常用的检测方法常用的检测方法常用的检测方法 结果预测结果预测结果预测结果预测拟杆菌（除脆弱拟杆菌）拟杆菌（除脆弱拟杆菌）拟杆菌（除脆弱拟杆菌）拟杆菌（除脆弱拟杆菌）直接直接直接直接 内酰胺内酰胺内酰胺内酰胺 耐所有青霉素酶耐所有青霉素酶耐所有青霉素酶耐所有青霉素酶和其他革兰阴性厌氧菌；和其他革兰阴性厌氧菌；和其他革兰阴性厌氧菌；和其他革兰阴性厌氧菌；酶试验酶试验酶试验酶试验 稳

41、定的青霉素类稳定的青霉素类稳定的青霉素类稳定的青霉素类 肠球菌属；流感嗜血杆菌，肠球菌属；流感嗜血杆菌，肠球菌属；流感嗜血杆菌，肠球菌属；流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌；淋病奈氏菌卡他莫拉菌；淋病奈氏菌卡他莫拉菌；淋病奈氏菌卡他莫拉菌；淋病奈氏菌葡萄球菌葡萄球菌葡萄球菌葡萄球菌 预先诱导后进行直接预先诱导后进行直接预先诱导后进行直接预先诱导后进行直接 内酰胺酶试验内酰胺酶试验内酰胺酶试验内酰胺酶试验 大肠埃希菌，大肠埃希菌，大肠埃希菌，大肠埃希菌，ESBLESBL筛查和筛查和筛查和筛查和 青霉素类，头孢青霉素类，头孢青霉素类，头孢青霉素类，头孢肺炎克雷伯菌和肺炎克雷伯菌和肺炎克雷伯菌和肺炎克雷伯菌和

42、 确诊试验确诊试验确诊试验确诊试验 类和氨曲南耐药类和氨曲南耐药类和氨曲南耐药类和氨曲南耐药产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌第四十九页，本课件共有91页细菌的耐药机制1.2 氨基糖甙修饰酶（或钝化酶氨基糖甙修饰酶（或钝化酶/灭活酶）灭活酶）在细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药的机制在细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药的机制中中,修饰酶介导的耐药最为流行修饰酶介导的耐药最为流行,酶促修饰的氨酶促修饰的氨基糖苷类抗生素因不能与核糖体拓扑异构酶基糖苷类抗生素因不能与核糖体拓扑异构酶靶位作用靶位作用,因而其失去抗菌活性。修饰酶主要因而其失去抗菌活性。修饰酶主要包括乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转

43、移酶。包括乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶。第五十页，本课件共有91页细菌的耐药机制 2.2.细菌靶位点的改变细菌靶位点的改变细菌靶位点的改变细菌靶位点的改变2.1 2.1 PBPPBP改变改变改变改变，产生低亲和力的，产生低亲和力的PBP 表表表表.-内酰胺酶和内酰胺酶和内酰胺酶和内酰胺酶和PBPsPBPs的关系的关系的关系的关系 PBPs PBPs -lactamase-lactamase 相同相同 *细菌产生细菌产生 *均为位点结合丝蛋白超家族的成员均为位点结合丝蛋白超家族的成员 *可与可与-内酰胺环发生酰化反应内酰胺环发生酰化反应不同不同 *为羧肽酶、转肽酶为羧肽酶、转肽酶 *细菌生

44、理上不必需细菌生理上不必需 细菌必需细菌必需 *分泌于周间质分泌于周间质 *分泌于菌体外分泌于菌体外 *与与-内酰胺类结合后内酰胺类结合后 *使使-lactamase-lactamase分解分解 自身灭活自身灭活 、细菌自溶、细菌自溶 失效失效 第五十一页，本课件共有91页细菌的耐药机制*MRSAMRSA和和和和MRS （MRSA和和和和MRSMRS的检测可用的检测可用的检测可用的检测可用30g30g的的的的头孢西丁纸片做头孢西丁纸片做头孢西丁纸片做头孢西丁纸片做K KB B法药敏试验，金黄色葡萄法药敏试验，金黄色葡萄球菌抑菌圈小于等于球菌抑菌圈小于等于19mm19mm时则为时则为时则为时则为

45、MRSA;MRSA;凝固酶凝固酶凝固酶凝固酶阴性葡萄球菌的抑菌圈小于等于阴性葡萄球菌的抑菌圈小于等于阴性葡萄球菌的抑菌圈小于等于阴性葡萄球菌的抑菌圈小于等于24mm24mm，则为，则为，则为，则为MRS。）由于低亲和力的由于低亲和力的由于低亲和力的由于低亲和力的PBP2的产生，使所有的产生，使所有-内酰胺类无效内酰胺类无效内酰胺类无效内酰胺类无效*耐青霉素肺炎链球菌（耐青霉素肺炎链球菌（耐青霉素肺炎链球菌（耐青霉素肺炎链球菌（Penicillin resistant Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae,PRSPStreptococcus

46、pneumoniae,PRSP）在在PRSPPRSP高耐菌株中高耐菌株中高耐菌株中高耐菌株中(以以以以1g1g苯唑西林纸片做苯唑西林纸片做苯唑西林纸片做苯唑西林纸片做K KB B法药敏试法药敏试法药敏试法药敏试验，抑菌圈验，抑菌圈验，抑菌圈验，抑菌圈 19mm19mm，则可能是，则可能是，则可能是，则可能是PRSPPRSP，需进一步做，需进一步做，需进一步做，需进一步做MICMIC检测检测检测检测,MIC2g/ml)MIC2g/ml)MIC2g/ml)MIC2g/ml)可有多达可有多达可有多达可有多达4 4 4 4种种种种PBPPBPPBPPBP（主要是（主要是（主要是（主要是1a1a1a1a

47、、1b1b1b1b、2x2x2x2x、2b2b2b2b）同）同）同）同时发生改变时发生改变时发生改变时发生改变 第五十二页，本课件共有91页*高度耐青霉素和氨苄青霉素肠球菌的检测高度耐青霉素和氨苄青霉素肠球菌的检测:当肠当肠球菌的球菌的MIC16g/ml时，则为高度耐青霉素时，则为高度耐青霉素和氨苄青霉素肠球菌，其耐药机制主要与和氨苄青霉素肠球菌，其耐药机制主要与PBP的改变有关。高度耐青霉素和氨苄青霉素的改变有关。高度耐青霉素和氨苄青霉素肠球菌应考虑为亚胺培南耐药。肠球菌应考虑为亚胺培南耐药。第五十三页，本课件共有91页2.2 肽聚糖交联靶位点改变所致的耐药肽聚糖交联靶位点改变所致的耐药肽聚

48、糖交联靶位点改变所致的耐药肽聚糖交联靶位点改变所致的耐药 耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌(VRE)(VRE)通过改变五肽聚糖前体而使万古通过改变五肽聚糖前体而使万古通过改变五肽聚糖前体而使万古通过改变五肽聚糖前体而使万古霉素不能与之结合，从而阻止了万古霉素对细胞壁合成的抑制。霉素不能与之结合，从而阻止了万古霉素对细胞壁合成的抑制。霉素不能与之结合，从而阻止了万古霉素对细胞壁合成的抑制。霉素不能与之结合，从而阻止了万古霉素对细胞壁合成的抑制。当万古霉素对于肠球菌的当万古霉素对于肠球菌的当万古霉素对于肠球菌的当万古霉素对于肠球菌的MIC32g/mlMIC32g/m

49、l时，则该肠球时，则该肠球时，则该肠球时，则该肠球菌即为耐药菌。菌即为耐药菌。菌即为耐药菌。菌即为耐药菌。对于万古霉素敏感或中介的肠球菌，要用对于万古霉素敏感或中介的肠球菌，要用对于万古霉素敏感或中介的肠球菌，要用对于万古霉素敏感或中介的肠球菌，要用120g120g的庆大的庆大的庆大的庆大霉素纸片或霉素纸片或霉素纸片或霉素纸片或300g300g的链霉素纸片做的链霉素纸片做的链霉素纸片做的链霉素纸片做K KB B法药敏试验，如抑菌法药敏试验，如抑菌法药敏试验，如抑菌法药敏试验，如抑菌圈直径小于等于圈直径小于等于圈直径小于等于圈直径小于等于6mm,6mm,则为则为则为则为氨基甙类高水平耐药株（氨基

50、甙类高水平耐药株（氨基甙类高水平耐药株（氨基甙类高水平耐药株（high-high-level resistance,HLRlevel resistance,HLR）,临床治疗时氨基甙类没有协同作用。临床治疗时氨基甙类没有协同作用。临床治疗时氨基甙类没有协同作用。临床治疗时氨基甙类没有协同作用。第五十四页，本课件共有91页细菌的耐药机制2.3 2.3 DNADNA拓扑异构酶的改变引起喹诺酮类抗生素耐药拓扑异构酶的改变引起喹诺酮类抗生素耐药拓扑异构酶的改变引起喹诺酮类抗生素耐药拓扑异构酶的改变引起喹诺酮类抗生素耐药 喹诺酮类药物的作用机制主要是通过抑制拓喹诺酮类药物的作用机制主要是通过抑制拓喹诺酮