药理学课件传出神经系统.ppt

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1、第二篇作用于外周神经系统的药物神经系统神经系统中枢神经中枢神经周围神经周围神经中枢抑制药中枢抑制药中枢兴奋药中枢兴奋药传入神经传入神经传出神经传出神经镇静催眠药等镇静催眠药等咖啡因等咖啡因等局麻药局麻药感受器 中枢神经 效 应 器传入神经传入神经传出神经传出神经局麻药局麻药传出药物传出药物 交感副交感交感副交感 运动神经运动神经传出神经系统药传出神经系统药 第五章第五章第五章第五章 传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论 第一节第一节第一节第一节 概述概述概述概述 一、传出神经系统的分类一、传出神经系统的分类一、传出神经系统的分类一、传出神经系统的分类

2、 中中中中枢枢枢枢神神神神经经经经内脏内脏内脏内脏平滑平滑平滑平滑肌、肌、肌、肌、心肌心肌心肌心肌或腺或腺或腺或腺体等体等体等体等效应效应效应效应器器器器受受受受体体体体受受受受体体体体受受受受体体体体N1N1N1N1N2N2N2N2M M M M和和和和 神神神神经经经经胆碱能神经胆碱能神经胆碱能神经胆碱能神经肾上腺素能能神经肾上腺素能能神经肾上腺素能能神经肾上腺素能能神经递递递递质质质质 乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱(Ach)(Ach)(Ach)(Ach)去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素(Ach)(Ach)(Ach)(Ach)和和和和 （一）按解剖分类（一）按解剖分类目

3、前将传出神经分目前将传出神经分自主神经自主神经（植物神经、（植物神经、内脏神经）内脏神经）非自主神经：运动神经非自主神经：运动神经交感神经交感神经副交感神经副交感神经（二）按递质分类（二）按递质分类胆碱能神经胆碱能神经去甲肾上腺素能神经去甲肾上腺素能神经Ach汗腺、骨骼汗腺、骨骼肌血管肌血管传出传出传出传出神经神经神经神经分类分类分类分类胆碱能胆碱能胆碱能胆碱能神经神经神经神经肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素能神经能神经能神经能神经副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维全部交感神经和副交感神经节前纤维全部交感神经和副交感神经节前纤维全部交感神经和副交感神经节前

4、纤维全部交感神经和副交感神经节前纤维支配汗腺和骨骼肌血管交感神经节后纤维支配汗腺和骨骼肌血管交感神经节后纤维支配汗腺和骨骼肌血管交感神经节后纤维支配汗腺和骨骼肌血管交感神经节后纤维运动神经运动神经运动神经运动神经绝大多数交感神经节后纤维绝大多数交感神经节后纤维绝大多数交感神经节后纤维绝大多数交感神经节后纤维按传出神经末梢所释放递质分类按传出神经末梢所释放递质分类 （1）乙酰胆碱递质（）乙酰胆碱递质（ACh）（2）去甲肾上腺素递质（）去甲肾上腺素递质（NA）（3）多巴胺递质）多巴胺递质（DA）第二节第二节 传出神经系统的递质与受体传出神经系统的递质与受体 当神经冲动达到神经末梢时，在突触当神经冲

5、动达到神经末梢时，在突触部位从末梢释放出化学传递物，称为部位从末梢释放出化学传递物，称为递质递质。通过递质作用于次一级神经元或效应器的通过递质作用于次一级神经元或效应器的受体，发生效应。受体，发生效应。突触的超微结构一、传出神经系统的递质一、传出神经系统的递质 1.递质的生物合成与贮存递质的生物合成与贮存 (1)去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NA)的生物合成的生物合成 NA是在去甲肾上腺素能神经细胞体内和轴突中是在去甲肾上腺素能神经细胞体内和轴突中即开始进行。酪氨酸随血液进入神经元后，在酪氨即开始进行。酪氨酸随血液进入神经元后，在酪氨酸羟化酶催化下生成多巴，再经多巴脱羧酶的催化，酸羟化酶催化下生成

6、多巴，再经多巴脱羧酶的催化，脱羧后生成多巴胺，后者进入囊泡中，经多巴胺脱羧后生成多巴胺，后者进入囊泡中，经多巴胺-羟化酶的催化，转变为去甲肾上腺素。羟化酶的催化，转变为去甲肾上腺素。NA与与ATP的的嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中。嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中。(2)乙酰胆碱(ACh)的生物合成 ACh主要在胆碱能神经末梢形成，与其合成有关的酶和辅酶有胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A。胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A在胞质液内促进胆碱形成乙酰胆碱。乙酰胆碱形成后，即进入囊泡并与ATP和囊泡蛋白共同贮存于囊泡中。2.2.递质的释放递质的释放（1 1）胞裂外排）胞裂外排 当当神神经经冲冲动动到到达达末末梢梢时时

7、CaCa2+2+内内流流促促使使靠靠近近突突触触前前膜膜的的一一些些囊囊泡泡的的囊囊泡泡膜膜与与突突触触前前膜膜融融合合，形形成成裂裂孔孔，通通过过裂裂孔孔将将囊囊泡泡内内的的递递质质（NANA、AChACh）排出至突触间隙，产生效应。）排出至突触间隙，产生效应。（2）量子化释放）量子化释放 当神经冲动到达末梢时，当神经冲动到达末梢时，200300个以个以上囊泡（量子）可同时释放，由于释放上囊泡（量子）可同时释放，由于释放ACh量量子剧增引起动作电位而产生效应。子剧增引起动作电位而产生效应。（3）其他释放机制）其他释放机制 药物被摄取进入囊泡内置换出药物被摄取进入囊泡内置换出NA。3.3.递质

8、的消失递质的消失 （1 1）乙酰胆碱作用的消失主要是被神经突触部位的）乙酰胆碱作用的消失主要是被神经突触部位的胆碱酯酶水解。胆碱酯酶水解。（2 2）去甲肾上腺素主要靠突触前膜将其摄取入神经）去甲肾上腺素主要靠突触前膜将其摄取入神经末梢内而使作用消失；这种摄取称为末梢内而使作用消失；这种摄取称为摄取摄取1 1。其摄取量为。其摄取量为释放量的释放量的75%75%95%95%，摄取入神经末梢的去甲肾上腺素尚，摄取入神经末梢的去甲肾上腺素尚可进一步被摄取入囊泡，贮存起来以供下次的释放。部可进一步被摄取入囊泡，贮存起来以供下次的释放。部分未进入囊泡的去甲肾上腺素可被胞质液中线粒体膜上分未进入囊泡的去甲肾

9、上腺素可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（的单胺氧化酶（MAOMAO）破坏。非神经组织如心肌、平滑）破坏。非神经组织如心肌、平滑肌等也能摄取去甲肾上腺素，称为肌等也能摄取去甲肾上腺素，称为摄取摄取2 2。此种摄取之后，。此种摄取之后，即被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶（即被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶（COMTCOMT）和）和MAOMAO所所破坏。此外，有小部分去甲肾上腺素释放后从突触间隙破坏。此外，有小部分去甲肾上腺素释放后从突触间隙扩散到血液中，最后被肝、肾等的扩散到血液中，最后被肝、肾等的COMTCOMT和和MAOMAO所破坏。所破坏。受体受体受体受体胆碱受体胆碱受体胆碱受体胆碱受体肾上腺

10、素肾上腺素肾上腺素肾上腺素能受体能受体能受体能受体毒蕈碱型胆碱受体毒蕈碱型胆碱受体毒蕈碱型胆碱受体毒蕈碱型胆碱受体(M(M(M(M受体受体受体受体)烟碱型胆碱受体烟碱型胆碱受体烟碱型胆碱受体烟碱型胆碱受体(N(N(N(N受体受体受体受体)受体受体受体受体受体受体受体受体1 1 1 12 2 2 21 1 1 12 2 2 2二、传出神经受体二、传出神经受体二、传出神经受体二、传出神经受体Ach受体受体肾上肾上腺素腺素受体受体三、传出神经按递质的分类三、传出神经按递质的分类1.1.胆碱能神经合成胆碱能神经合成AChACh，兴奋时末梢释放，兴奋时末梢释放AchAch（1 1）全部交感神经和副交感神

11、经的节前纤维；）全部交感神经和副交感神经的节前纤维；（2 2）运动神经；）运动神经；（3 3）全部副交感神经的节后纤维；）全部副交感神经的节后纤维；（4 4）极极少少数数交交感感神神经经节节后后纤纤维维，如如支支配配汗汗腺腺的的分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经。分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经。2.2.去甲肾上腺素能神经合成去甲肾上腺素能神经合成NANA，兴奋时释放，兴奋时释放NANA 几乎全部交感神经节后纤维都属此类。几乎全部交感神经节后纤维都属此类。四四 传出神经系统受体功能及其分子机制传出神经系统受体功能及其分子机制1 1、M M胆碱受体胆碱受体 M M受受体体属属于于与与鸟鸟苷苷酸酸结结合

12、合蛋蛋白白（G G蛋蛋白白）偶偶联联的的超超级级受受体体。M M受受体体激激动动后后与与G G蛋蛋白白偶偶联联，进进而而激激活活磷磷脂脂酶酶C C，增加第二信使的形成增加第二信使的形成,而产生一系列效应。而产生一系列效应。2 2、N N胆碱受体胆碱受体 N N胆胆碱碱受受体体属属于于配配体体门门控控离离子子通通道道型型受受体体，与与配配体体结合就能直接使通道开放结合就能直接使通道开放,而产生一系列效应。而产生一系列效应。3、肾上腺素受体、肾上腺素受体 肾上腺素受体属于肾上腺素受体属于受体操纵性离子通道型受体受体操纵性离子通道型受体，可，可使受体操纵性离子通道开放，从而产生效应。如使受体操纵性离

13、子通道开放，从而产生效应。如受体受体激动使激动使Ca2+通道开放，通道开放，Ca2+进入细胞而产生各种生理进入细胞而产生各种生理效应。效应。第三节第三节 传出神经系统的生理功能传出神经系统的生理功能 传传出出神神经经系系统统药药物物的的药药理理作作用用不不外外是是影影响响传传出出神神经经系系统统的的功功能能(或或拟拟似似作作用用，或或拮拮抗抗作作用用)。因因此此，熟熟悉悉两两大大类类传传出出神神经经系系统统的的生生理理功功能能，再再结结合合各各药药的的特特性性，就就容容易易掌掌握握每每个个药药物物的的药药理理作作用用。多多数数器器官官同同时时接接受受上上述述两两大大类类传传出神经的双重支配。出

14、神经的双重支配。传出神经的受体传出神经的受体-效应表见书效应表见书 P57-58P57-58NA1 心 兴奋1 血管 收缩（2 冠脉骨骼肌舒张）2 支气管 舒张代谢去甲肾上腺素能神经兴奋时：去甲肾上腺素能神经兴奋时：可可心心脏脏兴兴奋奋、皮皮肤肤粘粘膜膜和和内内脏脏血血管管收收缩缩、血血压压升升高高、支支气气管管和和胃胃肠肠道道平平滑滑肌肌抑抑制制、瞳瞳孔孔扩扩大大等等。这这些些功功能能变变化化，有有利利于于机机体体适适应应环境的急聚变化。环境的急聚变化。AchM受体受体心脏：窦房结、房室结（）心脏：窦房结、房室结（）平滑肌平滑肌支气管：支气管：收缩收缩胃肠胆道平滑肌：胃肠胆道平滑肌：收缩收缩

15、眼：缩瞳眼：缩瞳腺体：分泌腺体：分泌N1受体：神经节受体：神经节+N2受体：骨骼肌收缩受体：骨骼肌收缩胆碱能神经兴奋胆碱能神经兴奋时：时：节节前前与与节节后后纤纤维维的的功功能能有有所所不不同同，当当节节后后纤纤维维兴兴奋奋时时，基基本本上上表表现现与与上上述述相相反反的的作作用用，有有利利于于机机体体进进行行休休整整和和积积蓄蓄能能量量。第五节第五节 传出神经系统药物的作用方式和分类传出神经系统药物的作用方式和分类一、作用方式一、作用方式 1 1、直接作用于受体、直接作用于受体 2 2、影响递质：递质合成、转化、释放、再、影响递质：递质合成、转化、释放、再摄取和储存摄取和储存二、分类二、分类

16、 必须掌握！必须掌握！第六章第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药一、胆碱受体激动药一、胆碱受体激动药1、M、N胆碱受体激动药：Ach、氨甲酰胆碱2、M胆碱受体激动药：毛果芸香碱毛果芸香碱3、N胆碱受体激动药：烟碱二、胆碱酯酶抑制药二、胆碱酯酶抑制药1 1、易逆性胆碱酯酶抑制药：、易逆性胆碱酯酶抑制药：新斯的明等新斯的明等2 2、难逆性胆碱酯酶抑制药：、难逆性胆碱酯酶抑制药：有机磷酸酯类和神经毒气有机磷酸酯类和神经毒气三、胆碱酯酶复活药：氯磷定等。第一节第一节 M、N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 乙酰胆碱乙酰胆碱（ACh）ACh是胆碱能神经递质，化学性质不稳定

17、，是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解。由于作用十分广泛，且在体内为胆遇水易分解。由于作用十分广泛，且在体内为胆碱酯酶迅速破坏，故除作为药理学研究的工具药碱酯酶迅速破坏，故除作为药理学研究的工具药外，无临床实用价值。但了解其生理、药理作用，外，无临床实用价值。但了解其生理、药理作用，将便于学习和掌握胆碱受体激动药和胆碱受体阻将便于学习和掌握胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药的药理。断药的药理。【药理作用】【药理作用】1 1、M样作用样作用 静静脉脉注注射射小小剂剂量量AChACh即即能能激激动动M受受体体，产产生生与与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起：兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用

18、，引起：(1)(1)全身血管舒张、血压下降全身血管舒张、血压下降;(2)(2)心率减慢，收缩力下降心率减慢，收缩力下降;(3)(3)支气管和胃肠道平滑肌兴奋支气管和胃肠道平滑肌兴奋;(4)(4)胃肠道平滑肌兴奋胃肠道平滑肌兴奋;(5)(5)瞳孔括约肌和睫状肌收缩瞳孔括约肌和睫状肌收缩;(6)(6)腺体分泌增加等。腺体分泌增加等。2 2、N样作用样作用 剂量稍大时，剂量稍大时，AChACh也能激动也能激动N胆碱受体，产生胆碱受体，产生:(1)(1)兴兴奋奋N N1 1受受体体(全全部部植植物物神神经经节节兴兴奋奋)，兴兴奋奋肾肾上上腺腺髓髓质的嗜铬组织质的嗜铬组织,释放肾上腺素，综合表现：释放肾

19、上腺素，综合表现：消化道平滑肌：收缩、痉挛消化道平滑肌：收缩、痉挛 泌尿道平滑肌：收缩泌尿道平滑肌：收缩 腺体腺体(泪腺泪腺,唾液腺唾液腺,消化道腺体消化道腺体,汗腺汗腺)：分泌增加：分泌增加 瞳孔：缩小瞳孔：缩小 血管：先升后降血管：先升后降 心脏：心动过速心脏：心动过速 (2)(2)兴奋兴奋N N2 2受体受体(运动神经兴奋运动神经兴奋)：肌颤：肌颤参见参见P67P67页页 卡巴胆碱（氨甲酰胆碱）（卡巴胆碱（氨甲酰胆碱）（carbachol）1 1、卡巴胆碱的化学结构和作用都与、卡巴胆碱的化学结构和作用都与ACh相似；相似；2 2、卡巴胆碱不易被胆碱酯酶水解，作用时间较卡巴胆碱不易被胆碱酯

20、酶水解，作用时间较ACh长长；3 3、卡巴胆碱对膀胱和肠道作用最明显，可用于、卡巴胆碱对膀胱和肠道作用最明显，可用于手术后腹气胀和尿潴留；手术后腹气胀和尿潴留；4 4、副作用较多，加以阿托品对它的解毒效果差，、副作用较多，加以阿托品对它的解毒效果差，故故目前主要局部滴眼用于治疗青光眼目前主要局部滴眼用于治疗青光眼，引起缩瞳，引起缩瞳以降低眼内压。以降低眼内压。5 5、禁用于：心肌缺血、支气管哮喘和溃疡病患、禁用于：心肌缺血、支气管哮喘和溃疡病患者者 毛果芸香碱（匹鲁卡品）毛果芸香碱（匹鲁卡品）是从毛果芸香属植物中提出的生物碱。是从毛果芸香属植物中提出的生物碱。【药理作用】【药理作用】能能选选择

21、择性性地地激激动动M胆胆碱碱受受体体，产产生生M样样作作用用。但但其其毒毒性性大大，属属于于剧剧毒毒类类药药，除除非非在在特特殊殊情情况况下下全全身身用用药药（抗抗胆胆碱碱药药阿阿托托品品中中毒毒的的抢抢救救）。毛毛果果芸芸香香碱碱对对眼眼和和腺腺体体的的作作用用最最明明显显，对心血管系统则无明显作用。对心血管系统则无明显作用。1 1、对眼的作用、对眼的作用 （1）缩瞳）缩瞳 瞳孔括约肌瞳孔括约肌:动眼神经的副交感神经纤维动眼神经的副交感神经纤维 缩瞳缩瞳虹膜虹膜 (胆碱能神经）胆碱能神经）瞳孔扩大肌：去甲肾上腺素能神经支配瞳孔扩大肌：去甲肾上腺素能神经支配 瞳孔扩大瞳孔扩大毛果芸香碱可激动瞳

22、孔括约肌的毛果芸香碱可激动瞳孔括约肌的M受体，表现缩瞳。受体，表现缩瞳。（2 2）降低眼内压）降低眼内压 房房水水的的生生成成是是从从睫睫状状体体上上皮皮细细胞胞分分泌泌及及血血管管渗渗出出而而产产生生，经经瞳瞳孔孔流流入入前前房房，到到达达前前房房角角间间隙隙，主主要要经经小小梁梁网网（滤滤帘帘）流流入入巩巩膜膜静静脉脉窦窦，最最后后进进入入血血流流。毛毛果果芸芸香香碱碱可可通通过过缩缩瞳瞳作作用用使使虹虹膜膜向向中中心心拉拉紧紧，虹虹膜膜根根部部变变薄薄，从从而而使使处处在在虹虹膜膜周周围围部部分分的的前前房房角角间间隙隙扩扩大大，房房水水易易于于通通过过小小梁梁网网及及巩巩膜膜静静脉脉窦

23、窦而进入循环，结果使眼内压下降。而进入循环，结果使眼内压下降。图图6-1 M胆碱受体激动药和阻断药对眼的作用胆碱受体激动药和阻断药对眼的作用 上：胆碱受体阻断药的作用上：胆碱受体阻断药的作用 下：胆碱受体激动药的作用下：胆碱受体激动药的作用 箭头表示房水流通及睫状肌收缩或松弛的方向箭头表示房水流通及睫状肌收缩或松弛的方向(3)(3)(3)(3)调节痉挛调节痉挛调节痉挛调节痉挛毛果芸香碱毛果芸香碱+M+M受体受体 睫状肌向中心收缩睫状肌向中心收缩 悬韧带悬韧带悬韧带悬韧带松弛松弛松弛松弛 晶状体变凸晶状体变凸晶状体变凸晶状体变凸 屈光度增加屈光度增加屈光度增加屈光度增加 视远物模糊，视远物模糊，

24、视远物模糊，视远物模糊，视近物清楚。视近物清楚。视近物清楚。视近物清楚。2 2 2 2、腺体、腺体、腺体、腺体 使泪腺、唾液腺、消化道腺体、汗腺分泌增加。其中使泪腺、唾液腺、消化道腺体、汗腺分泌增加。其中汗腺和唾液腺最明显。汗腺和唾液腺最明显。【临床用途】【临床用途】1 1、青光眼：适用于闭角型青光眼、青光眼：适用于闭角型青光眼2 2、虹膜睫状体炎：与扩瞳药交替使用，放止虹膜与晶、虹膜睫状体炎：与扩瞳药交替使用，放止虹膜与晶体粘连体粘连【不良反应与注意事项】【不良反应与注意事项】第三节第三节 N胆碱受体激动药胆碱受体激动药烟碱烟碱 是是N胆碱受体激动药的代表，它是烟叶的胆碱受体激动药的代表，它

25、是烟叶的重要成分。作用很复杂，既作用于重要成分。作用很复杂，既作用于N1受体，受体，也作用于也作用于N2受体，此外，尚可作用于中枢神受体，此外，尚可作用于中枢神经系统，而且具有小剂量激动，大剂量阻断经系统，而且具有小剂量激动，大剂量阻断N受体的双相作用。因此无临床治疗应用价值，受体的双相作用。因此无临床治疗应用价值，但为烟草制品所含毒物之一，在吸烟的毒理但为烟草制品所含毒物之一，在吸烟的毒理中具有重要意义。中具有重要意义。第四节 抗胆碱酯酶药一、胆碱酯酶一、胆碱酯酶一、胆碱酯酶一、胆碱酯酶(cholinesterase)(cholinesterase)(cholinesterase)(chol

26、inesterase)1 1、真性胆碱酯酶、真性胆碱酯酶 也称乙酰胆碱酯酶（也称乙酰胆碱酯酶（AChE），存在于神经元），存在于神经元内，神经肌肉接头处以及肌组织中，对于生理浓内，神经肌肉接头处以及肌组织中，对于生理浓度的度的Ach作用最强，特异性也较高。一般常简称为作用最强，特异性也较高。一般常简称为胆碱酯酶。胆碱酯酶。2 2、假性胆碱脂酶、假性胆碱脂酶 存在于神经交织细胞、血浆和肝脏中，其胜利存在于神经交织细胞、血浆和肝脏中，其胜利功能尚不清楚。功能尚不清楚。胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤：乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子头，乙酰胆碱

27、分子结构中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝乙酰胆碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。碱酯酶的复合物。乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复活性恢复胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程的示意图胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程的示意图胆碱酯

28、酶水解乙酰胆碱过程的示意图胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程的示意图80808080微妙微妙微妙微妙80808080微妙微妙微妙微妙乘乘乘乘100100100100万万万万几周几周几周几周几月几月几月几月二、抗胆碱酯酶药(一)易逆行抗胆碱酯酶药 新斯的明(neostigmine)【体内过程】【体内过程】结构中含季铵基团结构中含季铵基团 脂溶性低（组织穿透力差）脂溶性低（组织穿透力差）口服难吸收口服难吸收 不易透过血脑屏障：无明显的中枢作用不易透过血脑屏障：无明显的中枢作用 滴眼不易透过角膜滴眼不易透过角膜【作用机制】【作用机制】新斯的明能可逆地抑制胆碱新斯的明能可逆地抑制胆碱酯酶，表现酯酶，表现AchA

29、ch的的M M样和样和N N样作用。样作用。AchAchAchAch的的的的M M M M样作用样作用样作用样作用 心血管系统：心血管系统：心血管系统：心血管系统：HRHRHRHR减慢、血管舒张、血压下降减慢、血管舒张、血压下降减慢、血管舒张、血压下降减慢、血管舒张、血压下降 呼吸系统：支气管平滑肌兴奋，分泌物增加呼吸系统：支气管平滑肌兴奋，分泌物增加呼吸系统：支气管平滑肌兴奋，分泌物增加呼吸系统：支气管平滑肌兴奋，分泌物增加 消化系统：胃肠道平滑肌兴奋，消化腺分泌增加消化系统：胃肠道平滑肌兴奋，消化腺分泌增加消化系统：胃肠道平滑肌兴奋，消化腺分泌增加消化系统：胃肠道平滑肌兴奋，消化腺分泌增加

30、 泌尿系统：膀胱平滑肌收缩泌尿系统：膀胱平滑肌收缩泌尿系统：膀胱平滑肌收缩泌尿系统：膀胱平滑肌收缩 眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩 腺体：汗腺、唾液腺分泌增加腺体：汗腺、唾液腺分泌增加腺体：汗腺、唾液腺分泌增加腺体：汗腺、唾液腺分泌增加 AchAchAchAch的的的的N N N N样作用样作用样作用样作用 心血管系统：肾上腺素能神经占优势心血管系统：肾上腺素能神经占优势心血管系统：肾上腺素能神经占优势心血管系统：肾上腺素能神经占优势 呼吸系统：支气管平滑肌兴奋，分泌物增加呼吸系统：支气管平滑肌兴奋，分泌物增加呼吸系统：

31、支气管平滑肌兴奋，分泌物增加呼吸系统：支气管平滑肌兴奋，分泌物增加 消化系统：胆碱能神经占优势消化系统：胆碱能神经占优势消化系统：胆碱能神经占优势消化系统：胆碱能神经占优势 泌尿系统：胆碱能神经占优势泌尿系统：胆碱能神经占优势泌尿系统：胆碱能神经占优势泌尿系统：胆碱能神经占优势 眼：胆碱能神经占优势眼：胆碱能神经占优势眼：胆碱能神经占优势眼：胆碱能神经占优势 腺体：胆碱能神经占优势腺体：胆碱能神经占优势腺体：胆碱能神经占优势腺体：胆碱能神经占优势【药理作用】【药理作用】最强作用：最强作用：兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌 原理原理:(1):(1)抑制胆碱酯酶抑制胆碱酯酶 (2)(2)直接激活骨骼肌运动终板

32、上直接激活骨骼肌运动终板上 的的N N2 2胆碱受体胆碱受体 (3)(3)促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放AchAch较强作用：较强作用：兴奋胃肠道和膀胱平滑肌兴奋胃肠道和膀胱平滑肌较弱作用：较弱作用：心血管、腺体、眼和支气管平心血管、腺体、眼和支气管平 滑肌滑肌【临床应用】【临床应用】【临床应用】【临床应用】1 1、重症肌无力、重症肌无力 主要特征主要特征主要特征主要特征 疾病性质疾病性质疾病性质疾病性质:一种自身免疫性疾病一种自身免疫性疾病一种自身免疫性疾病一种自身免疫性疾病用法：除严重和紧急情况外用法：除严重和紧急情况外用法：除严重和紧急情况外用法：除严重和紧急情况外,一般口服一

33、般口服一般口服一般口服,掌握好剂量掌握好剂量掌握好剂量掌握好剂量2 2 2 2、手术后腹胀和尿潴留、手术后腹胀和尿潴留、手术后腹胀和尿潴留、手术后腹胀和尿潴留3 3 3 3、阵发性室上性心动过速、阵发性室上性心动过速、阵发性室上性心动过速、阵发性室上性心动过速4 4 4 4、非去极化型骨骼肌松弛药、非去极化型骨骼肌松弛药、非去极化型骨骼肌松弛药、非去极化型骨骼肌松弛药(筒箭毒碱筒箭毒碱筒箭毒碱筒箭毒碱)过量解毒过量解毒过量解毒过量解毒神经肌肉传递功能障碍的慢性疾病神经肌肉传递功能障碍的慢性疾病神经肌肉传递功能障碍的慢性疾病神经肌肉传递功能障碍的慢性疾病肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌肌肉经过短

34、暂重复的活动后，出现肌肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌 无力症状，但经休息后可恢复。无力症状，但经休息后可恢复。无力症状，但经休息后可恢复。无力症状，但经休息后可恢复。【不良反应】【不良反应】1 1 1 1、胆碱能危象：药物过量，、胆碱能危象：药物过量，、胆碱能危象：药物过量，、胆碱能危象：药物过量，M M M M受体过度兴奋受体过度兴奋受体过度兴奋受体过度兴奋 处理：阿托品处理：阿托品处理：阿托品处理：阿托品2 2 2 2、N N N N2 2 2 2激动：肌颤激动：肌颤激动：肌颤激动：肌颤【禁忌症】【禁忌症】机械性肠梗阻机械性肠梗阻 尿路梗塞尿路梗塞 支气管

35、哮喘支气管哮喘 其他易逆性抗胆碱酯酶药其他易逆性抗胆碱酯酶药吡斯的明吡斯的明:治疗重症肌无力等，作用弱治疗重症肌无力等，作用弱毒扁豆碱：治疗青光眼、痴呆症毒扁豆碱：治疗青光眼、痴呆症依酚氯铵：鉴别诊断依酚氯铵：鉴别诊断安贝氯铵：治疗重症肌无力等，作用强安贝氯铵：治疗重症肌无力等，作用强加兰他敏：治疗脊髓灰白质炎后遗症加兰他敏：治疗脊髓灰白质炎后遗症地美溴铵：治疗青光眼（开角型）地美溴铵：治疗青光眼（开角型）他他 克克 林：治疗阿尔茨海默病林：治疗阿尔茨海默病(二二)难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类(organophosphate)(organophosphate)【

36、分类】【分类】剧毒类：甲拌磷剧毒类：甲拌磷剧毒类：甲拌磷剧毒类：甲拌磷(3911),(3911),(3911),(3911),内吸磷内吸磷内吸磷内吸磷(1059),(1059),(1059),(1059),对硫磷对硫磷对硫磷对硫磷(1605)(1605)(1605)(1605)强毒类：敌敌畏强毒类：敌敌畏强毒类：敌敌畏强毒类：敌敌畏低毒类：敌百虫、马拉硫磷、乐果低毒类：敌百虫、马拉硫磷、乐果低毒类：敌百虫、马拉硫磷、乐果低毒类：敌百虫、马拉硫磷、乐果【用途】【用途】有益：农业有益：农业杀虫剂杀虫剂 工业工业增塑剂增塑剂 有害：长期接触；投毒；自杀。有害：长期接触；投毒；自杀。【毒性作用机制】【

37、毒性作用机制】“酶的老化酶的老化”：有机磷酸酯类与有机磷酸酯类与有机磷酸酯类与有机磷酸酯类与AchEAchEAchEAchE结合，结合，结合，结合，使后者失去水解能力，如未及早应用胆碱酯酶复使后者失去水解能力，如未及早应用胆碱酯酶复使后者失去水解能力，如未及早应用胆碱酯酶复使后者失去水解能力，如未及早应用胆碱酯酶复活剂，在数分钟或数小时内，活剂，在数分钟或数小时内，活剂，在数分钟或数小时内，活剂，在数分钟或数小时内，(磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂)

38、，生成更加，生成更加，生成更加，生成更加稳定的单烷氧基磷酰化稳定的单烷氧基磷酰化稳定的单烷氧基磷酰化稳定的单烷氧基磷酰化AchEAchEAchEAchE。这时再使用胆碱酯。这时再使用胆碱酯。这时再使用胆碱酯。这时再使用胆碱酯酶复活剂也不能恢复酶的活性。这种酶活性难于酶复活剂也不能恢复酶的活性。这种酶活性难于酶复活剂也不能恢复酶的活性。这种酶活性难于酶复活剂也不能恢复酶的活性。这种酶活性难于恢复的现象称为恢复的现象称为恢复的现象称为恢复的现象称为“老化老化老化老化”。【中毒途径】【中毒途径】胃肠道胃肠道 呼吸道呼吸道 皮皮 肤肤 粘粘 膜膜【体内过程】【体内过程】全身分布全身分布 肝浓度最高肝浓

39、度最高 多数经肾排泄多数经肾排泄 不易蓄积不易蓄积【急性毒性】【急性毒性】轻度：轻度：轻度：轻度：M M M M样症状样症状样症状样症状中度：中度：中度：中度：M+N M+N M+N M+N 样症状样症状样症状样症状重度：重度：重度：重度：M+N+CNSM+N+CNSM+N+CNSM+N+CNS人群：生产销售农药等人群：生产销售农药等人群：生产销售农药等人群：生产销售农药等特征：血中胆碱酯酶活性显著而持久下降特征：血中胆碱酯酶活性显著而持久下降特征：血中胆碱酯酶活性显著而持久下降特征：血中胆碱酯酶活性显著而持久下降 与临床症状不平行与临床症状不平行与临床症状不平行与临床症状不平行主要症状：神经

40、衰弱征候群；腹胀；多汗主要症状：神经衰弱征候群；腹胀；多汗主要症状：神经衰弱征候群；腹胀；多汗主要症状：神经衰弱征候群；腹胀；多汗 肌颤；瞳孔缩小肌颤；瞳孔缩小肌颤；瞳孔缩小肌颤；瞳孔缩小【慢性毒性】【慢性毒性】1 1 1 1、清除毒物：搬移现场、清除毒物：搬移现场、清除毒物：搬移现场、清除毒物：搬移现场 (1)(1)(1)(1)清洗皮肤：温水或肥皂水清洗皮肤：温水或肥皂水清洗皮肤：温水或肥皂水清洗皮肤：温水或肥皂水 (2)(2)(2)(2)抽出胃内物和毒物，洗胃；抽出胃内物和毒物，洗胃；抽出胃内物和毒物，洗胃；抽出胃内物和毒物，洗胃；(3)(3)(3)(3)导泻；导泻；导泻；导泻；注意：注意

41、：注意：注意：敌百虫不能用肥皂水及碳酸氢钠碱性溶液洗胃敌百虫不能用肥皂水及碳酸氢钠碱性溶液洗胃敌百虫不能用肥皂水及碳酸氢钠碱性溶液洗胃敌百虫不能用肥皂水及碳酸氢钠碱性溶液洗胃变成敌敌畏；变成敌敌畏；变成敌敌畏；变成敌敌畏；对硫磷不用高锰酸钾溶液洗胃对硫磷不用高锰酸钾溶液洗胃对硫磷不用高锰酸钾溶液洗胃对硫磷不用高锰酸钾溶液洗胃变成对氧磷。变成对氧磷。变成对氧磷。变成对氧磷。2 2 2 2、对症处理：抗惊厥，升压药，吸氧，人工呼吸、对症处理：抗惊厥，升压药，吸氧，人工呼吸、对症处理：抗惊厥，升压药，吸氧，人工呼吸、对症处理：抗惊厥，升压药，吸氧，人工呼吸3 3 3 3、应用特效解毒剂、应用特效解毒

42、剂、应用特效解毒剂、应用特效解毒剂-恢复胆碱酯酶活性恢复胆碱酯酶活性恢复胆碱酯酶活性恢复胆碱酯酶活性;阿托品阿托品阿托品阿托品【急性中毒处理办法】【急性中毒处理办法】1 1、定期测定胆碱酯酶活性。、定期测定胆碱酯酶活性。2 2、减少或脱离与有机磷酸酯类的接触、减少或脱离与有机磷酸酯类的接触【慢性中毒处理办法】【慢性中毒处理办法】第五节 胆碱酯酶复活药Cholinesterase reactivators【定义】一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物。【药物】碘解磷定pyraloxime methoiodide氯磷定pyraloxime methylchloride【药理作用】1、

43、使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性；2、与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定。【作用机理】见图6-6 P68【解毒疗效】1 1 1 1、不同有机磷酸酯类、不同有机磷酸酯类、不同有机磷酸酯类、不同有机磷酸酯类 疗效好：内吸磷、马拉硫磷和对硫磷疗效好：内吸磷、马拉硫磷和对硫磷疗效好：内吸磷、马拉硫磷和对硫磷疗效好：内吸磷、马拉硫磷和对硫磷 疗效差：敌百虫、敌敌畏疗效差：敌百虫、敌敌畏疗效差：敌百虫、敌敌畏疗效差：敌百虫、敌敌畏 无无无无 效：乐果效：乐果效：乐果效：乐果 2 2 2 2、恢复酶活性作用部位、恢复酶活性作用部位、恢复酶活性作用部位、恢复酶活性作用部位 最明

44、显：骨骼肌最明显：骨骼肌最明显：骨骼肌最明显：骨骼肌 有有有有 效：效：效：效：CNSCNSCNSCNS 较较较较 差：植物神经系统差：植物神经系统差：植物神经系统差：植物神经系统 3 3 3 3、不能直接对抗体内蓄积的、不能直接对抗体内蓄积的、不能直接对抗体内蓄积的、不能直接对抗体内蓄积的AchAchAchAch的作用，可合的作用，可合的作用，可合的作用，可合 用阿托品用阿托品用阿托品用阿托品【体内过程】可进入脑内 排泄较快（原型，经肾）【不良反应】静脉注射过快和过量 剂量过大时本身抑制AchE，加重有机磷酸酯类中毒比较比较碘解磷定：较早用碘解磷定：较早用,水溶性低水溶性低,水溶液不稳定，水

45、溶液不稳定，t1/2 t1/2短，短，i.vi.v氯氯 磷磷 定：较晚用定：较晚用,水溶性好水溶性好,水溶液稳定，水溶液稳定，t1/2 t1/2长长,i.v,i.v和和i.mi.m第七章 胆碱受体阻断药Cholinoceptor blocking drugs1 1、M M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 非选择性非选择性 选择性：选择性：M M1 12 2、N N1 1胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药3 3、N N2 2胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药第一节 M胆碱受体阻断药 一、非选择性M胆碱受体阻断药（一）阿托品类生物碱（二）阿托品的合成代用品 1、合成扩瞳药 2、合成解痉药 （1）季铵类解痉药 （2

46、）叔铵类解痉药二、M1胆碱受体阻断药阿托品类生物碱茄科植物颠 茄莨 菪 碱曼佗罗莨 菪 碱洋金花东莨菪碱莨 菪莨 菪 碱 唐古特莨菪山莨菪碱结构：氧桥具有中枢镇静作用羟基减弱中枢镇静作用阿托品（atropine）【阿托品的体内过程】可可po，tmax 1h，F 50%，t1/2 4h 易透过易透过BBB和胎盘屏障和胎盘屏障滴眼吸收少，排除慢，长滴眼吸收少，排除慢，长2周周【阿托品的作用与应用】选择性阻断选择性阻断M-R，大剂量也可阻断，大剂量也可阻断N1-R。1.解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛治疗内脏绞痛治疗内脏绞痛 胃肠平滑肌胃肠平滑肌胃肠绞痛胃肠绞痛 膀胱平滑肌膀胱平滑肌膀胱刺激征、遗尿症膀

47、胱刺激征、遗尿症 胆管、输尿管、支气管平滑肌胆管、输尿管、支气管平滑肌 胆绞痛、肾绞痛合用哌替啶胆绞痛、肾绞痛合用哌替啶 胃肠括约肌、子宫平滑肌胃肠括约肌、子宫平滑肌2.抑制腺体分泌抑制腺体分泌全麻前给药全麻前给药 严重盗汗和流涎严重盗汗和流涎 胃、十二指肠溃疡胃、十二指肠溃疡3.眼：眼：扩瞳、升高眼内压、调节麻痹扩瞳、升高眼内压、调节麻痹 虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎 眼底检查眼底检查 验光配镜验光配镜【阿托品的作用与应用】4.解除迷走神经对心脏的抑制解除迷走神经对心脏的抑制 缓慢型心律失常（窦缓、房室阻滞、阿斯综合缓慢型心律失常（窦缓、房室阻滞、阿斯综合征）征）5.扩张血管，改善微循环（大剂量

48、）扩张血管，改善微循环（大剂量）感染性休克感染性休克 机制机制阻断阻断受体；抑制汗腺引起受体；抑制汗腺引起受体；抑制汗腺引起受体；抑制汗腺引起体温升高的代偿性散热反应；直接扩张血管平体温升高的代偿性散热反应；直接扩张血管平滑肌。滑肌。6.抢救有机磷酸酯类中毒抢救有机磷酸酯类中毒7.兴奋兴奋CNS：0.5mg不明显；不明显；12mg轻度兴奋；轻度兴奋；25mg兴奋增强；兴奋增强；10mg中毒中毒【阿托品的作用与应用】【阿托品的不良反应及中毒】副作用：副作用：腺体分泌减少腺体分泌减少 血管扩张血管扩张 扩瞳、调节麻痹扩瞳、调节麻痹 M2受体阻断受体阻断-心悸心悸 M1和和M3受体阻断受体阻断-平滑

49、肌松弛平滑肌松弛 严重：严重：CNS兴奋、抑制兴奋、抑制最低致死量：最低致死量：80130mg【阿托品的不良反应及中毒】副作用：副作用：腺体分泌减少腺体分泌减少 血管扩张血管扩张 扩瞳、调节麻痹扩瞳、调节麻痹 M2受体阻断受体阻断-心悸心悸 M1和和M3受体阻断受体阻断-平滑肌松弛平滑肌松弛最低致死量：最低致死量：80130mg中毒解救：中毒解救：中枢兴奋中枢兴奋-安定或短效巴比妥类安定或短效巴比妥类严重中毒：严重中毒：禁止用拟胆碱药禁止用拟胆碱药禁用：禁用：青光眼青光眼 幽门梗阻幽门梗阻 前列腺肥大前列腺肥大 休克伴有心动过速休克伴有心动过速 高热高热慎用：慎用：老年人老年人【阿托品的禁忌证

50、】山莨菪碱山莨菪碱（anisodamineanisodamine，654-2654-2）特点：特点：选择性高（内脏平滑肌和血管）选择性高（内脏平滑肌和血管）副作用少（不易透过血脑屏障）副作用少（不易透过血脑屏障）应用：应用：胃肠绞痛胃肠绞痛 感染性休克感染性休克 有机磷酸酯类中毒有机磷酸酯类中毒东莨菪碱（东莨菪碱（scopodaminescopodamine）作用作用 1.外周作用外周作用 2.中枢作用：抑制中枢作用：抑制CNS(呼吸中枢除外呼吸中枢除外)应用应用 1.麻醉前给药麻醉前给药 2.中药麻醉，代替洋金花应用中药麻醉，代替洋金花应用 3.感染性休克及有机磷中毒感染性休克及有机磷中毒