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1、第四节第四节 血管紧张素转血管紧张素转化酶抑制剂化酶抑制剂第一页，本课件共有13页 血管紧张素血管紧张素I I本身无活性，通本身无活性，通过血管紧张素转化酶过血管紧张素转化酶(angiotension converting(angiotension converting enzymeenzyme，ACE)ACE)酶解，成血管紧张酶解，成血管紧张素素(八肽八肽)，(angiotension(angiotension，Ang ),Ang ),存在于血浆中。存在于血浆中。第二页，本课件共有13页 这类药物系：血管紧张素转化酶抑这类药物系：血管紧张素转化酶抑制剂制剂(ACEI)(ACEI)和血管紧张素
2、和血管紧张素受体拮抗受体拮抗剂。二者都抑制血管紧张素剂。二者都抑制血管紧张素IIII的生成。的生成。都能有效地舒张血管，降低血压。血都能有效地舒张血管，降低血压。血管紧张素转化酶管紧张素转化酶(ACE)(ACE)抑制剂是目前进抑制剂是目前进展最快的一类抗高血压药物。展最快的一类抗高血压药物。第三页，本课件共有13页一、血管紧张素转化酶抑制剂一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)(ACEI)根据根据ACE ACE 的化学结构及对酶解的化学结构及对酶解性质的了解发现了普利类。大多数性质的了解发现了普利类。大多数是脯氨酸的衍生物。是脯氨酸的衍生物。第四页，本课件共有13页 发现了卡托普利发现了卡托普
3、利(Captopril)(Captopril)，随，随后又设计了一些不含巯基的化合物，发现后又设计了一些不含巯基的化合物，发现了依那普利了依那普利(Enalapril)(Enalapril)，以后陆续有赖，以后陆续有赖诺普利诺普利(Lisinopril)(Lisinopril)、阿拉普利、阿拉普利(Alacepril)(Alacepril)、福辛普利、福辛普利(Fosinopril)(Fosinopril)、贝那普利贝那普利(Be(Be nazepril)nazepril)等等2020多种产多种产品问世。它们的降压效果确切，不失为品问世。它们的降压效果确切，不失为一类优良的抗高血压药。一类优良
4、的抗高血压药。第五页，本课件共有13页 临床首先应用的是临床首先应用的是卡托普利卡托普利(Captopril),(Captopril),作用强并可以口服，适用作用强并可以口服，适用于各型高血压和急、慢性充血性心力衰竭。于各型高血压和急、慢性充血性心力衰竭。副作用：少数病人出现皮疹和味觉消失等。副作用：少数病人出现皮疹和味觉消失等。后来又合成了一些不含巯基的类似物。后来又合成了一些不含巯基的类似物。比比如：如：赖洛普利，螺普利，雷米普利，喹那赖洛普利，螺普利，雷米普利，喹那普利，西那普利等。含酯结构多数为前体药普利，西那普利等。含酯结构多数为前体药物。物。第六页，本课件共有13页卡托普利（卡托普
5、利（Captopril）是最有代表性）是最有代表性的的 Ang 转化酶抑制剂，是第一个转化酶抑制剂，是第一个可以口服的。可以口服的。具有似蒜的特臭具有似蒜的特臭 。第七页，本课件共有13页是脯氨酸的衍生物，脯氨酸的氮原子上是脯氨酸的衍生物，脯氨酸的氮原子上连有一个甲基和巯基的侧链。有两个连有一个甲基和巯基的侧链。有两个S手手性碳，为性碳，为L型。型。第八页，本课件共有13页依那普利依那普利(Enalapril)引入引入-羧基苯丙胺代替羧基苯丙胺代替巯基后改善乐与活性中心的亲和力，作成单乙巯基后改善乐与活性中心的亲和力，作成单乙酯，易吸收和进入中枢，体内水解，游离出羧酯，易吸收和进入中枢，体内水
6、解，游离出羧基，是很强的基，是很强的ACE抑制剂的前药。抑制剂的前药。第九页，本课件共有13页构效关系构效关系1 1、脯氨酸、脯氨酸L L构型活性高，构型活性高，D D构型活性低构型活性低2 2、脯氨酸的羧基，换成、脯氨酸的羧基，换成PO3H2PO3H2等基团活性等基团活性减弱，酯化后酯溶性增强有利于吸收。减弱，酯化后酯溶性增强有利于吸收。3 3、在五元环的、在五元环的3 3位上引入亲酯性取代基位上引入亲酯性取代基延长作用时间延长作用时间4 4、环上引入双键成平面（即换成丙氨酸、环上引入双键成平面（即换成丙氨酸或苯丙氨酸），仍保持活性。或苯丙氨酸），仍保持活性。5 5、巯基处可以酯化，活性更高
7、，减少、巯基处可以酯化，活性更高，减少不良反应，也可用羧基取代。不良反应，也可用羧基取代。第十页，本课件共有13页二、血管紧张素二、血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 血管紧张素血管紧张素IIII受体存在不同受体亚型受体存在不同受体亚型(主要是主要是AT1AT1和和AT2AT2两种两种)，其中，其中 AT1AT1最具临床最具临床意义。其拮抗剂临床研制与开发有肽类和非意义。其拮抗剂临床研制与开发有肽类和非肽类。前者不能口服，限制了它的用途，所肽类。前者不能口服，限制了它的用途，所以研制又主要集中在非肽类。以研制又主要集中在非肽类。19951995年上市的年上市的氯沙坦氯沙坦(Losartan)(Lo
8、sartan)是第一个非肽类竞争性是第一个非肽类竞争性和高特异性的和高特异性的AT1AT1抑制剂。此药对其他受体抑制剂。此药对其他受体均无作用，为新一代抗高血压药提供了一条均无作用，为新一代抗高血压药提供了一条新路。新路。第十一页，本课件共有13页 氯沙坦氯沙坦(Losartan)(Losartan)属于联苯属于联苯四唑类化合物，四唑类化合物，系第一个口服高系第一个口服高效，高选择性药物，形成了沙坦效，高选择性药物，形成了沙坦类类血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂。经受体拮抗剂。经肝脏代谢后形成一种活性代谢产肝脏代谢后形成一种活性代谢产物。物。第十二页，本课件共有13页联苯基正丁基咪唑母核四氮唑具有酸性第十三页，本课件共有13页