《第四节血管紧张素转化酶抑制剂课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第四节血管紧张素转化酶抑制剂课件.ppt（43页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、第四节血管紧张素转化酶抑制剂第1页，此课件共43页哦主要学习内容主要学习内容 一、一、ACE 抑制剂抑制剂卡托普利卡托普利*二、二、Ang拮抗剂拮抗剂氯沙坦氯沙坦第2页，此课件共43页哦一、血管紧张素转化酶抑制剂一、血管紧张素转化酶抑制剂根据根据ACE活性部位的化学结构设计出的活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂抑制剂可以抑制可以抑制Ang的生成的生成减少缓激肽的失活减少缓激肽的失活抗高血压药物抗高血压药物 合理药物设计的范例合理药物设计的范例第3页，此课件共43页哦血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)关键酶关键酶体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素 血管紧张素系统血管紧张素系统血管
2、紧张素源血管紧张素源ngiotensinogen血管紧张素血管紧张素ng.肾素肾素血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)血管紧张素血管紧张素ng.453个氨基酸个氨基酸无活性的肽无活性的肽活性的肽活性的肽第4页，此课件共43页哦血管紧张素血管紧张素 导致血压上升导致血压上升强烈的收缩外周强烈的收缩外周小动脉的作用小动脉的作用促进醛固酮的合促进醛固酮的合成和分泌成和分泌重吸收重吸收Na+和水和水增加了血容量增加了血容量血压上升血压上升血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血管紧张素血管紧张素ng.第5页，此课件共43页哦血管紧张素血管紧张素 最强的升压活性物质最强的升压活性物质升压效力比升压效
3、力比NA 强强4050倍倍0.1 ppm(千万分子一千万分子一)仍有收缩血管作用仍有收缩血管作用第6页，此课件共43页哦ACE即缓激肽酶即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、缓激肽扩张血管、利尿、降低血压利尿、降低血压ACE大量存在于血管大量存在于血管内皮细胞的膜表面内皮细胞的膜表面血液中内源性血液中内源性Ang.和缓激肽均可被其转和缓激肽均可被其转化化间接血压上升间接血压上升缓激肽缓激肽血管扩张血管扩张缓激肽降解缓激肽降解血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)第7页，此课件共43页哦 ACE对血压的调节作用对血压的调节作用 第8页，此课件共43页哦卡托普利卡托普利第9页，此课件共43页哦结构和命名
4、结构和命名 1-(2S)-2-甲基甲基-3-巯基巯基-1-氧代丙基氧代丙基-L-脯氨酸脯氨酸1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid 脯氨酸脯氨酸第10页，此课件共43页哦结构特点结构特点两个手性碳两个手性碳(S，S)第11页，此课件共43页哦发现发现 认识肾素血管紧张素系统以及认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高与高血压的关系血压的关系Squibb 研究抗高血压的新药研究抗高血压的新药可有三个方法：可有三个方法：1，合成天然的活性物质，合成天然的活性物质2，随机筛选，随机筛选3，根据受体模型，从头设计，根
5、据受体模型，从头设计第12页，此课件共43页哦发现发现-替普罗肽替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ 20881)谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯可抑制可抑制ACE替普罗肽口服无效替普罗肽口服无效第13页，此课件共43页哦发现发现临床试用临床试用SQ 20881有适当的抗真性高血压的疗效有适当的抗真性高血压的疗效合成了近合成了近2000个化合物个化合物只有极少数有抑制作用只有极少数有抑制作用第14页，此课件共43页哦羧肽酶抑制剂羧肽酶抑制剂 研究研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果
6、：底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，附近有一正电荷，第15页，此课件共43页哦琥珀酰脯氨酸琥珀酰脯氨酸 启发启发Ondetti.得琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸对对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱有特异性抑制作用，但作用很弱第16页，此课件共43页哦二肽结构二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系合成系列衍生物，研究构效关系 具有高抑制活性都是具有高抑制活性都是模拟模拟C末端的二肽结构末端的二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍倍第17页，此课件共43页哦巯基的作用巯基的作用 推断推断该酶有该酶有Zn用对用对Z
7、n2亲和力更大的基团取代羧基亲和力更大的基团取代羧基 巯基烷酰基脯氨酸巯基烷酰基脯氨酸对对ACE的抑制活性又增大的抑制活性又增大1000倍倍第18页，此课件共43页哦发现发现-Captopril D-3-巯基巯基-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-脯氨酸脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽活性超过替普罗肽第19页，此课件共43页哦Captopril的结构剖析的结构剖析 第20页，此课件共43页哦Captopril的合成 第21页，此课件共43页哦Captopril与与 ACE相互作用相互作用 第22页，此课件共43页哦药物作用药物作用 第一个口服的第一个口服的ACE抑制剂抑制剂 舒张外周血管舒
8、张外周血管 降低醛固酮分泌降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收影响钠离子的重吸收降低血容量降低血容量血压上升血压上升血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血管紧张素血管紧张素ng.第23页，此课件共43页哦不良反应不良反应 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿白尿与结构中的巯基有关与结构中的巯基有关第24页，此课件共43页哦Captopril的构效关系的构效关系 第25页，此课件共43页哦苯酯脯氨酸苯酯脯氨酸巯基换成羧基巯基换成羧基增加氨基增加氨基成单乙酯，称成单乙酯，称Enalapril,为为前药前药 引入第二个羧基后，影响口服吸收引入第二个羧基后，影响口服
9、吸收苯丁酯脯氨酸苯丁酯脯氨酸(依那普利依那普利)第26页，此课件共43页哦依那普利依那普利 改善吸收，可进入中枢改善吸收，可进入中枢(减少极性减少极性)前药前药在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合中心的结合很强的很强的ACE抑制剂抑制剂第27页，此课件共43页哦赖诺普利赖诺普利 用赖氨酸取代用赖氨酸取代L-丙氨酸丙氨酸无须酯化羧基无须酯化羧基活性很强活性很强有很好的口服吸收性有很好的口服吸收性服用后服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合有效，不与血浆蛋白结合不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄第28页，此课件共43页哦福辛
10、普利福辛普利 含磷酰结构含磷酰结构以磷酰基与以磷酰基与ACE酶的酶的Zn+结合结合 在体内可经肝或肾所谓在体内可经肝或肾所谓双通道双通道代谢而排泄代谢而排泄如肝功能不佳，在肾代谢如肝功能不佳，在肾代谢如肾功能损伤，则在肝代谢如肾功能损伤，则在肝代谢无蓄积毒性无蓄积毒性第29页，此课件共43页哦浙江华海药业（台州）浙江华海药业（台州）“普利专家普利专家”，是国际市场授予浙江华海，是国际市场授予浙江华海药业股份有限公司的美誉。药业股份有限公司的美誉。第30页，此课件共43页哦二、血管紧张素二、血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 直接作用于直接作用于Ang血压上升血压上升血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮
11、分泌血管紧张素血管紧张素ng.第31页，此课件共43页哦氯沙坦氯沙坦 第32页，此课件共43页哦结构与化学名结构与化学名 2-丁基丁基-4-氯氯-1-2-（1H-四唑四唑-5-基）基）1，1-联苯联苯-4-基基甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5-甲醇甲醇第33页，此课件共43页哦发现发现-沙拉新沙拉新 开始寻找血管紧张素开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（初得到沙拉新（8肽）肽）对受体选择性差对受体选择性差有部分激动作用有部分激动作用未能用于临床未能用于临床第34页，此课件共43页哦发现发现-先导化合物先导化合物第35页，此课件共43页哦发现发现 70s发现发现1-苄基
12、咪唑苄基咪唑-5-乙酸衍生物乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素在体外能拮抗血管紧张素的受体的受体作用很弱作用很弱有较好的选择性有较好的选择性第36页，此课件共43页哦发现发现-结构改造结构改造 找到可以口服，高活性的药物找到可以口服，高活性的药物Losartan第37页，此课件共43页哦新药设计新药设计 先导化合物的发现先导化合物的发现 先导化合物的优化先导化合物的优化第38页，此课件共43页哦Lead discovery Lead discovery is the process of identifying active new chemical entities,which by subs
13、equent modification may be transformed into a clinically useful drug.第39页，此课件共43页哦Lead optimization Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound,to fulfill all stereo electronic,physicochemical,pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.第40页
14、，此课件共43页哦作作 用用第一个上市的第一个上市的Ang拮抗剂拮抗剂疗效与常用的疗效与常用的ACE抑制剂相似抑制剂相似具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用衰、利尿作用第41页，此课件共43页哦作用特点作用特点 Losartan对各种组织中的对各种组织中的AT1受体有较高的受体有较高的亲和力和选择性亲和力和选择性对肾上腺受体、阿片受体、对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多胆碱受体、多巴胺受体、巴胺受体、5-HT受体等无作用受体等无作用体内体内t1/2 5.7hr代谢物也有活性代谢物也有活性第42页，此课件共43页哦Losartan的构效关系的构效关系第43页，此课件共43页哦