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1、关于药物制剂的稳定性 1第一页，本课件共有53页2教学要求：教学要求：1、掌握药物制剂的稳定性及影响稳定性因素及稳、掌握药物制剂的稳定性及影响稳定性因素及稳定化方法定化方法2、了解制剂中药物的化学降解途径、了解制剂中药物的化学降解途径第二页，本课件共有53页3一、一、概述概述（一）意义（一）意义药物制剂基本要求：药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。安全、有效、稳定。稳定是指药物在体外的稳定性。稳定是指药物在体外的稳定性。药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持质量稳定的程度。期间保持质量稳定的程度。第三页，本课件共有53页4药物制剂在贮存期间若不
2、稳定，药物分解变质，不仅药物制剂在贮存期间若不稳定，药物分解变质，不仅药效降低，甚至产生有毒物质，由此会造成在经济上药效降低，甚至产生有毒物质，由此会造成在经济上的巨大损失。的巨大损失。一个制剂产品，从原料合成、剂型设计到制剂生产，稳定一个制剂产品，从原料合成、剂型设计到制剂生产，稳定性研究始终是贯穿其中的重要内容，我国规定新药申报性研究始终是贯穿其中的重要内容，我国规定新药申报必须呈报有关稳定性资料。必须呈报有关稳定性资料。第四页，本课件共有53页5（二）药物制剂稳定性包括（二）药物制剂稳定性包括三方面三方面 1 1、化学稳定性：化学稳定性：n药物药物水解、氧化化学反水解、氧化化学反应应，使
3、药物含量使药物含量(或效价）、或效价）、色泽产生变化。色泽产生变化。2 2、物理稳定性：、物理稳定性：n物理性能物理性能发发生生变变化，如化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，片剂裂片以及崩解度、溶出速度改变生长，片剂裂片以及崩解度、溶出速度改变 第五页，本课件共有53页63 3、生物学稳定性：、生物学稳定性：n药物制剂受微生物的污染，而产生霉变、腐败、药物制剂受微生物的污染，而产生霉变、腐败、酸败等酸败等。第六页，本课件共有53页7二、制剂中药物化学降解途径二、制剂中药物化学降解途径（一）水解反应（一）水解反应1酯类药物酯类药物 含有酯键药物的水溶液，可在含有酯键药
4、物的水溶液，可在H+或或OH或广义酸碱催化下发生水解反应，乙酰或广义酸碱催化下发生水解反应，乙酰水杨酸水解后可产生醋酸的臭味。水杨酸水解后可产生醋酸的臭味。2酰胺类药物酰胺类药物 酰胺及内酰胺类药物水解以后生酰胺及内酰胺类药物水解以后生成酸与胺。青霉素类、头孢菌素类、利多卡因、成酸与胺。青霉素类、头孢菌素类、利多卡因、对乙酰氨基酚等也属此类药物。对乙酰氨基酚等也属此类药物。第七页，本课件共有53页8酯类（包括内酯）酯类（包括内酯）n盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 n酯类水解产生酸性物质，酯类水解产生酸性物质，灭菌后灭菌后pHpH下降，有水解下降，有水解 第八页，本课件共有53
5、页9u如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱性如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解，其水解过程如下：溶液中容易水解，其水解过程如下：第九页，本课件共有53页10（二）氧化反应（自由基）（二）氧化反应（自由基）1酚类药物酚类药物 酚类药物分子中含有酚羟基，极易被氧化，酚类药物分子中含有酚羟基，极易被氧化，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等。左旋多如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色素。肾上腺巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色素。肾上腺素的氧化生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或素的氧化生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素
6、。黑色素。2烯醇类药物烯醇类药物 维生素维生素C是这类药物的代表，分子中含是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，色泽变黄。有烯醇基，极易氧化，色泽变黄。第十页，本课件共有53页11碳碳-碳双键的药物（维生素碳双键的药物（维生素A A或或D D）；）；芳胺类（如磺胺嘧啶钠）芳胺类（如磺胺嘧啶钠）第十一页，本课件共有53页12吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）注意：光、氧、金属离子的影响，注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化药易氧化药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕
7、色瓶包装包装以保证产品质量。以保证产品质量。第十二页，本课件共有53页13三、三、影响药物制剂稳定性的因素影响药物制剂稳定性的因素 和稳定化方法和稳定化方法处方因素处方因素npH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、表与广义的酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料。面活性剂、辅料。外界因素外界因素（环境）（环境）n温度、光线、空气、湿度与水分、温度、光线、空气、湿度与水分、金属离子、包装材料等金属离子、包装材料等第十三页，本课件共有53页14（一）处方因素的影响及解决措施（一）处方因素的影响及解决措施1 1、pHpH的影响的影响水解和氧化反应水解和氧化反应，都易受溶液，都易受溶液H H+或或OHOH-
8、的催化，的催化，反应速度常数为反应速度常数为 lgK=lgKlgK=lgKH+H+-pH -pH 以以lgk对对pH作图作图，第十四页，本课件共有53页15确定最稳定的确定最稳定的pH值是溶液型制剂的处方设计中值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题，首先要解决的问题，pH值调节要同时考虑值调节要同时考虑稳稳定性、溶解度和药效定性、溶解度和药效三个方面。三个方面。第十五页，本课件共有53页162 2溶剂的影响溶剂的影响溶剂作为化学反应的介质，对药物的水解反应影响很大。溶剂作为化学反应的介质，对药物的水解反应影响很大。溶剂对水解反应的影响是溶剂的极性，衡量极性大小用介电溶剂对水解反应的影响是溶
9、剂的极性，衡量极性大小用介电常数。常数。对于易水解药物，可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶剂，对于易水解药物，可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶剂，使溶剂介电常数降低，从而易水解药物稳定性提高。使溶剂介电常数降低，从而易水解药物稳定性提高。如巴比妥注射液常用如巴比妥注射液常用60丙二醇作溶剂，可降低水解速丙二醇作溶剂，可降低水解速度。度。第十六页，本课件共有53页173 3、表面活性剂的影响、表面活性剂的影响一一些些易易水水解解的的药药物物，加加入入表表面面活活性性剂剂可可使使稳稳定定性增加性增加非极性药物非极性药物(如苯、甲苯如苯、甲苯)极性药物极性药物(如对羟基苯甲酸如对羟基苯甲酸)两亲性药物
10、两亲性药物(如水杨酸如水杨酸)第十七页，本课件共有53页18如苯佐卡因应用在如苯佐卡因应用在5十二烷基硫酸钠溶液中，这十二烷基硫酸钠溶液中，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束，胶束具有是因为表面活性剂在溶液中形成胶束，胶束具有屏障作用，阻止屏障作用，阻止OH-进入胶束，因而增加苯佐进入胶束，因而增加苯佐卡因的稳定性。卡因的稳定性。表面活性剂也有使某些药物分解速度加快的情况，表面活性剂也有使某些药物分解速度加快的情况，如聚山梨酯如聚山梨酯80使微生素使微生素D稳定性下降。稳定性下降。第十八页，本课件共有53页19（二）（二）环境因素环境因素（非处方因素（非处方因素）温度对各种降解途径（如水解、氧
11、化等）均有影温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响响光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大较大湿度、水分主要影响固体药物的稳定性湿度、水分主要影响固体药物的稳定性包装材料是各种产品都必须考虑的问题包装材料是各种产品都必须考虑的问题 第十九页，本课件共有53页20 1 1、温度、温度 温度温度，反应速度，反应速度，根据根据Vant HoffVant Hoff规则，温度每规则，温度每升高升高1010 C C，反应速度约增加，反应速度约增加2424倍。倍。稳定化方法：稳定化方法：降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺降低生产、灭菌与贮存温度；改
12、进生产工艺 对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作冷冻干燥，无菌操作等，同时产品等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。要低温贮存，以保证产品质量。第二十页，本课件共有53页212 2、光、光 线线稳定化方法：稳定化方法：避光操作、包装与贮存避光操作、包装与贮存对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择棕色玻璃瓶包装甚为重要。选择棕色玻璃瓶包装甚为重要。第二十一页，本课件共有
13、53页223 3、空气（氧气）、空气（氧气）溶液中、容器中（氧化药物）溶液中、容器中（氧化药物）稳定化方法：稳定化方法：除氧除氧,加入抗氧剂加入抗氧剂（1 1）排除氧气）排除氧气 溶液中：煮沸（溶液中：煮沸（100100水中不含氧气），水中不含氧气），充惰性气体饱和溶液。充惰性气体饱和溶液。容器中：容器中：充惰性气体（注射剂充充惰性气体（注射剂充COCO2 2、N N2 2），），抽真空（固体制剂）。抽真空（固体制剂）。第二十二页，本课件共有53页23（2 2）加入抗氧剂）加入抗氧剂水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、半胱氨酸、硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC
14、VitC等等油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHABHA）、）、二丁甲苯酚（二丁甲苯酚（BHTBHT）、）、VitEVitE等等 n使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发生相互作用。使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发生相互作用。第二十三页，本课件共有53页244 4、金属离子、金属离子制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子催化氧化反应速度微量金属离子催化氧化反应速度；n0.0002M0.0002M的的CuCu2+2+可使维生素可使维生素C C氧化反应加快氧化
15、反应加快1000010000倍。倍。第二十四页，本课件共有53页25稳定化方法：稳定化方法：选用高纯度原辅料选用高纯度原辅料;避免使用金属器具避免使用金属器具;加金属离子螯合剂加金属离子螯合剂n依地酸盐依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸、磷酸、二、枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，巯乙基甘氨酸等附加剂，n有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。果更佳。第二十五页，本课件共有53页26 5 5、湿度与水分、湿度与水分 对易吸潮的固体制剂对易吸潮的固体制剂稳定性的影响特别重要稳定性的影响特别重要l 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分
16、以后，水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中进在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中进行。行。l稳定化方法：稳定化方法：控制原料水分含量；控制原料水分含量；控制生产环境中的相对湿度，控制生产环境中的相对湿度，采用包衣技术或防潮的包装材料。采用包衣技术或防潮的包装材料。第二十六页，本课件共有53页27 6 6包装材料的影响包装材料的影响 药物制剂在环境中，要受到热、光、水蒸气及药物制剂在环境中，要受到热、光、水蒸气及空气空气(氧氧)的影响，包装设计就是要排除这些的影响，包装设计就是要排除这些因素的干扰，保证药物制剂的稳定性。因素的干扰，
17、保证药物制剂的稳定性。第二十七页，本课件共有53页28（三）药物制剂的包装及贮存（三）药物制剂的包装及贮存药物制剂的贮存条件主要考虑光、热、湿、卫生条件等的影响，药物制剂的贮存条件主要考虑光、热、湿、卫生条件等的影响，一般置阴凉一般置阴凉(20以下以下)、通风、干燥处贮存、通风、干燥处贮存受潮后易分解变质的药物，可在包装容器内放入干燥剂受潮后易分解变质的药物，可在包装容器内放入干燥剂(如如干燥硅胶干燥硅胶等等)散剂易吸湿，吸湿后可出现潮解、结块、变色、分解、散剂易吸湿，吸湿后可出现潮解、结块、变色、分解、霉变等一系列不稳定现象，因此散剂的包装与贮藏的霉变等一系列不稳定现象，因此散剂的包装与贮藏
18、的重点在防湿；重点在防湿；第二十八页，本课件共有53页29高湿度高湿度(RH60)不仅使胶囊易吸湿变粘、不仅使胶囊易吸湿变粘、膨胀、溶出性质发生变化，而且利于微生物膨胀、溶出性质发生变化，而且利于微生物滋生滋生一般应选用密封性能好的玻璃容器或透湿系数一般应选用密封性能好的玻璃容器或透湿系数小的特制铝塑容器，密封贮藏于干燥、阴凉小的特制铝塑容器，密封贮藏于干燥、阴凉处。处。第二十九页，本课件共有53页30（四）药物制剂稳定化的其它方法（四）药物制剂稳定化的其它方法 1 1、改进剂型及生产工艺、改进剂型及生产工艺（1 1）制成固体制剂）制成固体制剂在水溶液中是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。在水
19、溶液中是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供供口服口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供供注射注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。青霉素类、头孢菌素类药物目前基本上都是固体剂型。青霉素类、头孢菌素类药物目前基本上都是固体剂型。此外也可将药物制成膜剂。此外也可将药物制成膜剂。第三十页，本课件共有53页31 （2 2）制成微囊或包合物）制成微囊或包合物n维生素维生素A-A-微囊；薄荷油微囊；薄荷油-包合物包合物（3 3）直接压片或包衣）直接压片或包衣n一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或一些对
20、湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。干法制粒。n包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。第三十一页，本课件共有53页3232（四）药物制剂稳定化的其他方法2制成难溶性的盐 容易发生水解的药物制成难溶性盐可增加其稳定性，如青霉素G钾盐制成溶解更小的普鲁卡因青霉素G，稳定性显著增加第三十二页，本课件共有53页33稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影影响响因因素素试试验验适适用用原原料料药药的的考考
21、察察，用用一一批批原原料料药药进进行行。药药物物制制剂剂影影响响因因素素试试验验则则在在处处方方筛筛选选与与工工艺艺研研究究中中进进行行加加速速试试验验与与长长期期试试验验，适适用用于于原原料料药药与药物制剂，要求用三批供试品进行与药物制剂，要求用三批供试品进行原原料料药药供供试试品品应应是是一一定定规规模模生生产产的的，供供试试验验品品量量相相当当于于制制剂剂稳稳定定性性实实验验所所要要求求的的批批量量，其其合合成成工工艺艺路路线线、方法、步骤应与大生产一致。方法、步骤应与大生产一致。药药物物制制剂剂的的供供试试品品应应是是一一定定规规模模生生产产的的，如如片片剂剂（或或胶胶囊囊剂剂）至至少
22、少在在12万万片片（或或粒粒），其其处处方方与与生生产产工工艺艺应应与与大大生生产产一一致致。特特殊殊剂剂型型特特殊殊品品种种所所需需数数量量根据具体情况灵活掌握。根据具体情况灵活掌握。四四 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法第三十三页，本课件共有53页34供供试试品品的的质质量量标标准准应应与与各各项项基基础础研研究究及及临临床床验验证证所所使使用用的供试品质量标准一致；的供试品质量标准一致；加加速速试试验验与与长长期期试试验验所所用用供供试试品品的的容容器器和和包包装装材材料料及及包包装应与上市产品一致；装应与上市产品一致；研研究究药药物物稳稳定定性性，要要采采用用专专属属性性强强、准准
23、确确、精精密密、灵灵敏敏的的药药物物分分析析方方法法与与有有关关物物质质（含含降降解解产产物物和和其其他他变变化化所所生生成成的的产产物物）检检查查方方法法，并并对对方方法法进进行行确确证证，以以保保证证药药物物稳稳定定性性结结果果的的可可靠靠性性。在在稳稳定定性试验中，应重视有关物质的检查。性试验中，应重视有关物质的检查。第三十四页，本课件共有53页35（一）影响因素试验（一）影响因素试验影影响响因因素素试试验验（强强化化试试验验stress testing）是是在在比比加加速速试试验验更更激激烈烈的的条条件件下下进进行行。原原料料药药要要求求进进行行此此项项试试验验，其其目目的的是是探探讨
24、讨药药物物的的固固有有稳稳定定性性、了了解解影影响响其其稳稳定定性性的的因因素素及及可可能能的的降降解解途途径径与与降降解解产产物物，为为制制剂剂生生产产工工艺艺、包包装装、贮贮存存条条件件与与建建立立有有关关物物质质分分析析方方法法提提供供科科学学依依据据。供供试试品品可可以以用用一一批批原原料料药药进进行行，将将供供试试品品置置适适宜宜的的开开口口容容器器中中（如如称称量量瓶瓶或或培培养养皿皿），摊摊成成 5mm厚厚的的薄薄层层，疏疏松松原原料料药药摊摊成成 10mm厚厚薄薄层层，进行以下实验。进行以下实验。第三十五页，本课件共有53页36供试品开口置适宜的洁净容器中，供试品开口置适宜的洁
25、净容器中，60 C温度下放置温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降含量下降5%）则在）则在40 C条件下同法进行试验。若条件下同法进行试验。若60 C无明显变化，不再进行无明显变化，不再进行40 C试验。试验。1.高温试验高温试验第三十六页，本课件共有53页37供供试试品品开开口口置置恒恒湿湿密密闭闭容容器器中中，在在25 C分分别别于于相相
26、对对湿湿度度（90 5）%条条件件下下放放置置十十天天，于于第第五五、十十天天取取样样，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目要要求求检检测测，同同时时准准确确称称量量试试验验前前后后供供试试品品的的重重量量，以以考考察察供供试试品品的的吸吸湿湿潮潮解解性性能能。若若吸吸湿湿增增重重5%以以上上，则则在在相相对对湿湿度度75%5%条条件件下下，同同法法进进行行试试验验；若若吸吸湿湿增增重重5%以以下下且且其其他他条条件件符符合合要要求求，则则不不再再进进行行此此项项试试验验。恒恒湿湿条条件件可可在在密密闭闭容容器器如如干干燥燥器器下下部部放放置置饱饱和和盐盐溶溶液液，根根据据不不同同相相对对
27、湿湿度度的的要要求求，可可 以以 选选 择择 NaCl饱饱 和和 溶溶 液液（相相 对对 湿湿 度度 75 1%，15.560 C），KNO3饱饱 和和 溶溶 液液（相相 对对 湿湿 度度92.5%,25 C）。）。2.高湿度试验高湿度试验第三十七页，本课件共有53页38供供试试品品开开口口放放置置在在光光橱橱或或其其它它适适宜宜的的光光照照仪仪器器内内，于于照照度度为为4500 500Lx的的条条件件下下放放置置十十天天（总总照照度度量量为为120万万Lxh），于于五五、十十天天取取样样，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目进进行行检检测测，特特别别要要注注意意供供试试品品的的外外观观变
28、变化化。有有条条件件时时还还应应采采用用紫紫外外光光照照射射（200whr/m2）。）。3.强光照射试验强光照射试验第三十八页，本课件共有53页39加加速速试试验验(Accelerated testing)是是在在超超常常的的条条件件下下进进行行。其其目目的的是是通通过过加加速速药药物物的的化化学学或或物物理理变变化化，为为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。原原料料药药物物与与药药物物制制剂剂均均需需进进行行此此项项试试验验，供供试试品品要要求求三三批批，按按市市售售包包装装，在在温温度度40 2 C，相相对对湿湿度度75 5%的条件下放置六个
29、月。的条件下放置六个月。所所用用设设备备应应能能控控制制温温度度 2 C，相相对对湿湿度度 5%，并并能能对对真实温度与湿度进行监测。真实温度与湿度进行监测。（二）加速试验（二）加速试验第三十九页，本课件共有53页40在在试试验验期期间间每每一一个个月月取取样样一一次次，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目检检测测，3个个月月资资料料可可用用于于新新药药申申报报临临床床试试验验，6个个月月资资料料可可用用于于申申报报生生产产。在在上上述述条条件件下下，如如六六个个月月内内供供试试品品经经检检测测不不符符合合制制订订的的质质量量标标准准，则则应应在在中中间间条条件件下下即即在在温温度度30
30、2 C，相相对对湿湿度度60 5%的的情情况况下下（可可 用用 NaNO2饱饱 和和 溶溶 液液，2540 C相相 对对 湿湿 度度64%61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。）进行加速试验，时间仍为六个月。第四十页，本课件共有53页41对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48 C）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25 2 C，相对湿度，相对湿度60 5%的条件下进行，时间为的条件下进行，时间为六个月。六个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂
31、、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度片及泡腾颗粒宜直接采用温度30 2 C、相对湿度、相对湿度60 5%的条件进行试验，其它要求与上述相同。的条件进行试验，其它要求与上述相同。第四十一页，本课件共有53页42对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度湿度20 2%的条件（可用的条件（可用CH3COOK.1.5H2O饱饱和溶液，和溶液，25 C，相对湿度，相对湿度22.5%）进行试验。）进行试验。光加速试验：其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依光加速试验：其
32、目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据。据。第四十二页，本课件共有53页43长长期期试试验验(Long-term testing)是是在在接接近近药药品品的的实实际际贮贮存存条条件件25 2下下进进行行，其其目目的的是是为为制制订订药物的有效期提供依据。药物的有效期提供依据。原原料料药药与与药药物物制制剂剂均均需需进进行行长长期期试试验验，供供试试品品三三批批，市市售售包包装装，在在温温度度25 2 C，相相对对湿湿度度60 10%的的条条件件下下放放置置12个个月月。每每3个个月月取取样样一一次次，分分别别于于0、3、6、9、12个个月月，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目进行检测。进行
33、检测。12个个月月以以后后，仍仍需需继继续续考考察察，分分别别于于18、24、36个个月月取取样样进进行行检检测测。将将结结果果与与0月月比比较较以以确确定定药药品的有效期。品的有效期。若未取得足够数据，应进行统计分析。若未取得足够数据，应进行统计分析。（三）长期试验（三）长期试验第四十三页，本课件共有53页44对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6 2 C的条的条件下放置件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，个月，按上述时间要求进行检测，12个个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。件
34、下的有效期。此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，不得使用均应指明在什么温度下保存，不得使用“室温室温”之之类的名词。类的名词。原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。第四十四页，本课件共有53页45（四）稳定性重点考查项目（四）稳定性重点考查项目剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料药性性状状、熔熔点点、含含量量、有有色色物物质质、吸吸湿湿性性以以及及根根据据品品种种
35、性性质质选定的考察项目。选定的考察项目。片片剂剂性性状状、如如为为包包衣衣片片应应同同时时考考察察片片芯芯、含含量量、有有关关物物质质、崩崩解时限或溶出度。解时限或溶出度。胶胶囊囊性性状状、内内容容物物色色泽泽、含含量量、有有关关物物质质、崩崩解解时时限限或或溶溶出出度度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液注射液外观色泽、含量、外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。值、澄明度、有关物质。栓栓剂剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软软膏膏性性状状、含含量量、均均匀匀性性、粒粒度度、有有关关物物质质，如如乳乳
36、膏膏还还应应检检查查有分层现象。有分层现象。眼眼膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。第四十五页，本课件共有53页46滴眼剂滴眼剂如为澄清液，应考察：如为澄清液，应考察：性状、澄明度、含量、性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、值、有关物质、如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值值口口服服溶溶液液剂剂性状性状、含量、
37、色泽、澄清度、有关物质。、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳乳剂剂性状、含量、分层速度、有关物质。性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。第四十六页，本课件共有53页47酊酊剂剂性状、含量、有关物质、含醇量。性状、含量、有关物质、含醇量。散散剂剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计计量量吸吸入入气雾剂气雾剂容容器器严严密密性性、含含量量、有有关关物物质质、每每揿揿动动一一次次的的释释放放剂剂量量，有效部位药物沉积量。有效部位药物沉积量。膜膜剂剂性状、含量、溶化时限、有
38、关物质。性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片透皮贴片性状、含量、有关物质、释放度。性状、含量、有关物质、释放度。搽搽剂剂性状、含量、有关物质。性状、含量、有关物质。第四十七页，本课件共有53页48一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量量%对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（点标示量的计算值（y），然后计算标示
39、量（），然后计算标示量（y）95%单侧可信限的置信区间为单侧可信限的置信区间为yz。用时间与用时间与y、y、y+z、y-z 作图，得图，从标示作图，得图，从标示量量90%处划一条直线与置信区间下界线相交，自交处划一条直线与置信区间下界线相交，自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期。点作垂线于时间轴相交处，即为有效期。（五）有效期统计分析（五）有效期统计分析第四十八页，本课件共有53页49（六）（六）经典恒温法经典恒温法原理：原理：lgC=-kt/2.303+lgC0步骤：步骤：1.预试验确定实验温度和取样时间预试验确定实验温度和取样时间 2.测定各温度各时间点药物的浓度测定各温度各时间点药物的
40、浓度 3.以同一温度的以同一温度的lgC对时间对时间t作图，求出斜率，算出各作图，求出斜率，算出各温度下的反应速率常数温度下的反应速率常数kT。4.以以k对（绝对）温度的倒数对（绝对）温度的倒数1/T作图，求出回归作图，求出回归方程。方程。5.将将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常代入回归方程，求出室温下的反应速率常数数 t0.9=0.1054/k，求得药物的有效期，求得药物的有效期K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT+lgA第四十九页，本课件共有53页50由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也
41、要测定。须测定水分，加速实验过程中也要测定。样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。（七）固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法（七）固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法1.固体制剂稳定性实验的特殊要求固体制剂稳定性实验的特殊要求第五十页，本课件共有53页51测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。固固体体剂剂型型要要使使样样品品含含量量尽尽量量均均匀匀，以以避避免免测测定定结结果果的的分散性。分散性。药药物物颗颗粒粒的的大大
42、小小，对对结结果果也也有有影影响响，故故样样品品要要用用一一定定规规格格的的筛筛号号过过筛筛，并并测测定定其其粒粒度度，固固体体的的表表面是微粉的重要性质，必要时可用面是微粉的重要性质，必要时可用BET方法测定。方法测定。实验温度不宜过高，以实验温度不宜过高，以60 C以下为宜。以下为宜。第五十一页，本课件共有53页52此此外外还还需需注注意意赋赋形形剂剂对对药药物物稳稳定定性性的的影影响响。通通常常可可用用下下述述方方法法设计实验：设计实验：药药物物与与赋赋形形剂剂按按1:5配配料料，药药物物与与润润滑滑剂剂按按20:1配配料料。常常用用赋赋形形剂剂和和润润滑滑剂剂有有淀淀粉粉、糊糊精精、蔗
43、蔗糖糖、磷磷酸酸氢氢钙钙、硫硫酸酸钙钙、硬硬脂脂酸酸镁镁、硬硬脂脂酸酸等等。配配好好料料后后，其其中中一一半半用用小小瓶瓶密密封封，另另一一半半吸吸入入或或加加入入5%水水，也也用用小小瓶瓶密密封封。然然后后在在5 C、25 C、50 C、60 C温温度度和和4000LX（1流流明明的的光光通通量量均均匀匀分分布布在在1平平方方米米面面积积上上的的照照度度，就就是是一一勒勒克克斯斯。）光光照照下下进进行行加加速速实实验验，定定期期取取样样测测含含量量或或薄薄层层分分析析，并并观观察察外外观观、色色泽泽等等变变化化，以以判判断断赋形剂是否影响药物的稳定性。赋形剂是否影响药物的稳定性。药药物物与与赋赋形形剂剂有有无无相相互互作作用用，比比较较适适用用的的实实验验方方法法有有热热分分析析法法、漫反射光谱法和薄层层析法。漫反射光谱法和薄层层析法。第五十二页，本课件共有53页09.12.2022感感谢谢大大家家观观看看第五十三页，本课件共有53页