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1、关于药物制剂稳定性第一页，本课件共有101页第一节第一节概概述述药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。性、生物稳定性三个方面。化学稳定性化学稳定性物理稳定性物理稳定性生物学稳定性生物学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降是指药物由于水解、氧化等化学降是指药物由于水解、氧化等化学降是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量解反应，使药物含量解反应，使药物含量解反应，使药物含量(或效价）、色泽或效价）、色泽或效价）、色泽或效价）、色泽产生变化。产生变化。产生变化。产生变化。如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，如混悬剂中药物颗粒结
2、块、结晶生长，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。剂的物理性能发生变化。剂的物理性能发生变化。剂的物理性能发生变化。一般指药物制剂由于受微生物的污染，一般指药物制剂由于受微生物的污染，一般指药物制剂由于受微生物的污染，一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产
3、品变质、腐败。而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。第二页，本课件共有101页一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失第三页，本课件共有101页二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。为新产品提供稳定性依据。为新产品提供稳定性依据。为新产品提供稳定性依据。筛选出最佳处方，
4、为临床提供安全、稳定、有效筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。的药物制剂。的药物制剂。的药物制剂。第四页，本课件共有101页第二节第二节药物稳定性的化学药物稳定性的化学动力学基础动力学基础一、反应级数一、反应级数反反反反应应应应级级级级数数数数有有有有零零零零级级级级、一一一一级级级级、伪伪伪伪一一一一级级级级及及及及二二二二级级级级反反反反应应应应；此此此此外外外外还有分数级反应。还有分数级反应。还有分数级反应。还有分数级反应。第五页，本课件共有101页降解速度与浓度的关系：降解速度与浓度的
5、关系：dC/dtdC/dt为降解速度；为降解速度；为降解速度；为降解速度；k k反应速度常数；反应速度常数；反应速度常数；反应速度常数；C C反应物的浓反应物的浓反应物的浓反应物的浓度；度；度；度；nn反应级数；反应级数；反应级数；反应级数；n=n=0 0为零级反应；为零级反应；为零级反应；为零级反应；n=n=1 1为一级反为一级反为一级反为一级反应；应；应；应；n=n=2 2为二级反应，以此类推。为二级反应，以此类推。为二级反应，以此类推。为二级反应，以此类推。-dC/dt=kCn第六页，本课件共有101页（一）零级反应（一）零级反应零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为：-dC
6、/dt=k0积分得：积分得：C=C0-k0 tu复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。第七页，本课件共有101页（二）一级反应（二）一级反应其速率方程为：其速率方程为：-dC/dt=kC积分式为积分式为:lgC=kt/2.303+lgCot1/2=0.693/kt0.9=0.1054/kt0.9=0.1054/k第八页，本课件共有101页如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称
7、为二级反应二级反应二级反应二级反应。1/C=kt+1/C0若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，反应的特征，反应的特征，反应的特征，故称为故称为故称为故称为伪一级反应伪一级反应伪一级反应伪一级反应。例如酯的水解
8、，在酸或碱。例如酯的水解，在酸或碱。例如酯的水解，在酸或碱。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。的催化下，可用伪一级反应处理。的催化下，可用伪一级反应处理。的催化下，可用伪一级反应处理。（三）二级反应（三）二级反应第九页，本课件共有101页 dd酯酯酯酯/dt/dt-k-k2 2 酯酯酯酯H+dd酯酯酯酯/dt/dt-k-k2 2 酯酯酯酯OHOH-故为二级反应。但如故为二级反应。但如故为二级反应。但如故为二级反应。但如HH+或或或或OHOH-酯酯酯酯，或用缓冲盐保，或用缓冲盐保，或用缓冲盐保，或用缓冲盐保持持持持H-H-或或或或OH+OH+于几乎不变，于几乎不变，于几乎不变，
9、于几乎不变，k=kk=k2 2HH+或或或或k=kk=k2 2OHOH-，则：则：则：则：d酯酯/dt/dt-k酯酯酯酯 故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但有时是二级反应。有时是二级反应。有时是二级反应。有时是二级反应。第十页，本课件共有101页级数级数微分式微分式积分式积分式 0 0 1 1 2 2 第十一页，本课件共有101页级数级数t0.9（有效期有效期）t0.5（半衰期半衰期）是否与是否与C0有关有关0C0 010
10、KC0 02K有关有关10.1054K0.693K无关无关21C0K19C0K有关有关第十二页，本课件共有101页第三节第三节制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚 合合脱脱 羧羧主要是酯类，酰胺类主要是酚类，烯醇类，芳胺类，吡唑酮类，噻吩类第十三页，本课件共有101页一、水解一、水解水解是药物降解的主要途径，此类药物主要有水解是药物降解的主要途径，此类药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。1、酯类药物的水解、酯类药物的水解酸酸性性碱碱性性第十四页，本课件共有101页酰酰胺胺类
11、类药药物物水水解解以以后后生生成成酸酸与与胺胺。属属这这类类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药药物物。此此外外如如利利多多卡卡因因、对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑扑热热息息痛痛）等等也也属属此类药物。此类药物。2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解第十五页，本课件共有101页（1 1）氯霉素）氯霉素l氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。氨基物与二氯乙酸。pH的影响：的影响：lpH27，pH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；lpH6，最稳定；最稳定；lpH8，水解加速，
12、水解加速。脱氯的水解作用脱氯的水解作用第十六页，本课件共有101页温度的影响温度的影响温度的影响温度的影响氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物可能进加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响光的影响光的影响光的影响水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，暴露于日光下，变成黄色沉淀。变成黄色沉淀。（1 1）氯霉素）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。还原和缩合反应产生的。第十七页，本课件共有101页青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不
13、稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的 -内酰胺环，在内酰胺环，在内酰胺环，在内酰胺环，在HH+或或或或OHOH-影响下，很易裂环失效。影响下，很易裂环失效。影响下，很易裂环失效。影响下，很易裂环失效。青霉素最稳定青霉素最稳定青霉素最稳定青霉素最稳定pH5.8,10%pH5.8,10%葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖注射液对本品有一定影响，最好避免合用（合用时间注射液对本品有一定影响，最好避免合用（合用时间注射液对本品有一定影响，最好避免合用（合用时间注射液对本品有一定影响，最好避免合用（合用时间1h1h）；）；）；）；乳酸钠注射液对本品水剂有显著催化作用，不能合用
14、乳酸钠注射液对本品水剂有显著催化作用，不能合用乳酸钠注射液对本品水剂有显著催化作用，不能合用乳酸钠注射液对本品水剂有显著催化作用，不能合用。头孢菌素类药物分子中同样含有头孢菌素类药物分子中同样含有头孢菌素类药物分子中同样含有头孢菌素类药物分子中同样含有 -内酰胺环，易于水解。内酰胺环，易于水解。内酰胺环，易于水解。内酰胺环，易于水解。（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类第十八页，本课件共有101页也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，
15、临近酰胺基有较大的基团，由于有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。空间效应，故不易水解。空间效应，故不易水解。空间效应，故不易水解。（3 3）巴比妥类）巴比妥类第十九页，本课件共有101页 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。速度加快。另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用
16、的降解，主要也是水解作用。3.其他药物的水解其他药物的水解第二十页，本课件共有101页氧化也是药物变质最常见的反应。氧化也是药物变质最常见的反应。氧化也是药物变质最常见的反应。氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子失去电子失去电子失去电子为氧化，为氧化，为氧化，为氧化，在有机化学中常把在有机化学中常把在有机化学中常把在有机化学中常把脱氢脱氢脱氢脱氢称氧化。药物氧化分解常是自称氧化。药物氧化分解常是自称氧化。药物氧化分解常是自称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。动
17、氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。光化
18、分解、水解等过程同时存在。光化分解、水解等过程同时存在。光化分解、水解等过程同时存在。二、氧化二、氧化第二十一页，本课件共有101页药物氧化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。药物氧化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。药物氧化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。药物氧化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。第一步第一步第一步第一步 链开始形成链开始形成链开始形成链开始形成 这一过程需下列条件引发：这一过程需下列条件引发：这一过程需下列条件引发：这一过程需下列条件引发：光照射：光照射：光照射：光照射：紫外线照射下药物的碳氢键发生均裂紫外线照射下药物的碳氢键发生均裂紫外线照射下药物的碳氢键
19、发生均裂紫外线照射下药物的碳氢键发生均裂过渡金属的催化氧化：过渡金属的催化氧化：过渡金属的催化氧化：过渡金属的催化氧化：过渡金属使碳氢键氧化成烃基自由基过渡金属使碳氢键氧化成烃基自由基过渡金属使碳氢键氧化成烃基自由基过渡金属使碳氢键氧化成烃基自由基和氢离子和氢离子和氢离子和氢离子引发剂的存在与产生：引发剂的存在与产生：引发剂的存在与产生：引发剂的存在与产生：一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而产一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而产一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而产一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而产生自由基，继而导致药物碳氢键均裂生自由基，继而导致药物碳氢键均裂生自由基，继而导致药物碳氢键均裂
20、生自由基，继而导致药物碳氢键均裂第二十二页，本课件共有101页R+O2ROOROO+RHROOH+RROO+X非活性产物ROO+RROO+ROOR+R非活性产物第二步第二步链链的的传传播播第三步第三步链链反反应应的的终终止止第二十三页，本课件共有101页这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。1.1.酚类药物酚类药物2.2.烯醇类烯醇
21、类维生素维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。化过程较为复杂。维生素维生素CC去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸2,32,3二酮古罗二酮古罗二酮古罗二酮古罗糖酸糖酸糖酸糖酸草酸草酸草酸草酸+L+L丁糖酸丁糖酸丁糖酸丁糖酸O水解水解第二十四页，本课件共有101页在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产
22、生。质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。第二十五页，本课件共有101页芳胺类芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。林、安乃近。噻嗪类噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含含有碳有碳-碳双键的药物碳双键的药物如维生素如维生素A或或D的氧化，是的氧化，是典型的游离基链式反应。典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。他们的影
23、响，以保证产品质量。3.3.其他类药物其他类药物第二十六页，本课件共有101页三、三、光解光解许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物。许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物。许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物。许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物。光解光解光解光解(photodegration)是指化合物在光的作用下所发生的是指化合物在光的作用下所发生的是指化合物在光的作用下所发生的是指化合物在光的作用下所发生的降解反应。光解反应有不同的类型。羰基化合物在光照下，降解反应。光解反应有不同的类型。羰基化合物在光照下，降解反应。光解反应有不同的类型。羰
24、基化合物在光照下，降解反应。光解反应有不同的类型。羰基化合物在光照下，发生发生发生发生碳基与碳基与碳基与碳基与 碳之间的键裂碳之间的键裂碳之间的键裂碳之间的键裂，这类光解反应称为，这类光解反应称为，这类光解反应称为，这类光解反应称为norrish型裂解型裂解型裂解型裂解。第二十七页，本课件共有101页光化产物发生光化产物发生光化产物发生光化产物发生，裂解称裂解称裂解称裂解称为为为为norrishnorrish反应。反应式如反应。反应式如反应。反应式如反应。反应式如下：下：下：下：温度对光解反应速率影响较小，温度每增加10，光解的反应速率仅为原来的1.0-1.8倍。第二十八页，本课件共有101页
25、1.异构化异构化光学异构光学异构光学异构光学异构几何异构几何异构几何异构几何异构(opticalisomerization)(opticalisomerization)(geometricisomerization)(geometricisomerization)四、其他反应四、其他反应是指化合物的光学是指化合物的光学是指化合物的光学是指化合物的光学特性发生了变化，特性发生了变化，特性发生了变化，特性发生了变化，一般是指化合物的一般是指化合物的一般是指化合物的一般是指化合物的光活性异构体之间光活性异构体之间光活性异构体之间光活性异构体之间发生了相互的转变。发生了相互的转变。发生了相互的转变。发
26、生了相互的转变。是指化合物的顺反是指化合物的顺反是指化合物的顺反是指化合物的顺反式之间发生了转变，式之间发生了转变，式之间发生了转变，式之间发生了转变，从而使药物的纯度从而使药物的纯度从而使药物的纯度从而使药物的纯度及生理活性发生了及生理活性发生了及生理活性发生了及生理活性发生了变化。变化。变化。变化。第二十九页，本课件共有101页光学异构化可分为光学异构化可分为外消旋化作用外消旋化作用(racemization)和和差向异构差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只左右产生外消
27、旋化作用，外消旋以后，只有有50%的活性。因此，应选择适宜的的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。力学研究系一级反应。（1 1）光学异构化）光学异构化第三十页，本课件共有101页差向异构化差向异构化差向异构化差向异构化指含有两个或两个以上手性中心的化合物分子指含有两个或两个以上手性中心的化合物分子指含有两个或两个以上手性中心的化合物分子指含有两个或两个以上手性中心的化合物分子中某手性中心的构型通过化学反应转换成其相反构型的过中某手性中心的构型通过化学反应转换成其相反构型的过中某手性中心的构型通过
28、化学反应转换成其相反构型的过中某手性中心的构型通过化学反应转换成其相反构型的过程。程。程。程。（1 1）光学异构化）光学异构化四环素四环素四环素四环素在酸性条件下，在酸性条件下，在酸性条件下，在酸性条件下，在在在在4 4位上碳原子出现差向位上碳原子出现差向位上碳原子出现差向位上碳原子出现差向异构形成异构形成异构形成异构形成4 4差向四环素，差向四环素，差向四环素，差向四环素，治疗活性比四环素低。治疗活性比四环素低。治疗活性比四环素低。治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性毛果芸香碱在碱性毛果芸香碱在碱性毛果芸香碱在碱性pHpH时，时，时，时，-碳原子也存在差向异碳原子也存在差向异碳原子也存在差向
29、异碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果构化作用，生成异毛果构化作用，生成异毛果构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。芸香碱，为伪一级反应。芸香碱，为伪一级反应。芸香碱，为伪一级反应。第三十一页，本课件共有101页有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素理活性有差别。维生素A A的活性形式是全反式的活性形式是全反式(all-(all-trans)trans)。在多种维生素制剂中，维生素。在多种维生素制剂中，维生素。在多种维生素制剂中，维生素。在多种维生素制剂中，维生素A A除了氧化外，除了氧化外，除了氧化外，除了氧化外，还
30、可异构化，在还可异构化，在还可异构化，在还可异构化，在2,62,6位形成顺式异构化，此种异构体的位形成顺式异构化，此种异构体的位形成顺式异构化，此种异构体的位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。活性比全反式低。活性比全反式低。活性比全反式低。（2 2）几何异构化）几何异构化第三十二页，本课件共有101页聚聚合合是是两两个个或或多多个个分分子子结结合合在在一一起起形形成成的的复复杂分子。杂分子。2.聚合聚合(polymerization)已经证明已经证明已经证明已经证明氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚浓的水溶液在贮存过程中能发生聚浓的水溶液在贮存过程
31、中能发生聚浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的合反应，一个分子的合反应，一个分子的合反应，一个分子的 -内酰胺环裂开与另一个分子反内酰胺环裂开与另一个分子反内酰胺环裂开与另一个分子反内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。噻替派噻替派噻替派噻替派在水
32、溶液中易聚合失效，以聚乙醇在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400400为溶剂制为溶剂制为溶剂制为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。第三十三页，本课件共有101页对对对对氨氨氨氨基基基基水水水水杨杨杨杨酸酸酸酸钠钠钠钠在在光光、热热、水水分分存存在在的的条条件件下下很很易易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普普普普鲁鲁鲁鲁卡卡卡卡因
33、因因因水水水水解解解解产产产产物物物物对对对对氨氨氨氨基基基基苯苯苯苯甲甲甲甲酸酸酸酸，也也也也可可可可慢慢慢慢慢慢慢慢脱脱脱脱羧羧羧羧生生生生成成成成苯苯苯苯胺胺胺胺，苯苯苯苯胺胺胺胺在在在在光光光光线线线线影影影影响响响响下下下下氧氧氧氧化化化化生生生生成成成成有有有有色色色色物物物物质质质质，这这这这就就就就是是是是盐盐盐盐酸酸酸酸普鲁卡因注射液变黄的原因。普鲁卡因注射液变黄的原因。普鲁卡因注射液变黄的原因。普鲁卡因注射液变黄的原因。3.脱羧脱羧第三十四页，本课件共有101页制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方
34、设计。定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pHpH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料性剂、某些辅料性剂、某些辅料性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物等因素，均可影响易于水解药物等因素，均可影响易于水解药物等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。的稳定性。的稳定性。的稳定性。一、处方因素的影响及解决方法一、处方因素的影响及解决方法一、处方因素的影响及解决方法一、处方因素的影响及解决方法第四节第四节 影响药物制剂降解的影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
35、因素及稳定化方法第三十五页，本课件共有101页许许许许多多多多酯酯酯酯类类类类、酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类药药药药物物物物常常常常受受受受HH+或或或或OH-催催催催化化化化水水水水解解解解、这这这这种种种种催催催催化化化化作作作作用用用用也也也也叫叫叫叫专专专专属属属属酸酸酸酸碱碱碱碱催催催催化化化化(specific acid-basecatalysis)或或或或特特特特殊殊殊殊酸酸酸酸碱碱碱碱催催催催化化化化，此此此此类类类类药药药药物物物物的的的的水水水水解解解解速速速速度度度度，主主主主要要要要由由由由pHpH决决决决定定定定。pHpH对对速速度度常常数数KK的的的的影影影影响响响响可
36、可可可用用用用下下下下式式式式表表表表示：示：示：示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式式式式中中中中，k k0参参参参与与与与反反反反应应应应的的的的水水水水分分分分子子子子的的的的催催催催化化化化速速速速度度度度常常常常数数数数；k kH+，k kOHOH-HH+和和和和OHOH-离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。（一）（一）pH的影响的影响第三十六页，本课件共有101页 在在pHpH很低时很低时很低时很低时：主要是主要是主要是主要是酸催化酸催化酸催化酸催化，则上式可表示为：则上式可表示为：k=kH+H+lgk k=lgk kHH+pHpH以
37、以以以lgklgk对对对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1-1。在在pHpH较高时：较高时：设设KKw w为水的离子积即：为水的离子积即：为水的离子积即：为水的离子积即：Kw w=H=H+OH OH-，k=kOH-OH-lgk k=lg=lgk kOHOH-+lg+lgK Kw w+pH+pH 以以以以lgk对对对对pHpH作作图图得得一一直直线线，斜斜率率为为+1，在在在在此此此此范范范范围围围围内主要由内主要由内主要由内主要由OHOH-催化催化。第三十七页，本课件共有101页pH速度图速度图lgkpHpHmm根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与根据上述动力学方程可以得到
38、反应速度常数与根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pHpH关系的图关系的图关系的图关系的图形，这样图形叫形，这样图形叫形，这样图形叫形，这样图形叫pH-pH-速度图速度图速度图速度图。在。在。在。在pH-pH-速度曲线图最低点所对应速度曲线图最低点所对应速度曲线图最低点所对应速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定的横座标，即为最稳定的横座标，即为最稳定的横座标，即为最稳定pHpH，以，以，以，以pHmpHm表示。表示。表示。表示。第三十八页，本课件共有101页一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH药物药物药物药物最稳定最稳定最稳定最稳定pHpH药物
39、药物药物药物最稳定最稳定最稳定最稳定pHpH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基本甲酸乙酯对羟基本甲酸乙酯对羟基本甲酸乙酯对羟基本甲酸乙酯对羟基本甲酸丙酯对羟基本甲酸丙酯对羟基本甲酸丙酯对羟基本甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.83.54.03.54.03.38
40、3.383.33.39.09.04.04.04.05.04.05.04.05.04.05.02.52.53.08.03.08.06.57.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果靶香碱毛果靶香碱毛果靶香碱毛果靶香碱氯氮氯氮氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素维生素维生素B1B1吗啡吗啡吗啡吗啡维生素维生素维生素维生素C C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(扑热息痛扑热息痛扑热息痛扑热息痛)6 65.125.122.03.52.03.54.04.05.05.02.52.52.
41、02.04.04.06.06.56.06.55.07.05.07.0第三十九页，本课件共有101页（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响按照按照按照按照Bronsted-LowryBronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质酸碱理论，给出质子的物质酸碱理论，给出质子的物质酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用药物也可被广义的酸碱催化水解。这种
42、催化作用药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫叫叫叫广义的酸碱催化广义的酸碱催化广义的酸碱催化广义的酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)或或一般酸碱催化一般酸碱催化一般酸碱催化一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。义的酸碱。义的酸
43、碱。义的酸碱。第四十页，本课件共有101页（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响溶剂的极性常用溶剂的极性常用溶剂的极性常用溶剂的极性常用介电常数介电常数介电常数介电常数或或或或偶极矩偶极矩偶极矩偶极矩表示。表示。表示。表示。溶剂的极性溶剂的极性溶剂的极性溶剂的极性增加增加增加增加，介电常数增大介电常数增大介电常数增大介电常数增大。非极性溶剂介电常数小于。非极性溶剂介电常数小于。非极性溶剂介电常数小于。非极性溶剂介电常数小于1515，这类溶剂不给出质子，与溶质的作用力弱。随溶剂的介这类溶剂不给出质子，与溶质的作用力弱。随溶剂的介这类溶剂不给出质子，与溶质的作用力弱。随溶剂的介这类溶剂不给出质子，与溶质
44、的作用力弱。随溶剂的介电常数增大溶质分子解离倾向增加。电常数增大溶质分子解离倾向增加。电常数增大溶质分子解离倾向增加。电常数增大溶质分子解离倾向增加。对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。甘油等而使其稳定。甘油等而使其稳定。甘油等而使其稳定。第四十一页，本课件共有101页（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响uu在在在在制制制制剂剂剂剂处处处处方方方方中中中中，往往往往往往往往加加加加入入入入电电电电解解解解质质质质调调调
45、调节节节节等等等等渗渗渗渗，或或或或加加加加入入入入盐盐盐盐（如如如如一一一一些些些些抗抗抗抗氧氧氧氧剂剂剂剂）防防防防止止止止氧氧氧氧化化化化，加加加加入入入入缓缓缓缓冲冲冲冲剂剂剂剂调调调调接接接接pHpH。因因因因而而而而存存存存在在在在离离离离子子子子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：式式式式中中中中，kk降降降降解解解解速速速速度度度度常常常常数数数数；k ko o溶溶溶溶液液液液无无无无限限限限稀稀稀稀(=0)=0)时时时时的的的的速速速速度
46、度度度常常常常数数数数；离子强度；离子强度；离子强度；离子强度；Z ZA AZ ZB B溶液中药物所带的电荷。溶液中药物所带的电荷。溶液中药物所带的电荷。溶液中药物所带的电荷。uu以以以以lgklgk对对对对 1/21/2 作作作作图图图图可可可可得得得得一一一一直直直直线线线线，其其其其斜斜斜斜率率率率为为为为1.02Z1.02ZA AZ ZB B，外外外外推推推推到到到到 =0=0可求得可求得可求得可求得k ko o。第四十二页，本课件共有101页离子强度对反速度的影响离子强度对反速度的影响lgk-lgk0相同电荷相同电荷,，k,相反电荷相反电荷,，k,第四十三页，本课件共有101页（五）
47、表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响一一一一些些些些容容容容易易易易水水水水解解解解的的的的药药药药物物物物，加加加加入入入入表表表表面面面面活活活活性性性性剂剂剂剂可可可可使使使使稳稳稳稳定定定定性性性性的的的的增增增增加加加加，这这这这是是是是因因因因为为为为表表表表面面面面活活活活性性性性剂剂剂剂在在在在溶溶溶溶液液液液中中中中形形形形成成成成胶胶胶胶束束束束（胶胶胶胶团团团团），阻阻阻阻止止止止OH-进进进进入入入入胶胶胶胶束束束束，而而而而减减减减少少少少其其其其对对对对酯酯酯酯键键键键的的的的攻攻攻攻击击击击，因而增加药物的稳定性。因而增加药物的稳定性。因而增加药物的稳定性。因而
48、增加药物的稳定性。但但但但要要要要注注注注意意意意，表表面面活活性性剂剂有有时时使使某某些些药药物物分分解解速速度度反反而而加加快快，如如吐吐温温8080（聚聚聚聚山山山山梨梨梨梨酯酯酯酯8080）可可可可使使使使维维维维生生生生素素素素D D稳稳稳稳定定定定性下降。性下降。性下降。性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。故须通过实验，正确选用表面活性剂。故须通过实验，正确选用表面活性剂。故须通过实验，正确选用表面活性剂。第四十四页，本课件共有101页（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响一一一一些些些些半半半半固固固固体体体体剂剂剂剂型型型型如如如如软软软软膏膏膏膏、
49、霜霜霜霜剂剂剂剂，药药药药物物物物的的的的稳稳稳稳定定定定性性性性与与与与制制制制剂剂剂剂处方的基质有关。处方的基质有关。处方的基质有关。处方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对有人评价了一系列商品基质对氢化可的松氢化可的松的稳定的稳定的稳定的稳定性的关系，结果性的关系，结果性的关系，结果性的关系，结果聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇能促进该药物的分解，能促进该药物的分解，能促进该药物的分解，能促进该药物的分解，有效期只有有效期只有有效期只有有效期只有6 6个月。个月。个月。个月。栓剂基质栓剂基质栓剂基质栓剂基质聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇也可使也可使也可使也可使乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰
50、水杨酸乙酰水杨酸分解，产生水分解，产生水分解，产生水分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。杨酸和乙酰聚乙二醇。杨酸和乙酰聚乙二醇。杨酸和乙酰聚乙二醇。第四十五页，本课件共有101页30 C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响润滑剂润滑剂润滑剂润滑剂pHpH每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸mgmg数数数数硬脂酸硬脂酸硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉滑石粉滑石粉硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸镁硬脂酸镁硬脂酸镁硬脂酸镁2.622.622.712.713.753.754.144.140.1330.1330.1330.1330.9860.