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1、抗菌药的抗菌药的PK/PD理论理论及其临床应用及其临床应用南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院抗菌药药效动力学研究室抗菌药药效动力学研究室 童明庆童明庆火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去抗菌药PK/PD理论的产生背景 近近近近十十十十多多多多年年年年来来来来，人人人人们们们们在在在在临临临临床床床床实实实实践践践践中中中中发发发发现现现现许许许许多多多多口口口口服服服服抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物按按按按照照照照NCCLSNCCLSNCCLSNCCLS药药药药敏敏敏敏试试试试验验验验的的的的分分分分界界界
2、界点点点点来来来来判判判判断断断断药药药药敏敏敏敏试试试试验验验验结结结结果果果果，常常常常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。这这这这一一一一发发发发现现现现引引引引起起起起了了了了实实实实验验验验和和和和临临临临床床床床抗抗抗抗感感感感染染染染专专专专家家家家的的的的重重重重视视视视，他他他他们们们们努努努努力力力力探探探探索索索索，希希希希望望望望在在在在药药药药代代代代动动动动力力力力学学学学(PK)(PK)(PK)(PK)和和和和药药药药效效效效动动动动
3、力力力力学学学学(PD)(PD)(PD)(PD)模模模模型型型型的的的的基基基基础础础础上上上上，将将将将临临临临床床床床转转转转归归归归，致致致致病病病病菌菌菌菌是是是是否否否否清清清清除除除除以以以以及及及及药药药药敏敏敏敏试试试试验验验验结结结结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。在在在在专专专专家家家家学学学学者者者者们们们们的的的的努努努努力力力力下下下下，这这这这一一一一研研研研究究究究工工工工作作作作取取取取得得得得了了了了许
4、许许许多多多多卓卓卓卓著著著著的的的的成成成成就就就就和和和和发发发发现现现现，一一一一个个个个全全全全新新新新的的的的抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药PKPKPKPKPDPDPDPD理理理理论论论论呈呈呈呈现现现现在在在在我我我我们的面前。们的面前。们的面前。们的面前。火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去抗菌药临床药理学的研究范畴n n药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学(Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokineti
5、cs,PK)n n研研研研究究究究抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药的的的的吸吸吸吸收收收收、分分分分布布布布和和和和清清清清除除除除，这这这这三三三三个个个个方方方方面面面面结结结结合合合合在在在在一一一一起起起起决决决决定定定定着着着着药药药药物物物物在在在在血血血血清清清清、体体体体液液液液和和和和组组组组织织织织中中中中浓浓浓浓度度度度的的的的时时时时间过程间过程间过程间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。，这一过程与药物的剂量有一定的关系。，这一过程与药物的剂量有一定的关系。，这一过程与药物的剂量有一定的关系。n n药效动力学药效动力学药效动力学药效动力学(Pharmacodynamics
6、,PD)(Pharmacodynamics,PD)(Pharmacodynamics,PD)(Pharmacodynamics,PD)n n研研研研究究究究药药药药物物物物的的的的作作作作用用用用机机机机制制制制以以以以及及及及药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度与与与与药药药药物物物物效效效效果果果果、药药药药物毒性的关系。物毒性的关系。物毒性的关系。物毒性的关系。n n对对对对于于于于抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物而而而而言言言言，研研研研究究究究抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性变变变变化化化化的的的的时时时时间间间间过过过过程程程程，这这这这是是是是抗抗抗抗菌菌菌菌
7、药药药药学学学学的的的的核核核核心心心心问问问问题题题题，与与与与临临临临床床床床疗疗疗疗效效效效有有有有着着着着直直直直接接接接关关关关系系系系，它它它它决决决决定定定定了了了了达达达达到到到到成成成成功功功功治治治治疗疗疗疗的的的的给给给给药药药药剂剂剂剂量量量量和和和和给给给给药药药药方方方方法法法法，为为为为此必须此必须此必须此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。将药代动力学和药效动力学两者结合起来。将药代动力学和药效动力学两者结合起来。将药代动力学和药效动力学两者结合起来。火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出
8、去药代动力学参数 n n生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度(F)(F)(F)(F)n n峰浓度峰浓度峰浓度峰浓度(Cmax(Cmax(Cmax(Cmax，Cpeak)Cpeak)Cpeak)Cpeak)n n达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间(Tmax(Tmax(Tmax(Tmax 或或或或TpeakTpeakTpeakTpeak)n n表观分布容积表观分布容积表观分布容积表观分布容积(Vd)(Vd)(Vd)(Vd)n n半衰期半衰期半衰期半衰期(T1(T1(T1(T12)2)2)2)n n清除率清除率清除率清除率(CL)(CL)(CL)(CL)n n消除速率常数消除速率常数消除速率常数消
9、除速率常数(Ke)(Ke)(Ke)(Ke)n n血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度时间曲线下面积时间曲线下面积时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)(AUC)(AUC)(AUC)火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去AUCCmaxT1/2 火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去抗菌药药效动力学参数n n最最 小小 抑抑 菌菌 浓浓 度度(minimum inhibitory concentration,MIC)MIC)是是是是抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物
10、对对对对病病病病原原原原菌菌菌菌抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性的的的的主主主主要要要要定定定定量量量量参参参参数数数数，是是是是指指指指引引引引起起起起细细细细菌菌菌菌肉肉肉肉眼眼眼眼观观观观察察察察下下下下未未未未见见见见生生生生长长长长的的的的药药药药物最低浓度。物最低浓度。物最低浓度。物最低浓度。n n最最 小小 杀杀 菌菌 浓浓 度度(minimum bactericidal concentration,MBC)MBC)是是是是能能能能使使使使活活活活细细细细菌菌菌菌数数数数量量量量减减减减少少少少到到到到起起起起始始始始数数数数量量量量的的的的0.1%0.1%0.1%0.1%的的的
11、的药药药药物物物物最最最最低低低低浓浓浓浓度度度度，该该该该指指指指标标标标亦亦亦亦常常常常作作作作为为为为描描描描述述述述药药药药物物物物抗抗抗抗菌活性的主要定量指标。菌活性的主要定量指标。菌活性的主要定量指标。菌活性的主要定量指标。火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去抗菌药药效动力学参数抗菌药药效动力学参数 MIC and MBCMIC and MBC参数的不足参数的不足 MICMIC和和MBCMBC反反映映的的是是抗抗菌菌药药的的(体体外外)抗抗菌菌活活性性或或抗抗菌菌潜潜能能，但但不不能能反反映映抗抗菌菌活活性性在
12、体内的时间过程在体内的时间过程。n n例例例例如如如如MBCMBCMBCMBC不不不不能能能能提提提提供供供供抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药的的的的杀杀杀杀菌菌菌菌速速速速度度度度，不不不不能能能能预预预预言言言言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度增加药物浓度是否可以提高杀菌速度增加药物浓度是否可以提高杀菌速度增加药物浓度是否可以提高杀菌速度n nMICMICMICMIC也也也也不不不不能能能能反反反反映映映映细细细细菌菌菌菌在在在在接接接接触触触触抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物后后后后，被被被被抑抑抑抑制制制制的状态能持续多少时间。的状态能持续多少时间。的状态能持续多少时间。的状态能持续多少时间。
13、火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去抗菌药药效动力学参数n n抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应(postantibiotic effect，PAE)PAE)PAE)PAE)n n是是是是指指指指细细细细菌菌菌菌暴暴暴暴露露露露于于于于抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药后后后后，在在在在洗洗洗洗去去去去抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药的的的的情情情情况况况况下下下下，数数数数量量量量增增增增加加加加十十十十倍倍倍倍(1log(1log(1log(1log10101010单单单单位位位位)所所所所需需需需的的的的时时时时间间间间
14、(与与与与对对对对照照照照组组组组的的的的差差差差)。PAEPAEPAEPAE的的的的大大大大小小小小反反反反映映映映抗抗抗抗生生生生素素素素作作作作用用用用后后后后细细细细菌菌菌菌再再再再生生生生长长长长延延延延迟迟迟迟相相相相的的的的长长长长短短短短，亦亦亦亦反反反反映映映映抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药作作作作用用用用于于于于细细细细菌菌菌菌后后后后的的的的持持持持续续续续抑抑抑抑制制制制作作作作用用用用，故故故故而而而而又又又又称持续效应称持续效应称持续效应称持续效应(Persistent effects)(Persistent effects)(Persistent effects)(Pe
15、rsistent effects)n n对于对于对于对于G G G G球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAEPAEPAEPAE；n n对对对对于于于于G G G G-菌菌菌菌，干干干干扰扰扰扰蛋蛋蛋蛋白白白白和和和和核核核核酸酸酸酸合合合合成成成成的的的的抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药都都都都有有有有延延延延长长长长的的的的PAEPAEPAEPAEn n短短短短PAEPAEPAEPAE或或或或无无无无PAEPAEPAEPAE见见见见于于于于-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类对对对对G G G G-菌菌菌菌，例例例例外外外外的的的的是是是是碳碳碳碳青青青
16、青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAEPAEPAEPAE延长。延长。延长。延长。火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去抗菌药药效动力学参数n n亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)(PA SME)(PA SME)(PA SME)n n是是是是指指指指细细细细菌菌菌菌暴暴暴暴露露露露于于于于高高高高浓浓浓浓度度度度(10MIC)(10MIC)(10MIC)(10M
17、IC)抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药后后后后，在在在在低低低低于于于于MICMICMICMIC的的的的药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度下下下下，数数数数量量量量增增增增加加加加十十十十倍倍倍倍(1log(1log(1log(1log10101010单单单单位位位位)所所所所需需需需的的的的时时时时间间间间(与与与与对对对对照照照照组组组组的的的的差差差差)。PA PA PA PA SMESMESMESME的的的的意意意意义义义义与与与与PAEPAEPAEPAE相相相相似似似似，不不不不同同同同的的的的是是是是将将将将细细细细菌菌菌菌暴暴暴暴露露露露于于于于高高高高浓浓浓浓度度度度抗抗抗抗菌菌菌菌药药
18、药药物物物物后后后后，继继继继续续续续置置置置于于于于低低低低药药药药物浓度物浓度物浓度物浓度(MIC)(MIC)(MIC)(MICTimeMICTimeMICTimeMIC，如如如如-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类，大大大大环环环环内内内内酯酯酯酯类类类类(除除除除外外外外阿阿阿阿奇奇奇奇霉霉霉霉素素素素)、克林霉素等。、克林霉素等。、克林霉素等。、克林霉素等。火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去抗菌药的PK/PD分类主要药效参数主要药效参数 药物药物 青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类
19、、氨曲 南、南、大环内酯、林可霉素大环内酯、林可霉素24-hr AUC/MIC氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、万古霉素、万古霉素、quinupristin、daltopristinPeak/MIC(810)氨基甙类、氟喹诺酮类氨基甙类、氟喹诺酮类Time above the MIC 40%interval火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去用用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限参数确定细菌对药物敏感限n n浓度依赖性抗生素，可用Cmax/10作为敏感限；n n时间依赖性抗
20、生素，可根据Cmax（以头孢匹胺为例，为264mg/L）,T 1/2 (4.5h)，计算：按一级动力学过程有公式：A=A0(1/2)n以Time over MIC达40interval为敏感限：12h(interval)x40%=4.8h,为(4.8/4.5）=1.07 T 1/2 则敏感限为A 4.8h=264x(1/2)1.07=125mg/L火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去用用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限参数确定细菌对药物敏感限（再以马斯平为例）（再以马斯平为例）1 1、马斯平为、马斯平为、马斯平为、马斯平
21、为-内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌素。素。素。素。2 2、按马斯平单次静脉给药、按马斯平单次静脉给药、按马斯平单次静脉给药、按马斯平单次静脉给药1000mg1000mg计，计，计，计，C Cmax max 为为为为78.7mg/L 78.7mg/L，T T1/21/2 为为为为2 2小时小时小时小时3 3、按一级动力学过程有公式：、按一级动力学过程有公式：、按一级动力学过程有公式：、按一级动力学过程有公式：A=A A=A0 0（1/21/2）n nTime over MIC Time over MIC 达
22、达达达40%40%给药间隔作为敏感限给药间隔作为敏感限给药间隔作为敏感限给药间隔作为敏感限 12h40%=4.8h 12h40%=4.8h 4.8h 4.8h为（为（为（为（4.8/24.8/2）2.42.4个半衰期个半衰期个半衰期个半衰期则此时血药浓度（即敏感限）为则此时血药浓度（即敏感限）为则此时血药浓度（即敏感限）为则此时血药浓度（即敏感限）为 A A 4.8h4.8h=A=A0 0（1/2)1/2)n n =78.7=78.7（1/21/2）2.42.4=14.9mg/l=14.9mg/l火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇
23、敢地冲出去药动药动/药效学敏感限因给药方法而变：药效学敏感限因给药方法而变：马斯平马斯平30min内注射（内注射（q12h,平均平均T1/21/2为为2h)2h)500mg 1g 2g 500mg 1g 2g iv Tmax 38.2 78.7 161.3 mg/l iv Tmax 38.2 78.7 161.3 mg/l PK/PD PK/PD敏感限敏感限*7.2 14.9 30.6 mg/l*7.2 14.9 30.6 mg/l im Tmax 12.5 26.3 51.3 mg/l im Tmax 12.5 26.3 51.3 mg/l PK/PD PK/PD敏感限敏感限 2.4 5.0
24、 9.7 2.4 5.0 9.7 mg/l mg/l*time/MIC40%计算火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去根据根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床疗效（举例）间依赖抗菌药的临床疗效（举例）n n某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次，其Cmax为40mg/L,T 1/2 为2h。n n若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方法能否有效抗感染？n n若每8h给药一次呢？火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇
25、敢地冲出去Can PK/PD be used in everyday clinical practice?Francesco Scaglione*Department of Pharmacology,Toxicology and Chemotherapy,Faculty of Medicine,University of Milan,Milan,Italy火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去火灾袭来时要迅速疏散逃生，
26、不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去-内酰胺抗生素内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展的复方制剂的药效研究进展n n-内酰胺酶抑制剂后效应内酰胺酶抑制剂后效应内酰胺酶抑制剂后效应内酰胺酶抑制剂后效应 (post -lactamase (post -lactamase inhibitor effect inhibitor effect，PLIE)PLIE)是指细菌与是指细菌与是指细菌与是指细菌与-内酰胺抗生内酰胺
27、抗生内酰胺抗生内酰胺抗生素素素素/-/-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除去除去除去除-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应制的效应制的效应制的效应 n nPLIE PLIE 在在19921992年由年由Thorburn CE Thorburn CE 等首次提出，并陆等首次提出，并陆续被国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对续被国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对P
28、LIEPLIE有所关注，我们做了一些初步研究。有所关注，我们做了一些初步研究。火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去PLIE=T-C6.42 h-3.15 h 3.27h F：10MIC的哌拉西林/克拉维酸(80/10mg/L)冲击2小时后，仅去除克拉维酸，恢复哌拉西林的浓度为80mg/L。T=6.42 hH：10MIC的哌拉西林 80mg/L冲击2小时后，清除药物，恢复哌拉西林的浓度 为80mg/L，为F的对照。C=3.15 h火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥
29、勇敢地冲出去n n从杀菌曲线看，从杀菌曲线看，从杀菌曲线看，从杀菌曲线看，头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮/克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸(1/1)(1/1)对产对产对产对产ESBLESBL的肺炎克雷伯菌的肺炎克雷伯菌的肺炎克雷伯菌的肺炎克雷伯菌ATCC 700603ATCC 700603的杀菌活性有浓度依赖的杀菌活性有浓度依赖的杀菌活性有浓度依赖的杀菌活性有浓度依赖趋势，其余复方对两种菌的杀菌活性均没有显示浓趋势，其余复方对两种菌的杀菌活性均没有显示浓趋势，其余复方对两种菌的杀菌活性均没有显示浓趋势，其余复方对两种菌的杀菌活性均没有显示浓度依赖度依赖度依赖度依赖图1 哌拉西林/他唑巴坦对肺
30、炎克雷伯菌的杀菌曲线02468101202468时间(小时)log10CFU/mL64MIC16MIC4MIC1MIC1/4MIC对照图2 头孢哌酮/克拉维酸对肺炎克雷伯菌的杀菌曲线0246810121402468时间(小时)log10CFU/mL64MIC16MIC4MIC1MIC1/4MIC对照火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去PK/PD理论的临床应用小结理论的临床应用小结 1.根据PK/PD药敏分界点来判断药敏结果；2.对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药 次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变
31、为敏感；3.对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果。火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度n nDrlica K博士在1999年提出抗菌药的防突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度。n nMIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的突变选择窗（mutant selection window，MSW）火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，
32、披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去MIC、MPC、MSW 三者的关系三者的关系C血药浓度给药时间T火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度 selection index（SI）n nMPCMPC与与MICMIC的比率称为抗菌药的的比率称为抗菌药的选择指数选择指数（selection indexselection index，SISI），），SISI值越大，说明抗菌药防值越大，说明抗菌药防突变能力越低，反之，突变能力越低，反之，MPCMPC与与MICMIC值越接近，即值越接近，即SI
33、SI越小，抗菌药的防突变能力越强。越小，抗菌药的防突变能力越强。n n根据根据MPCMPC和和MSWMSW的理论，通过选择更理想的药物的理论，通过选择更理想的药物（SISI值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭小乃至关闭MSWMSW，从而减少耐药突变菌株的选择，从而减少耐药突变菌株的选择性富集生长，降低耐药率。性富集生长，降低耐药率。火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用n n当两药
34、同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此可通过联合用药达到关闭MSW，降低耐药率。特别是对于MPC很高的药物，如抗结核药，加大剂量对患者不利，联合用药可关闭MSW。火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度联合用药与联合用药与MSW药物浓度给药后的时间火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去细菌的耐药机制1 1 产生灭活抗生素的各种酶产生灭活抗生素的各种酶产生灭活抗生素的各种酶产生灭活抗生素的各种酶1
35、.1 1.1 内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（lactamaselactamase）内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类抗生素都共同具有一个核心抗生素都共同具有一个核心抗生素都共同具有一个核心抗生素都共同具有一个核心内酰胺环，其基内酰胺环，其基内酰胺环，其基内酰胺环，其基本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。细菌产生的而抑制细菌细胞壁的合成。细菌产生的而抑制细菌细胞壁的合成。细菌产生的而抑制细菌细胞壁的合成。细菌产生的内酰内酰内酰内酰胺酶
36、，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与内酰胺环结合并打开内酰胺环结合并打开内酰胺环结合并打开内酰胺环结合并打开内酰胺环，导致药物内酰胺环，导致药物内酰胺环，导致药物内酰胺环，导致药物失活。失活。失活。失活。火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去细菌的耐药机制1.1.1 1.1.1 1 1（）型）型）型）型-内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（AmpCAmpCAmpCAmpC酶酶酶酶,多由多由多由多由GGG
37、G杆菌杆菌杆菌杆菌产生）产生）产生）产生）结构酶结构酶结构酶结构酶 低水平表达低水平表达低水平表达低水平表达,临床意义不大临床意义不大临床意义不大临床意义不大 诱导酶诱导酶诱导酶诱导酶 低水平表达低水平表达低水平表达低水平表达 高频突变为高产结构性耐药高频突变为高产结构性耐药高频突变为高产结构性耐药高频突变为高产结构性耐药 -lactams-lactams-lactams-lactams 高频突变常见于阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆高频突变常见于阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆高频突变常见于阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆高频突变常见于阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌感染菌、粘质沙雷菌感染菌、粘质沙雷
38、菌感染菌、粘质沙雷菌感染火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去细菌的耐药机制1.1.2 1.1.2 2a2a型型型型-内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶 金黄色葡萄球菌产生金黄色葡萄球菌产生金黄色葡萄球菌产生金黄色葡萄球菌产生,多为诱导型，水解青霉素类多为诱导型，水解青霉素类多为诱导型，水解青霉素类多为诱导型，水解青霉素类1.1.3 1.1.3 2be2be型超广谱型超广谱型超广谱型超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLsESBLs）由普通由普通由普通由普通-内酰胺酶基因（内酰胺酶基因（内酰胺酶基因（内酰胺酶
39、基因（TEM-1TEM-1、TEM-2TEM-2、SHV-1 SHV-1等）在三代头孢等药物的压力下突变而来等）在三代头孢等药物的压力下突变而来等）在三代头孢等药物的压力下突变而来等）在三代头孢等药物的压力下突变而来 主要产生菌：克雷伯菌、大肠埃希菌、枸主要产生菌：克雷伯菌、大肠埃希菌、枸主要产生菌：克雷伯菌、大肠埃希菌、枸主要产生菌：克雷伯菌、大肠埃希菌、枸 橼酸杆橼酸杆橼酸杆橼酸杆 菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等 对青霉素类、对青霉素类、对青霉素类、对青霉素类、1-31-3代头孢耐药代头孢耐药代头孢耐
40、药代头孢耐药 对氨基甙类、沙星类多交叉耐药对氨基甙类、沙星类多交叉耐药对氨基甙类、沙星类多交叉耐药对氨基甙类、沙星类多交叉耐药 可被可被可被可被-内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）抑制抑制抑制抑制火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去细菌的耐药机制1.1.4 1.1.4 碳青霉烯酶碳青霉烯酶碳青霉烯酶碳青霉烯酶1.1.4.1 1.1.4.1 金属酶（金属酶（金属酶（金属酶（B B类酶）类酶）类酶）类酶
41、）需要需要需要需要n n n n作为辅因子（作为辅因子（作为辅因子（作为辅因子（EDTAEDTAEDTAEDTA和巯基丙酸可抑制其活性），和巯基丙酸可抑制其活性），和巯基丙酸可抑制其活性），和巯基丙酸可抑制其活性），不被棒酸抑制，不水解单环类不被棒酸抑制，不水解单环类不被棒酸抑制，不水解单环类不被棒酸抑制，不水解单环类非获得性非获得性非获得性非获得性可由脆弱拟杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、气单胞菌、黄杆菌、可由脆弱拟杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、气单胞菌、黄杆菌、可由脆弱拟杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、气单胞菌、黄杆菌、可由脆弱拟杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、气单胞菌、黄杆菌、屎肠球菌、军团菌产生，可水解各型屎肠球菌
42、、军团菌产生，可水解各型屎肠球菌、军团菌产生，可水解各型屎肠球菌、军团菌产生，可水解各型-内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。分类：分类：分类：分类：n n3a3a型酶型酶型酶型酶：对青霉素、头孢菌素的水解速率为碳青霉烯的：对青霉素、头孢菌素的水解速率为碳青霉烯的：对青霉素、头孢菌素的水解速率为碳青霉烯的：对青霉素、头孢菌素的水解速率为碳青霉烯的6060 以上，对以上，对以上，对以上，对n n n n亲和力低亲和力低亲和力低亲和力低n n3b3b3b3b型酶型酶型酶型酶：优先水解碳青霉烯，主要见于气单胞菌：优先水解碳青霉烯，主要见于气单胞菌：优先水解碳青霉烯，主要见
43、于气单胞菌：优先水解碳青霉烯，主要见于气单胞菌n n3c3c3c3c型酶型酶型酶型酶：对头孢菌素、头霉素水解力强，来自高曼军团菌：对头孢菌素、头霉素水解力强，来自高曼军团菌：对头孢菌素、头霉素水解力强，来自高曼军团菌：对头孢菌素、头霉素水解力强，来自高曼军团菌火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去细菌的耐药机制1.1.4.2 获得性碳青霉烯酶（获得性碳青霉烯酶（B类酶）类酶）常位于常位于 I 型整合子中，见于铜绿假单胞菌、型整合子中，见于铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆粘质沙雷菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌
44、、木糖氧化产碱杆菌和其他假单胞菌。菌、木糖氧化产碱杆菌和其他假单胞菌。分类：分类：n n IMP酶酶，已知，已知13种种n n VIM酶酶，已知，已知6种种火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去细菌的耐药机制n n2d2d型（型（型（型（DD类酶）碳青霉烯酶类酶）碳青霉烯酶类酶）碳青霉烯酶类酶）碳青霉烯酶：OXA23 OXA23 OXA27 OXA27 对碳青霉烯水解活性低，对头孢对碳青霉烯水解活性低，对头孢对碳青霉烯水解活性低，对头孢对碳青霉烯水解活性低，对头孢他啶、噻肟、氨曲南水解活性弱。除他啶、噻肟、氨曲南水解活性弱。
45、除他啶、噻肟、氨曲南水解活性弱。除他啶、噻肟、氨曲南水解活性弱。除OXA23OXA23外，外，外，外，可被棒酸抑制。可被棒酸抑制。可被棒酸抑制。可被棒酸抑制。n n2f2f型酶（型酶（型酶（型酶（A A类酶）类酶）类酶）类酶）:NMC:NMCA A、IMIIMI1 1、KPCKPC1.21.2、Sme-1Sme-1、GES-2 GES-2等，见于阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、等，见于阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、等，见于阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、等，见于阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等。水解青霉素，肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等。水解青霉素，肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等。水解青霉素，肺炎克
46、雷伯菌和铜绿假单胞菌等。水解青霉素，对亚安培南水解力大于美罗培南，对头孢水解弱。对亚安培南水解力大于美罗培南，对头孢水解弱。对亚安培南水解力大于美罗培南，对头孢水解弱。对亚安培南水解力大于美罗培南，对头孢水解弱。除除除除Sme-1Sme-1外，可被外，可被外，可被外，可被CACA抑制。抑制。抑制。抑制。火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去细菌的耐药机制 1.1.5 SSBLs同时产生同时产生ESBLs 和和AmpC可见于阴沟杆菌、大肠埃希菌、枸橼酸杆菌可见于阴沟杆菌、大肠埃希菌、枸橼酸杆菌等等火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可
47、蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去 临床上常规检测的临床上常规检测的临床上常规检测的临床上常规检测的 内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶 致病菌致病菌致病菌致病菌 常用的检测方法常用的检测方法常用的检测方法常用的检测方法 结果预测结果预测结果预测结果预测拟杆菌（除脆弱拟杆菌）拟杆菌（除脆弱拟杆菌）拟杆菌（除脆弱拟杆菌）拟杆菌（除脆弱拟杆菌）直接直接直接直接 内酰胺内酰胺内酰胺内酰胺 耐所有青霉素酶耐所有青霉素酶耐所有青霉素酶耐所有青霉素酶和其他革兰阴性厌氧菌；和其他革兰阴性厌氧菌；和其他革兰阴性厌氧菌；和其他革兰阴性厌氧菌；酶试验酶试验酶试验酶试验 稳
48、定的青霉素类稳定的青霉素类稳定的青霉素类稳定的青霉素类 肠球菌属；流感嗜血杆菌，肠球菌属；流感嗜血杆菌，肠球菌属；流感嗜血杆菌，肠球菌属；流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌；淋病奈氏菌卡他莫拉菌；淋病奈氏菌卡他莫拉菌；淋病奈氏菌卡他莫拉菌；淋病奈氏菌葡萄球菌葡萄球菌葡萄球菌葡萄球菌 预先诱导后进行直接预先诱导后进行直接预先诱导后进行直接预先诱导后进行直接 内酰胺酶试验内酰胺酶试验内酰胺酶试验内酰胺酶试验 大肠埃希菌，大肠埃希菌，大肠埃希菌，大肠埃希菌，ESBL ESBL筛查和筛查和筛查和筛查和 青霉素类，头孢青霉素类，头孢青霉素类，头孢青霉素类，头孢肺炎克雷伯菌和肺炎克雷伯菌和肺炎克雷伯菌和肺炎克雷伯菌
49、和 确诊试验确诊试验确诊试验确诊试验 类和氨曲南耐药类和氨曲南耐药类和氨曲南耐药类和氨曲南耐药产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去细菌的耐药机制1.2 氨基糖甙修饰酶（或钝化酶氨基糖甙修饰酶（或钝化酶/灭活酶）灭活酶）在细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药的在细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药的机制中机制中,修饰酶介导的耐药最为流行修饰酶介导的耐药最为流行,酶促酶促修饰的氨基糖苷类抗生素因不能与核糖体修饰的氨基糖苷类抗生素因不能与核糖体拓扑异构酶拓扑异构酶靶位作用靶位作用,因而其失去抗
50、菌活因而其失去抗菌活性。修饰酶主要包括乙酰转移酶、磷酸转性。修饰酶主要包括乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶。移酶和核苷转移酶。火灾袭来时要迅速疏散逃生，不可蜂拥而出或留恋财物，要当机立断，披上浸湿的衣服或裹上湿毛毯、湿被褥勇敢地冲出去细菌的耐药机制 2.2.细菌靶位点的改变细菌靶位点的改变细菌靶位点的改变细菌靶位点的改变2.1 2.1 PBPPBP改变改变改变改变，产生低亲和力的，产生低亲和力的，产生低亲和力的，产生低亲和力的PBPPBP 表表表表.-.-内酰胺酶和内酰胺酶和内酰胺酶和内酰胺酶和PBPsPBPs的关系的关系的关系的关系 PBPs -lactamase PBPs -lactam