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1、肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗1第1页,本讲稿共87页肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略及其应对策略南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心南方医科大学南方医院肿瘤中心南方医科大学南方医院肿瘤中心左强左强 罗荣城罗荣城 n肿瘤分子靶向治疗的定义与分类肿瘤分子靶向治疗的定义与分类n n肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n肿瘤分子靶向治疗的展望南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心3第3页,本讲稿共87页何谓肿瘤分子靶向治疗?何谓肿瘤分子靶向治疗?南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心n n肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节,
2、如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、节,如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等,细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等,从分子水平来逆转这种恶性生物学行为,从而抑从分子水平来逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长,甚至使其完全消退的一种全新制肿瘤细胞生长,甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。的生物治疗模式。n n分子靶向治疗药物特点:特异性地作用于肿瘤细胞,不分子靶向治疗药物特点:特异性地作用于肿瘤细胞,不作用或仅很少作用于正常细胞,对正常组织细胞的毒性作用或仅很少作用于正常细胞,对正常组织细胞的毒性很小。很小。4第4页,本讲稿共
3、87页肿瘤分子靶向治疗的分类肿瘤分子靶向治疗的分类南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心n n按分子大小分类按分子大小分类n n小分子靶向药物小分子靶向药物n n大分子靶向药物大分子靶向药物n n按作用机制分类按作用机制分类n n激酶阻断靶向治疗(激酶阻断靶向治疗(TKITKI)n n抗肿瘤新生血管靶向治疗抗肿瘤新生血管靶向治疗n n放射免疫靶向治疗放射免疫靶向治疗n n凋亡激动靶向治疗凋亡激动靶向治疗n n5第5页,本讲稿共87页肿瘤分子靶向治疗的分类肿瘤分子靶向治疗的分类n n按靶点多少分类按靶点多少分类n n单靶点靶向药物单靶点靶向药物n n多靶点靶向药物多靶点靶向药物n n按治疗模式分类按治
4、疗模式分类n n单用靶向药物单用靶向药物n n联合靶向药物联合靶向药物n n生物化疗生物化疗/生物放疗生物放疗n n放射免疫靶向治疗放射免疫靶向治疗南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心6第6页,本讲稿共87页已上市的分子靶向药物已上市的分子靶向药物商品名商品名药品名药品名靶点靶点Glivec(格列卫)(格列卫)Imatinib(伊马替尼)(伊马替尼)CD117Iressa(易瑞沙)(易瑞沙)Gefitinib(吉非替尼)(吉非替尼)EGFRTarceva(特罗凯)(特罗凯)ErlotinibErlotinib(厄洛替尼)(厄洛替尼)(厄洛替尼)(厄洛替尼)EGFRTorisel(驮瑞塞尔)(驮瑞塞
5、尔)TemsirolimusmTOR抑制剂抑制剂Celecoxib(西乐葆)(西乐葆)Celebrex(塞来考昔)(塞来考昔)COX2抑制剂抑制剂Velcade(万珂)(万珂)Bortezomib(硼替唑咪)(硼替唑咪)蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂TykerbLapatinib(拉帕替尼)(拉帕替尼)Her-1/2NexavarNexavar(多吉美)(多吉美)(多吉美)(多吉美)SorafinibSorafinib(索拉非尼)(索拉非尼)(索拉非尼)(索拉非尼)多激酶抑制剂多激酶抑制剂Sutent(索坦)(索坦)Sunitinib(舒尼替尼)(舒尼替尼)多激酶抑制剂多激酶抑制剂南方医院肿瘤中
6、心南方医院肿瘤中心7第7页,本讲稿共87页已上市的分子靶向药物已上市的分子靶向药物商品名商品名药品名药品名靶点靶点Mabthera(美罗华)(美罗华)Rituximab(利妥昔单抗)(利妥昔单抗)CD20Herceptin(赫赛汀)(赫赛汀)Trastuzumab(曲妥珠单抗)(曲妥珠单抗)Her-2Erbitux(爱必妥)(爱必妥)CetuximabCetuximab(西妥昔单抗)(西妥昔单抗)(西妥昔单抗)(西妥昔单抗)EGFRAvastin(安维汀)(安维汀)Bevacizumab(贝伐单抗)(贝伐单抗)VEGFEndostar(恩度)(恩度)Endostatin血管内皮血管内皮南方医院
7、肿瘤中心南方医院肿瘤中心8第8页,本讲稿共87页小分子与大分子靶向药物的不同点小分子与大分子靶向药物的不同点n n与大分子靶向药物相比,小分子化合物的优势在于分子量小,可口服给药,并且易于化学合成,生产成本比较低廉;缺点在于其半衰期只有几小时,需每天服用。n n大分子靶向药物也有其自身优势,例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等,大分子靶向药物的半衰期一般达数天至数周,一般每14周给药1次。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心9第9页,本讲稿共87页内容内容n n肿瘤分子靶向治疗的定义与分类n n肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n肿瘤分子靶向治疗的展望南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心10第10页,本讲
8、稿共87页肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n分子靶向治疗的疗效预测n n分子靶向药物的耐药性n n分子靶向治疗与中医药的有机结合南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心11第11页,本讲稿共87页分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n体液免疫 n n细胞免疫南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心12第12页,本讲稿共87页分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n早期的靶向治疗主要是利用抗体直接封闭肿瘤细胞膜表面相关抗原,如 CD20、CD33、CD52等,但这些抗原在正常
9、淋巴细胞中也有表达,所以抗CD20抗体等药物会严重影响机体的免疫功能。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心13第13页,本讲稿共87页分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n伊马替尼对机体免疫功能的影响n n达沙替尼对机体免疫功能的影响n n舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心14第14页,本讲稿共87页利妥昔单抗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n利妥昔单抗(利妥昔单抗(rituximabrituximab,美罗华):一种抗,美罗华):一种抗CD
10、20CD20的人的人/鼠嵌合鼠嵌合型型IgG1IgG1单克隆抗体,主要用于单克隆抗体,主要用于B B细胞细胞NHLNHL。n nCD20CD20抗原:一种抗原:一种333337kD37kD的非糖基化磷蛋白,从前的非糖基化磷蛋白,从前B B细胞细胞开始直至分化为浆细胞,开始直至分化为浆细胞,CD20CD20抗原在所有正常抗原在所有正常B B细胞均表细胞均表达,干细胞表面无达,干细胞表面无CD20CD20抗原表达。抗原表达。n n多项研究结果均显示,利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞膜表面多项研究结果均显示,利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞膜表面CD20CD20抗原的同时,可以导致正常抗原的同时,可以导致正常B B
11、淋巴细胞的减少,出现淋巴细胞的减少,出现免疫功能的抑制和机会性感染风险的增加。免疫功能的抑制和机会性感染风险的增加。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Lim SH,Lim SH,et al.et al.Leuk Lymphoma.2008,49(1):152-3.Leuk Lymphoma.2008,49(1):152-3.Prajapati V,Prajapati V,et alet al.Skin Therapy Lett.2007,12(6):6-9.Skin Therapy Lett.2007,12(6):6-9.Fanale MA,Fanale MA,et alet al.Drugs.
12、2007,67(3):333-50.Drugs.2007,67(3):333-50.15第15页,本讲稿共87页利妥昔单抗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n国内一项研究观察了国内一项研究观察了rituximabrituximab联合化疗治疗联合化疗治疗B B细胞细胞NHLNHL的疗效和毒副反应,共的疗效和毒副反应,共2525例患者接受治疗,其中例患者接受治疗,其中2 2例出现例出现低免疫球蛋白血症(其中低免疫球蛋白血症(其中1 1例持续达半年),例持续达半年),3 3例因免疫例因免疫功能受损并发肺部感染(功能受损并发肺部感染(2 2例发生真菌感染);出现免疫例发生真菌感
13、染);出现免疫系统毒副反应主要考虑与系统毒副反应主要考虑与rituximabrituximab封闭正常封闭正常B B淋巴细胞淋巴细胞表面的表面的CD20CD20抗原,造成浆细胞的减少有关。抗原,造成浆细胞的减少有关。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心张明智张明智,等等.肿瘤基础与临床肿瘤基础与临床,2008,21(2):129-30.,2008,21(2):129-30.16第16页,本讲稿共87页分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n伊马替尼对机体免疫功能的影响n n达沙替尼对机体免疫功
14、能的影响n n舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心17第17页,本讲稿共87页阿仑单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n阿仑单抗(阿仑单抗(Alemtuzumab,Campath-1HAlemtuzumab,Campath-1H):一种抗):一种抗CD52CD52的人源的人源化单克隆抗体,美国化单克隆抗体,美国FDAFDA批准其用于难治性批准其用于难治性CLLCLL。n nCD52CD52抗原:一种抗原:一种212128kD28kD的糖肽,几乎在人类所有的淋巴细的糖肽,几乎在人类所有的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞表面都表达,但在红细胞、血小板胞、单
15、核细胞和巨噬细胞表面都表达,但在红细胞、血小板或骨髓干细胞表面不表达。或骨髓干细胞表面不表达。n n目前,阿仑单抗治疗存在的主要问题是伴随目前,阿仑单抗治疗存在的主要问题是伴随B/TB/T淋巴细胞减淋巴细胞减少的同时,出现明显的免疫抑制和机会性感染风险的增加,少的同时,出现明显的免疫抑制和机会性感染风险的增加,特别需要注意的是巨细胞病毒(特别需要注意的是巨细胞病毒(CMVCMV)的再激活。)的再激活。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Keating MJKeating MJ,et al.Blood,200,et al.Blood,2002 2,9999:35543554-6161.Rai KRR
16、ai KR,et al.J,et al.J Clin Oncol,Clin Oncol,2002002 2,20:389120:3891-7 7.18第18页,本讲稿共87页阿仑单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n在接受阿仑单抗治疗前,患者应预防性应用甲氧苄氨嘧在接受阿仑单抗治疗前,患者应预防性应用甲氧苄氨嘧啶啶-磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物(如阿昔洛韦),磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物(如阿昔洛韦),以降低发生严重机会性感染的风险。以降低发生严重机会性感染的风险。n n阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能,但目前不推阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能,但目
17、前不推荐预防性应用抗真菌药物。荐预防性应用抗真菌药物。n n由于正常淋巴细胞和单核细胞均表达由于正常淋巴细胞和单核细胞均表达CD52CD52,因此与利妥昔单,因此与利妥昔单抗相比,阿仑单抗对免疫功能的抑制作用更明显。抗相比,阿仑单抗对免疫功能的抑制作用更明显。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Keating MJKeating MJ,et al.,et al.Clin LymphomaClin Lymphoma,200,2004 4,4 4:220220-7 7.Enblad GEnblad G,et al.,et al.Blood,Blood,2002004 4,103:2920103:292
18、0-4 4.19第19页,本讲稿共87页分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n伊马替尼对机体免疫功能的影响n n达沙替尼对机体免疫功能的影响n n舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心20第20页,本讲稿共87页伊马替尼对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响n n伊马替尼(伊马替尼(imatinibimatinib):):一种选择性抑制一种选择性抑制bcr-ablbcr-abl酪氨酸酪氨酸激酶,同时还是激酶,同时还是PDGFRPDGFR和干细胞因子受体和干
19、细胞因子受体c-kitc-kit的强的强抑制剂。抑制剂。n n目前,伊马替尼目前,伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤(肠间质瘤(GISTGIST)。)。n n由于依赖于由于依赖于ablabl蛋白的信号通路与蛋白的信号通路与T T淋巴细胞激活相关,淋巴细胞激活相关,因此因此伊马替尼伊马替尼有可能影响到体内的有可能影响到体内的T T淋巴细胞反应。淋巴细胞反应。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心21第21页,本讲稿共87页伊马替尼对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响n n目前国外有两项实验研究了目前国外有两项实验研究了伊马替尼伊马替尼在体外对在
20、体外对T T淋巴细淋巴细胞的作用,结果均显示,胞的作用,结果均显示,伊马替尼伊马替尼可以明显抑制可以明显抑制CD8+CD8+和和CD4+TCD4+T淋巴细胞的增殖,同时减少了淋巴细胞的增殖,同时减少了IFN-IFN-的分泌和的分泌和CD3+TCD3+T淋巴细胞表面活性标志的表达,淋巴细胞表面活性标志的表达,伊马替尼伊马替尼对对T T淋淋巴细胞的抑制作用呈剂量依赖性,但并不诱导巴细胞的抑制作用呈剂量依赖性,但并不诱导T T淋巴细胞淋巴细胞的凋亡,因此,在停药后这种抑制作用可以恢复。的凋亡,因此,在停药后这种抑制作用可以恢复。Cwynarski K,et al.Leukemia,2004,18(8
21、):1332-9.Cwynarski K,et al.Leukemia,2004,18(8):1332-9.Seggewiss R,et al.Blood,2005,105(6):2473-9.Seggewiss R,et al.Blood,2005,105(6):2473-9.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心22第22页,本讲稿共87页伊马替尼对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响n n另外有两项实验研究了另外有两项实验研究了伊马替尼伊马替尼对树突状细胞(对树突状细胞(DCDC)的影响作用:的影响作用:n n一项结果显示,一项结果显示,伊马替尼伊马替尼在体外可作用于在体外可作用于C
22、D34+CD34+造血干造血干细胞,抑制细胞,抑制CD34+CD34+细胞分化为细胞分化为DCDC细胞,同时降低了细胞,同时降低了DCDC细胞表面细胞表面CD1aCD1a以及共刺激分子以及共刺激分子CD80CD80和和CD40CD40的表的表达,进而抑制了细胞毒性达,进而抑制了细胞毒性T T淋巴细胞(淋巴细胞(CTLCTL)介导的)介导的免疫反应。免疫反应。n n另一项实验同样证实,另一项实验同样证实,伊马替尼伊马替尼不仅仅抑制了转染不仅仅抑制了转染bcr-bcr-ablabl基因的基因的DCDC细胞的分化和成熟,同时还降低了其介细胞的分化和成熟,同时还降低了其介导的导的T T淋巴细胞增殖反应
23、。淋巴细胞增殖反应。Appel S,et al.Blood,2004,103(2):538-44.Appel S,et al.Blood,2004,103(2):538-44.Boissel N,et al.J Leukoc BiolBoissel N,et al.J Leukoc Biol,2006,79(4):747-56.2006,79(4):747-56.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心23第23页,本讲稿共87页伊马替尼对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响n n以上研究结果均证实,伊马替尼对机体的细胞免疫功能具有较明显的抑制作用,这点需要我们高度重视。南方医院肿瘤中心南方
24、医院肿瘤中心24第24页,本讲稿共87页分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n伊马替尼对机体免疫功能的影响n n达沙替尼对机体免疫功能的影响n n舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心25第25页,本讲稿共87页达沙替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响n n达沙替尼(达沙替尼(Dasatinib Dasatinib):一种选择性抑制):一种选择性抑制src-ablsrc-abl酪氨酸酪氨酸激酶的小分子化合物,它对激酶的小分子化合物,它对ablabl蛋
25、白的抑制作用显著高于蛋白的抑制作用显著高于imatinibimatinib,目前主要用于慢性粒细胞白血病,对部分,目前主要用于慢性粒细胞白血病,对部分imatinibimatinib耐药的患者同样有效。耐药的患者同样有效。n n多项研究结果均显示,达沙替尼可以显著抑制多项研究结果均显示,达沙替尼可以显著抑制T T淋巴淋巴细胞的增殖、活化以及细胞因子的分泌,对机体的免细胞的增殖、活化以及细胞因子的分泌,对机体的免疫功能具有较明显的抑制作用。疫功能具有较明显的抑制作用。Blake S,et al.ClinBlake S,et al.Clin Immunol,2008,127(3):330-9.Im
26、munol,2008,127(3):330-9.Schade AE,et al.Blood,2008,111(3):1366-77.Schade AE,et al.Blood,2008,111(3):1366-77.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心26第26页,本讲稿共87页分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n伊马替尼对机体免疫功能的影响n n达沙替尼对机体免疫功能的影响n n舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心27第27页,本讲稿共87页舒尼替尼对机体免疫功能
27、的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响n n舒尼替尼(舒尼替尼(s sunitinibunitinib):一种多靶点的小分子酪氨酸激:一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂,可竞争性抑制酶抑制剂,可竞争性抑制VEGFRVEGFR、PDGFRPDGFR及及c-kitc-kit等。等。n n目前,目前,舒尼替尼舒尼替尼主要用于转移性肾透明细胞癌、主要用于转移性肾透明细胞癌、GISTGIST等等的治疗。的治疗。n n一项最新的研究结果显示,一项最新的研究结果显示,舒尼替尼舒尼替尼能够明显抑制人能够明显抑制人T T淋巴细胞的增殖,这种现象不仅仅在肾细胞癌患者,在淋巴细胞的增殖,这种现象不仅仅在肾细胞癌患者,在
28、其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均可以发现。其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均可以发现。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Motzer RJ,et al.JAMA,2006,295(21):2516-24.Motzer RJ,et al.JAMA,2006,295(21):2516-24.28第28页,本讲稿共87页舒尼替尼对机体细胞免疫功能的影响舒尼替尼对机体细胞免疫功能的影响n n舒尼替尼舒尼替尼并不诱导并不诱导T T淋巴细胞的凋亡,它主要通过促淋巴细胞的凋亡,它主要通过促进细胞周期阻滞在进细胞周期阻滞在G0/G1G0/G1期、抑制细胞因子的分泌、期、抑制细胞因子的分泌、下调细胞表面活性标志的表
29、达以及阻断下调细胞表面活性标志的表达以及阻断Zap-70Zap-70蛋白蛋白信号肽,从而抑制信号肽,从而抑制T T淋巴细胞的增殖。因此,这种淋巴细胞的增殖。因此,这种抑制作用是可逆性的,在停药后可以恢复。抑制作用是可逆性的,在停药后可以恢复。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心29第29页,本讲稿共87页结语结语n n以上结果提示我们,在分子靶向治疗过程中,需要高以上结果提示我们,在分子靶向治疗过程中,需要高度重视分子靶向药物对患者免疫功能的抑制作用;为度重视分子靶向药物对患者免疫功能的抑制作用;为了降低这种影响,在分子靶向治疗的基础上同时联合了降低这种影响,在分子靶向治疗的基础上同时联合细胞免疫
30、治疗,如细胞免疫治疗,如CIK/IL-2CIK/IL-2、DC/CTLDC/CTL等,将是值得研等,将是值得研究的重要课题之一。究的重要课题之一。n n当然,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响方面的当然,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响方面的研究还处于初步阶段;随着研究的深入,分子靶向研究还处于初步阶段;随着研究的深入,分子靶向药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以及对机药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以及对机体免疫功能的影响,将会更为清晰,对临床应用的体免疫功能的影响,将会更为清晰,对临床应用的指导作用将更为明确。指导作用将更为明确。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心30第30页,本讲稿共8
31、7页肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n分子靶向治疗的疗效预测n n分子靶向药物的耐药性n n分子靶向治疗与中医药的有机结合南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心31第31页,本讲稿共87页分子靶向治疗的疗效预测分子靶向治疗的疗效预测n n伊马替尼与c-kit突变n n吉非替尼与EGFR突变n n西妥昔单抗与K-ras突变南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心32第32页,本讲稿共87页胃肠间质瘤(胃肠间质瘤(GIST)n nGISTGIST是软组织肉瘤的一种病理亚型,大多数起因于是软组织肉瘤的一种病理亚型,大多数起因于一种蛋白酪氨酸激
32、酶受体一种蛋白酪氨酸激酶受体KIT KIT(亦称(亦称CD117CD117)的突)的突变,变,85859595GIST CD117GIST CD117阳性,阳性,5 5 GIST CD117 GIST CD117阴阴性。性。n nGISTGIST中中c-kitc-kit基因的突变主要涉及基因的突变主要涉及1111号、号、9 9号、号、1313号和号和1717号四个外显子,其中以号四个外显子,其中以1111号外显子为最常见;除号外显子为最常见;除c-c-kitkit之外,部分之外,部分GISTGIST有有PDGFRPDGFR基因的激活突变,突变基因的激活突变,突变的的PDGFRPDGFR具有不依
33、赖配体的自磷酸化功能,从而导致具有不依赖配体的自磷酸化功能,从而导致肿瘤的发生。肿瘤的发生。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心33第33页,本讲稿共87页GIST中中KIT和和PDGFR突变突变外显子 9(11%)外显子 11(67.5%)外显子 13(0.9%)外显子 17(0.5%)KITPDGFR总突变率:87.4%外显子 12(0.9%)外显子 14(0.3%)细胞膜细胞质外显子 18(6.3%)南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Heinrich et al.Hum Pathol.2002;33:484.Corless et al.Proc Am Assoc Cancer Res.2003
34、;44.Abstract R4447.34第34页,本讲稿共87页南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心35第35页,本讲稿共87页基因型指导伊马替尼的治疗剂量基因型指导伊马替尼的治疗剂量外外显显子子9 9突突变变的患者的患者应应用用GlivecGlivec治治疗疗的的剂剂量量应为应为每日每日800mg800mg,而外,而外显显子子1111突突变变的患者可的患者可为为每日每日400mg400mg。总体上:总体上:400mg仍是治疗初治的转移性仍是治疗初治的转移性GIST患者的标准剂量,患者的标准剂量,出现疾病进展时可加量。出现疾病进展时可加量。检测突变有助于选择治疗剂量。检测突变有助于选择治疗剂量。
35、南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心36第36页,本讲稿共87页分子靶向治疗的疗效预测分子靶向治疗的疗效预测n n伊马替尼与c-kit突变n n吉非替尼与EGFR突变n n西妥昔单抗与K-ras突变南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心37第37页,本讲稿共87页吉非替尼与吉非替尼与EGFR突变突变n n吉非替尼(吉非替尼(gefitinibgefitinib):一种口服的):一种口服的EGFREGFR酪氨酸激酶抑酪氨酸激酶抑制剂,在不同类型的肿瘤中具有抗肿瘤作用,尤其是对制剂,在不同类型的肿瘤中具有抗肿瘤作用,尤其是对于于NSCLCNSCLC。n nLynchLynch首次报道了首次报道了EGFREG
36、FR突变与吉非替尼疗效的关系,突变与吉非替尼疗效的关系,提出存在提出存在EGFREGFR突变的患者对于吉非替尼治疗更敏感。突变的患者对于吉非替尼治疗更敏感。n nBellBell对来自对来自IDEAL1IDEAL1、IDEAL2IDEAL2、INTRACT1INTRACT1以及以及INTRACT2INTRACT2等等4 4项临床试验的患者标本进行了研究,发现项临床试验的患者标本进行了研究,发现EGFREGFR酪氨酸区域的基因突变与患者对吉非替尼的治疗反酪氨酸区域的基因突变与患者对吉非替尼的治疗反应相关。应相关。Lynch TJ,et al.N Engl J Med,2004,350:2129-
37、39.Lynch TJ,et al.N Engl J Med,2004,350:2129-39.DaphneW Bell,et al.J Clin Oncol,2005,23:8081-92.DaphneW Bell,et al.J Clin Oncol,2005,23:8081-92.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心38第38页,本讲稿共87页吉非替尼与吉非替尼与EGFR突变突变n nShihShih经过多元回归分析指出经过多元回归分析指出EGFREGFR突变是预测吉非替尼突变是预测吉非替尼治疗反应的独立指标治疗反应的独立指标。n nRielyRiely分析了分析了EGFREGFR突变类型与
38、生存期的关系,发现存在外突变类型与生存期的关系,发现存在外显子显子1919缺失突变的患者较外显子缺失突变的患者较外显子2121突变的患者有更长的突变的患者有更长的中位生存期。中位生存期。n nTokumoTokumo在对术后接受吉非替尼治疗的患者分析发在对术后接受吉非替尼治疗的患者分析发现,外显子现,外显子21 L858R21 L858R点突变的患者较外显子点突变的患者较外显子1919缺失缺失突变的患者有更长的总生存期。突变的患者有更长的总生存期。Jin-Yuan Shih,et al.Int J Cancer,2006,118:963-9.Jin-Yuan Shih,et al.Int J
39、Cancer,2006,118:963-9.Gregory J Riely,et al.Clin Cancer Res,2006,12(3):839-44.Gregory J Riely,et al.Clin Cancer Res,2006,12(3):839-44.TokumoM,et al.Annals of Oncology,2005,11:1167-73.TokumoM,et al.Annals of Oncology,2005,11:1167-73.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心39第39页,本讲稿共87页分子靶向治疗的疗效预测分子靶向治疗的疗效预测n n伊马替尼与c-kit突变n
40、 n吉非替尼与EGFR突变n n西妥昔单抗与K-ras突变南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心40第40页,本讲稿共87页EGFR单克隆抗体单克隆抗体-西妥昔单抗西妥昔单抗n n西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux):一种抗EGFR的人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体,能特异性的阻断配体(EGF、TGF-)介导的EGFR信号传导。n n西妥昔单抗主要用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)、局部晚期及复发/转移头颈部鳞癌(SCCHN),并取得了非常好的疗效。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Karapetis CS,et al.N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Ka
41、rapetis CS,et al.N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Bonner JA,et al.N Engl J Med,2006,354(6):567-78.Bonner JA,et al.N Engl J Med,2006,354(6):567-78.Vermorken JB,et al.N Engl J Med,2008,359(11):1116-27.Vermorken JB,et al.N Engl J Med,2008,359(11):1116-27.41第41页,本讲稿共87页EGFREGFR单克隆抗体与单克隆抗体与单克隆抗体与单克隆抗体与E
42、GFREGFR胞外部分胞外部分胞外部分胞外部分结合,结合,结合,结合,竞争性抑制配体竞争性抑制配体竞争性抑制配体竞争性抑制配体(EGFEGF、TGF-TGF-)与与与与EGFREGFR的结合,从的结合,从的结合,从的结合,从而阻断下游的信号传而阻断下游的信号传而阻断下游的信号传而阻断下游的信号传导。导。导。导。EGFR单克隆抗体的作用机制单克隆抗体的作用机制南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心42第42页,本讲稿共87页西妥昔单抗与西妥昔单抗与K-ras基因基因n n目前的研究证实,表达野生型K-ras基因的结直肠癌患者,对西妥昔单抗和化疗联合治疗的疗效较好;而K-ras基因为突变型的患者,则在化
43、疗的基础上加用西妥昔单抗并没有表现出额外的益处。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Karapetis CS,et al.N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Karapetis CS,et al.N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Normanno N,et al.Nat Rev Clin Oncol,2009,6(9):519-27.Normanno N,et al.Nat Rev Clin Oncol,2009,6(9):519-27.Jean GW,et al.Pharmacotherapy,2008,28(6):742-54.
44、Jean GW,et al.Pharmacotherapy,2008,28(6):742-54.43第43页,本讲稿共87页CRYSTAL III期临床研究期临床研究南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 2)2008;26(Suppl.abstract 2)44第44页,本讲稿共87页CRYSTAL研究K-ras基因表达分析n n回顾性研究FOLFIRIErbitux一线治疗mCRC,观察肿瘤的K-ras基因表达状态对有效率和
45、PFS的影响。n nK-rasK-ras可评估人群的疗效再评价可评估人群的疗效再评价n n从存放的肿瘤组织标本中提取基因组从存放的肿瘤组织标本中提取基因组DNADNAn n测序方法检测测序方法检测K-rasK-ras基因第基因第1212、1313密码子的突变密码子的突变状态状态南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心45第45页,本讲稿共87页CRYSTALCRYSTAL研究:研究:K-rasK-ras基因表达可评估人群基因表达可评估人群南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心587 587 例患者进行例患者进行例患者进行例患者进行K-rasK-ras表达状态检测表达状态检测表达状态检测表达状态检测540(4
46、5%)540(45%)例患者例患者例患者例患者:K-ras:K-ras检测可评估检测可评估检测可评估检测可评估348(64.4%)K-ras348(64.4%)K-ras野生型野生型野生型野生型192(35.6%)K-ras192(35.6%)K-ras突变型突变型突变型突变型Group A:105(54.7%)Group A:105(54.7%)Group B:87(45.3%)Group B:87(45.3%)1198 1198 例患者例患者例患者例患者(ITT)(ITT)Group A:172(49.4%)Group A:172(49.4%)Group B:176(50.6%)Group
47、 B:176(50.6%)FOLFIRIFOLFIRIERBITUX+FOLFIRIERBITUX+FOLFIRI46第46页,本讲稿共87页按照按照K K-ras-ras基因表达状态评估的患者人群基线分析基因表达状态评估的患者人群基线分析K-rasK-ras可评估人群可评估人群(%)K-rasK-ras野生型野生型(n=348n=348)K-rasK-ras突变型突变型(n=192n=192)年年龄龄6565岁岁65.865.859.959.9男性男性57.857.857.857.8ECOG 0/1ECOG 0/196.696.697.997.9先前接受先前接受辅辅助治助治疗疗21.621.
48、612.512.5疾病受累部位疾病受累部位2 2 85.385.383.383.3局限于肝局限于肝脏脏 19.319.321.921.9南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心47第47页,本讲稿共87页CRYSTALCRYSTAL研究研究K-rasK-ras表达状态和疗效的相关性表达状态和疗效的相关性次要终点次要终点:有效率有效率K-ras野生型野生型(n=348)P=0.0025K-ras突突变型型(n=192)P=0.46南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心48第48页,本讲稿共87页CRYSTAL研究:研究:ITTITT人群与人群与K-rasK-ras不同状态患者疗效数据对比ITT ITT 人群人
49、群人群人群K-rasK-ras野生型野生型野生型野生型K-rasK-ras突变型突变型突变型突变型FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRI FOLFIRI Erbitux ErbituxFOLFIRIFOLFIRIFOLFIRI FOLFIRI Erbitux ErbituxFOLFIRIFOLFIRIFOLFIRI FOLFIRI Erbitux Erbitux例数例数例数例数(n=599n=599)(n=599n=599)(n=176n=176)(n=172n=172)(n=87n=87)(n=105n=105)ORRORR(%)393947474343595940403636P P=0
50、.0038=0.0038P P=0.0025=0.0025P P=0.46=0.46PFSPFS(monthsmonths)8.08.08.98.98.78.79.99.98.18.17.67.6HRHR0.850.850.680.681.071.07P P=0.048=0.048P P=0.017=0.017P P=0.75=0.75南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心49第49页,本讲稿共87页CRYSTAL CRYSTAL 研究研究K-rasK-ras表达状态和疗效的相关性表达状态和疗效的相关性次要终点:总生存期(OS)ITT ITT 人群人群人群人群K-rasK-ras野生型野生型野生型野