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1、肿瘤内科治疗第1页，本讲稿共55页肿瘤治疗肿瘤治疗局部治疗：手术放射治疗全身治疗：化疗(细胞毒药物)内分泌治疗生物治疗基因治疗中医中药治疗第2页，本讲稿共55页肿瘤药物治疗历史肿瘤药物治疗历史40年代：HN2(淋巴瘤)MTX(白血病)乙烯雌酚(前列腺癌、乳腺癌)50年代：5-Fu 6-TG 6-MP ACD(绒癌、肾母细胞瘤)CTX MEL术前术后辅助化疗60年代：VLB VCR BCNU ADM PCB Ara-C BLM DDP MMC DTIC 细胞动力学 药代动力学 联合化疗(ALL、HD、睾丸肿瘤)第3页，本讲稿共55页肿瘤药物治疗历史肿瘤药物治疗历史70年代：联合化疗方案PVB(睾
2、丸肿瘤)、COPP CHOP(NHL)、MOPP ABVD(HD)CMF CAF(乳腺癌)80年代：铂类 蒽环类 长春碱类 BRM(生物反应调节剂)VP-16 NVB90年代：Taxens CPT-11 GEM L-OHPIFN IL-2 Mebthera Herceptin21世纪靶向治疗(EGFR、VEGF)Gene Therapy?第4页，本讲稿共55页抗癌药物发展抗癌药物发展20世纪下半叶以细胞毒药物为主，新的药物不断出现20世纪末21世纪Cytotoxics继续发展新的分子靶点药物(EGFR VEGF)Biotherapy研究Gene Therapy?第5页，本讲稿共55页肿瘤内科发
3、展对肿瘤治疗的作用肿瘤内科发展对肿瘤治疗的作用使某些不治之症变为可治愈之症HDALL绒癌睾丸癌Burkitt淋巴瘤大细胞淋巴瘤肾母细胞瘤横纹肌肉瘤神经母细胞瘤常见实体瘤疗效仍不满意，但已有进步NSCLCG-I CaLiver CaNPC第6页，本讲稿共55页不同年代儿童不同年代儿童ALL疗效疗效5年生存率（%）10年生存率（%）60年代151070年代30-8020-7080年代85-908090年代90第7页，本讲稿共55页HodgkinLymphoma5年生存率（%）期92.5期86.3期69.5期31.9第8页，本讲稿共55页Non-HodgkinLymphomaCR率（%）5年无复发生
4、存率（%）5年生存率（%）低危组877073低-中危组675051中-高危组554349高危组442640第9页，本讲稿共55页强烈化疗儿童大细胞强烈化疗儿童大细胞NHL疗效疗效生存率（%）1年2年3年4年5年/期9898989898/期9080707070全部病人9282787878历史对照3010555第10页，本讲稿共55页睾丸肿瘤疗效睾丸肿瘤疗效生存率（%）1年2年3年4年5年/a期9090909090b/期8075757575期60505050501976年前期3520202020期2510101010第11页，本讲稿共55页晚期晚期NSCLC化疗与支持治疗化疗与支持治疗随机对照临床
5、研究结果随机对照临床研究结果ChemotherapyBSCSeriesRegimenNRR(%)MS(W)NMS(%)PRapp et alVdP442532.65017.00.01CAP431524.70.05Quoix et alVdP244228.42210.40.001Kaasa et alEP441121.54318.90.6Cellerino et alMEC622134.36121.10.15Ganz et alVbP262220.42213.60.1Woods et alVdP972827.091210.52Cormier et alMACC203530.5178.50.001
6、Buccheri et alMACC92832.083200.01Cartei et alPCM522536.55017.20.001第12页，本讲稿共55页晚期大肠癌化疗与支持治疗晚期大肠癌化疗与支持治疗随机临床研究结果随机临床研究结果年代发表处NCT(MST)BST(MST)P值QOL1992JCO18314M9M0.021993BMJ401150.011997ASCO1577.55.50.02结论：Chemo Vs BSC MST增加6个月，QOL提高第13页，本讲稿共55页抗感染和抗肿瘤化疗的比较抗感染和抗肿瘤化疗的比较选择性作用安全界限过敏反应毒性作用免疫抑制抗药性产生抗感染+-+抗
7、肿瘤+/-+第14页，本讲稿共55页化疗在综合治疗中的应用化疗在综合治疗中的应用辅助化疗新辅助化疗根治性化疗姑息性化疗放化疗同时进行生物化疗化疗+单抗治疗第15页，本讲稿共55页实体肿瘤化疗的进步实体肿瘤化疗的进步Induction Chemotherapy 提高手术切除率，减少手术损伤，改进疗效。Adjuvant Chemotherapy 减少微转移，降低复发率，改善疗效，提高治愈率。第16页，本讲稿共55页乳腺癌的综合治疗乳腺癌的综合治疗新辅助化疗乳腺癌根治性手术辅助治疗（内分泌、化放疗）无病生存复发转移一线解救治疗（初治）完全缓解病变未控 二线解救治疗（复发）第17页，本讲稿共55页肿瘤
8、细胞周期肿瘤细胞周期Tc（细胞周期）S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍G2期：以S期合成的DNA为模板转录合成RNA，再翻译合成蛋白质M期：有丝分裂期，生成两个含有全部遗传信息的子细胞G1期：子细胞合成RNA和蛋白质，继续长大为S期合成DNA做准备第18页，本讲稿共55页肿瘤细胞群的组成肿瘤细胞群的组成增殖部分：S期细胞对细胞周期特异性药物敏感，M、G1、G2期细胞对细胞周期非特异性药物及放疗敏感非增殖部分：G0期细胞为延长的G1期，处在静止状态，对周期非特异性药物部分敏感或不敏感，与肿瘤的复发有关。C细胞为终细胞，对化疗无意义第19页，本讲稿共55页化疗敏感性化疗敏感性增殖比率增殖细胞/
9、增殖细胞+G0+C(0.5，0.71)对化疗敏感(0.5)化疗效果差第20页，本讲稿共55页化疗药种类化疗药种类烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素植物类激素类其他(铂类、亚硝脲类、PCB、HU、靶向治疗-小分子化合物)第21页，本讲稿共55页常用的细胞周期非特异性药物常用的细胞周期非特异性药物烷化剂CTXIFOHN2MELCLBBUS抗肿瘤抗生素ADMEPITHPMMCACD亚硝脲类BCNUCCNUME-CCNUACNU杂类DTICPCBDDPCBPL-OHP第22页，本讲稿共55页常用的细胞周期特异性药物常用的细胞周期特异性药物S期特异性药物Ara-C 5-Fu FT-207 UFT MTX 6-M
10、P6-TG GEM Xeloda Hu HCPT TPTCPT-11 VP-16 VM-26M期特异性药物VCR VLB VDS NVB Taxol TaxotereG1期特异性药物LASP肾上腺皮质类固醇G2期特异性药物BLMPYM第23页，本讲稿共55页Cytotoxicchemothrapy的缺点的缺点细胞毒药物缺乏选择性 骨髓抑制：粒细胞缺乏，感染 血小板减少，出血 免疫抑制：感染 粘膜上皮损伤：口腔炎，胃肠炎，恶心/呕吐，腹泻，便血 脱发第24页，本讲稿共55页Cytotoxicchemothrapy的缺点的缺点器官毒性 ADR：心脏毒性 BLM：肺纤维化 DDP：肾毒性 L-OHP
11、、VCR、PTX：神经毒性 BCNU：肝毒性第25页，本讲稿共55页常用抗癌药近期毒性常用抗癌药近期毒性立即毒性：恶心、呕吐、局部刺激、皮 肤红斑、皮疹、过敏反应、发热、体位性低血压、腹痛、腹泻近期毒性：骨髓抑制、肝损伤、肾损伤、心脏毒性、肺纤维化、粘膜炎、口炎、皮肤色素沉着、脱发、药物性膀胱炎、中枢及耳、周围神经毒性第26页，本讲稿共55页抗癌药可能引起的远期毒性抗癌药可能引起的远期毒性器官特异性：心(心律失常、心衰)，肺 (呼吸功能障碍、纤维化)，肝(肝功能 衰竭)，肾(肾功能衰竭)，神经病变，性腺(不育症、乳房女性化)全身性：免疫功能障碍 致畸 肿瘤(包括白血病)第27页，本讲稿共55页
12、联合化疗毒理基础联合化疗毒理基础 药物 主要毒性MTX CTX 6-MP 骨髓抑制PDN 柯兴氏综合症VCR 末稍神经炎 合并用药人体可耐受剂量(%)MTX+6-MP 60+60PDN+6-MP 100+100PDN+VCR 100+100PDN+CTX 100+100PDN+6-MP+MTX+VCR 100+60+60+100第28页，本讲稿共55页肝功能损伤抗癌药的剂量调整肝功能损伤抗癌药的剂量调整用药剂量血清胆红素(mg/dl)转氨酶(N)阿霉素及其它蒽环类药物其它药物1.23701.520100%100%100%70501.52205050%50%75%250-25%50%第30页，本
13、讲稿共55页细胞毒药物限制剂量的毒性细胞毒药物限制剂量的毒性DrugSide-effect most frequently causing dose modificationOther side effectsADM EPIMyelosuppressionCardiac toxicityNausea and vomitingMTXMyelosuppressionVCRNeuropathyVLBMyelosuppressionNeuropathyCTXMyelosuppressionUrothelial damageIFOMyelosuppressionEncephalopathyVP-16My
14、elosuppressionUrothelial damageDDPNephropathyNausea and vomitingMTXMucositisRenal failureMyelosuppressionNitrosoureasMyelosuppressionNausea and vomiting第31页，本讲稿共55页高血尿酸的处理高血尿酸的处理预防性：多喝水、别嘌呤醇100200mg，34/日，HD-CT前2天开始治疗性：1)高尿酸血症、无肾衰-补液30004000ml/日，别嘌呤醇200mg/日，碱化尿液 PH7 (SB510g/日并补钾)。2)已有肾衰-无尿量减少治疗同上，有尿量
15、减少可慎用 甘露醇利尿，必要时膀胱镜清除尿路结晶或腹膜、血 液透析第32页，本讲稿共55页预防和治疗措施预防和治疗措施无菌环境：Laminar Air Flow成分输血造血生长因子：G-CSF，GM-CSF5-HT3受体拮抗剂：Ondansetron,Granisetron,Tropisetroon抗菌素的发展和应用化疗方案设计的个体化，专业化第33页，本讲稿共55页肿瘤化疗的专业化肿瘤化疗的专业化专科培训、持证上岗 美国：1972年 欧洲：1989年 中国：？第34页，本讲稿共55页化疗适应症化疗适应症化疗敏感肿瘤综合治疗的重要组成部分:“夹心疗法”不敏感肿瘤局部用药可提高疗效实体瘤术后、放
16、疗后复发、远处转移者癌性积液、腔内化疗姑息治疗、减轻症状第35页，本讲稿共55页化疗禁忌症化疗禁忌症一般情况差、恶液质、年老体弱者造血功能低下、骨髓转移肝肾功能异常严重心血管、肺功能障碍，肾上腺皮质功能不全多次化疗、大面积放疗后严重感染、严重并发症第36页，本讲稿共55页化疗并发症化疗并发症感染出血穿孔尿酸结晶第37页，本讲稿共55页联合化疗原则联合化疗原则合理用药单药有效毒性不同作用机理不同给药方案(给药顺序和疗程间隔)不同患者、区别对待：个体化原则循证医学第38页，本讲稿共55页注意药物配伍和给药顺序注意药物配伍和给药顺序24种药最好DDP+5-Fu-增效 MTX+Ara-C-减效VCR+
17、Vp-16：神经毒性CTX+ADM：心脏毒性DDP+MTX：禁忌先用MTX后用5-Fu-增效 先用5-Fu 后用MTX-减效 先用VCR后用CTX-增效第39页，本讲稿共55页化疗药给药途径化疗药给药途径口服：MTX、CTX肌肉注射：PYM静脉注射：几乎全部腔内注射：5-Fu、DDP动脉插管：ADM、DDP、MMC肿瘤内注射：5-Fu局部外敷：5-Fu第40页，本讲稿共55页化疗注意事项化疗注意事项停药指征确诊制定化疗方案观察指标、评价近期疗效采取相应预防药物毒性措施监测血象变化随访评价远期疗效、巩固治疗第41页，本讲稿共55页化疗方案评估化疗方案评估Survival -1-and 2-yea
18、r survival rates -median survivalResponse rateTime to progressionBiologic markersQuality of life(symptom palliation or clinical beneffit)Cost第42页，本讲稿共55页癌的内分泌治疗癌的内分泌治疗乳腺癌：抗雌激素治疗(丙睾、三苯氧胺、法乐通)芳香化酶抑制剂(AG、福美斯坦、伊斯美坦、来曲 唑,弗隆、阿那曲唑,瑞宁得)LH-RH类似物(戈舍瑞林,诺雷德)前列腺癌：雌激素(乙烯雌酚)、睾丸切除子宫内膜癌：孕激素(甲孕酮、甲地孕酮)肾癌：孕激素(甲孕酮、甲地孕酮)
19、造血系统肿瘤：皮质类固醇(强的松、地塞米松、甲基强的松 龙)甲状腺癌：甲状腺素第43页，本讲稿共55页乳腺癌的内分泌序贯治疗乳腺癌的内分泌序贯治疗绝经前(ER+/？)三苯氧胺 卵巢切除 芳香化酶抑制剂 (复发)LHRH类似物 (复发)绝经后(ER+/？)三苯氧胺 芳香化酶抑制剂 孕激素 (复发)(复发)第44页，本讲稿共55页实体肿瘤客观疗效评价实体肿瘤客观疗效评价近期疗效：CR PR NR SD RR RT MRT远期疗效：ST MST TTP MTTP RFT MRFT 第45页，本讲稿共55页实体肿瘤客观疗效评价实体肿瘤客观疗效评价有效率 CR+PR控制率 CR+PR+SD临床获益率 C
20、R+PR+SD6月临床获益时间病变进展时间 TTP治疗失败时间 TTF第46页，本讲稿共55页TTP与TTF病变进展时间(TTP)治疗失败时间(TTF)开始日期：从治疗开始结束时期：1.到病变进展日期为止 2.到死亡日期为止 3.到停止治疗日期为止因病情恶化停止治疗日期因任何原因，停止治疗日期(1)药物毒性(2)拒治(3)失访 (4)医嘱不当第47页，本讲稿共55页抗癌药物的停药指征抗癌药物的停药指征病变进展病变进展(TTP)(TTP)副作用太大副作用太大(TTF)(TTF)经济困难经济困难(TTF)(TTF)第48页，本讲稿共55页循证医学循证医学(EBM)EBM(Evidence-base
21、d medicine)is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values.循证医学是循证医学是最佳研究证据，临床专业最佳研究证据，临床专业知识和病人的价值知识和病人的价值的整合。的整合。第49页，本讲稿共55页循证医学循证医学高水平期临床试验Meta分析随机对照大样本试验随机期临床试验 随机对照小样本试验 期临床试验 有对照组的研究期临床试验 文献回顾低水平体内/体外试验 个案报道高水平的循证医学是基于期临床研究资料的数量及确切的疗效第50页，本讲稿共55页Levels
22、of Evidence and Grade of ASCO 证据分级 证据类别 证据来自对多个设计严谨的随机对照研究进行的荟萃分析（meta-analyses）结果；低假阳性和低假阴性的随机对照研究 证据来自至少设计严谨的实验研究（at least one well-designed experimental study），高假阳性和高假阴性的随机对照研究 证据来自对多个设计严谨的非随机对照研究，队列研究，病例对照研究证据来自无对照的系列病例观察。个案报道和专家意见。第51页，本讲稿共55页 治疗建议级别（Grade of Recommendation）A级级证证据据，多多个个研研究究一一致致
23、的的,或或级证据。级证据。B多多个个研研究究基基本本一一致致的的,或或级级证证据。据。C研究结果不一致的研究结果不一致的,或或证据。证据。D没有系统的研究证据。第52页，本讲稿共55页个体化治疗研究个体化治疗研究非细胞毒靶向治疗：EGFR阻断剂 易瑞沙(Ireasa、Gefitinib、ZD1839)，Tarceva(erlotinib)，C225(Erbitux、Cetuximab)抗肿瘤血管生成(VEGF)Avastin(Bevacizumab)单克隆抗体(针对某些特定细胞标记物)美罗华(Mabthera、rituximab,抗CD-20单抗)，赫赛汀(Herceptin)抗肿瘤疫苗基因治
24、疗第53页，本讲稿共55页提高肿瘤药物治疗效果的策略提高肿瘤药物治疗效果的策略寻找新作用机理的新药(Taxens TPT CPT-11)发展已知新药高效低毒的衍生物(GEM、Xeloda)克服耐药基因(逆转MDR)增加剂量强度(dise intensity，DI)针对新靶点(Mebthera Herceptin EGFR VEGF 癌基因 抑癌基因)改进给药途径以增加局部药物浓度(A灌注)通过BRM重建病人的免疫功能(IFN IL-2)通过造血干细胞移植重建病人的骨髓功能化疗增敏剂基因治疗第54页，本讲稿共55页 共同努力，共建美好未来共同努力，共建美好未来!Thank you very much for your attention!第55页，本讲稿共55页