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1、 追根溯源，多重获益 利拉鲁肽早期应用、长期治疗的价值主要内容2人GLP-1类似物利拉鲁肽，早期应用，有效保护细胞12型糖尿病治疗的关键：保护胰岛细胞3人GLP-1类似物利拉鲁肽，长期治疗，多重获益细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因Lebovitz,Diabetes Reviews 1999;7:13953(data are from the UKPDS population:UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958);DeFronzo.Presented at the Banting lecture,ADA 2008020401004610 86202480601
2、28诊断后时间诊断后时间（年）（年）细胞功能细胞功能(%,HOMA-B)诊断时患者已经丧失诊断时患者已经丧失50%的的细胞功能细胞功能诊断前诊断前细胞功能推算细胞功能推算Butler et al.Diabetes 2003;52:10210;Meier.Diabetologia 2008;51:703-132型糖尿病患者的细胞数量减少成人胰岛更新是一个长期的过程，需要长期保护成人非糖尿病个体，年龄4394岁；体瘦者BMI25kg/m265432105年年2.5年年体瘦者(n=17)体胖者(n=31)胰岛的存活时间(年)Butler PC,et al.Diabetes 2004;(S2):147
3、9-P T2DM患者的胰岛素分泌受损OGTT:oral glucose tolerance testMitrakou et al.Diabetes 1990;39:1381-90对照组对照组口服口服葡萄糖葡萄糖血糖mmol/L血浆胰岛素pmol/L传统降糖药物未能解决糖尿病治疗中的核心问题:细胞功能减退肝脏肝脏双胍类双胍类双胍类双胍类脂肪组织脂肪组织双胍类双胍类噻唑烷二酮噻唑烷二酮葡糖糖葡糖糖游离脂肪酸游离脂肪酸胰腺胰腺-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂碳水化合物碳水化合物肠道肠道游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放肠脂酶抑制剂肠脂酶抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂脂肪脂肪促
4、进促进抑制抑制肌肉肌肉Alice Y.Y.Cheng,et al.CMAJ.2005;172(2):213-26.传统降糖药物不能长期有效控制2型糖尿病患者血糖*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al.(ADOPT).N Engl J Med 2006;355:242743UKPDSADOPT传统治疗*格列苯脲二甲双胍胰岛素随机化后时间（年）推荐治疗达标目标 15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 格列
5、苯脲(n=277)随机后年数胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)015036912876432UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al(ADOPT).NEJM 2006;355(23):242743随着疾病的进展，传统治疗方案面临诸多挑战Ford et al.(NHANES).Diabetes Care 2008;31:1024疾病的进展疾病的进展细胞功能逐渐减退血糖的控制逐渐恶化患者体重增加心血管风险T2DM应重点关注应重点关注细胞功能的保护细胞功能的保护同时需要多因素综合管理同时需要多因素综合管理12型糖尿病治疗的关键：保护胰
6、岛细胞2人GLP-1类似物利拉鲁肽早期应用，有效保护细胞3人GLP-1类似物利拉鲁肽长期治疗，全面获益主要内容分泌能力分泌能力胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素第一时相胰岛素分泌第一时相胰岛素分泌细胞功能细胞功能(HOMA-B)细胞量细胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者动物实验动物实验体外研究体外研究细胞凋亡细胞凋亡细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性(胰岛素分泌率胰岛素分泌率)细胞细胞Madsbad et al.Diabetologia 2006;49(Suppl.1):A004;Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.；Rolin et al.Am J
7、 Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552;Bregenholt et al.Diabetologia 2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholt et al.Diabetes 2001:50(Suppl.2):A31;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Chang et al.Diabetes 2003;52:178691人GLP-1类似物利拉鲁肽对细胞具有多重积极作用91%利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg罗格列酮罗格列酮4mg99%52%59%LEAD1（联合（联合SU）71%
8、70%43%68%LEAD2（联合（联合MET）早期使用利拉鲁肽可显著改善胰岛素分泌功能P=0.003p=0.026p0.05p0.05利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg安慰剂安慰剂格列美脲格列美脲4mg深色基线值(%)；渐变色变化值(%)1.Nauck M,et al.Diabetes Care.2009;32(1):84-90.(LEAD-2)2.Marre M,et al.Diabet Med.2009;26(3):268-78.(LEAD-1)安慰剂安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg深色条图=基线值;浅色条图=52周与基线相比的变化治疗差异的变化:*p0.01,*p0.001,*p0.0001
9、vs.西格列汀头对头研究显示，利拉鲁肽改善细胞功能的作用显著高于西格列汀和艾塞那肽*+23%+26%HOMA-HOMA-(100%)+4%利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg西格列汀西格列汀100mgPratley et al.Int J Clin Pract.2011:65;397407.(Lira vs.DPP-4i ext.)Buse Jb,et al.Lancet.2009;374(9683):39-47.（LEAD6）120204060801005763323治疗变化治疗变化p0.0001HOMA-(%)利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽艾塞那肽10gBID早期应
10、用利拉鲁肽，HbA1c下降可达1.5%1.Marre M,et al.Diabet Med.2009;26(3):268-78.2.Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490.3.Pratley RE,et al.Lancet.2010;375(9724):1447-56.LEAD-1联合联合SULEAD-2联合二甲双胍联合二甲双胍Liravs.DPP-4i联合二甲双胍联合二甲双胍0.41.41.50.81.3 1.3 1.10.41.31.50.9*基线基线HbA1c(%)8.48.58.58.48.4 8.48.38.48.48.48.5HbA1c下降幅度
11、（）下降幅度（）全人群HbA1c 变化(利拉鲁肽 vs.DPP-4i);或者在既往OAD单药治疗基础上联用(LEAD-2,-1研究)*p0.0001 vs.活性对照药.数据来自26周核心试验.利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮安慰剂安慰剂西格列汀西格列汀基线至治疗基线至治疗1年后的年后的HbA1c下降平均值下降平均值（分层依据：糖尿病病程）（分层依据：糖尿病病程）数据为平均值标准误。估计的治疗差异和p-值来自配对分析。*p0.0001 vs.基线。ETD，估计的治疗差异。EVIDENCE研究病程越短者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优HbA1c变变化
12、化 (%)1230-0.2-0.4-0.6-0.8-1-1.2-1.4-0.760-56-10108.538.588.53病程病程分层（年）分层（年）基线基线HbA1cETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P0.001*-1.22-1.01Diabetologia2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)基线至治疗基线至治疗1年后的年后的HbA1c下降平均值下降平均值分层依据：背景降糖治疗分层依据：背景降糖治疗*数量数量基线基线A1c(%)123胰岛素胰岛素口服药物口服药物8.508.558.608.62EVIDENCE研究背景降糖治疗越简单者使用
13、利拉鲁肽降糖治疗效果更优*背景降糖治疗方案：一种、两种或三种以上口服降糖药物（OAD）或胰岛素OAD#ETD，估计的治疗差异。ETD#;-0.66%,p0.001ETD;-0.67%,p0.001ETD;-0.41%,p0.001ETD;-0.40%,p0.001-1.4-0.74-0.73-1.14Diabetologia2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)12型糖尿病治疗的关键：保护胰岛细胞2人GLP-1类似物利拉鲁肽早期应用，有效保护细胞3人GLP-1类似物利拉鲁肽长期治疗，多重获益主要内容Nauck et al.Diabetes Obesity Meta
14、b 2013;15:20412.Pratley RE,et al.Diabetes Care.2012;35(10):1986-93.Ponzani P.Minerva Endocrinol.2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低0.052周时改为利拉鲁肽HbA1c（%）Lira-DPP4i研究研究:持续观察持续观察1.5年年LEAD-2、Lira-DPP4i和和意意大大利利la Colletta医医院院研研究究均均表表明明，利利拉拉鲁鲁肽长期治疗，肽长期治疗，HbA1cHbA1c持续显著降低持续显著降低周周7.2%-1.0%P0.01HbA1c(%)意大
15、利意大利laColletta医院研究：医院研究：2年期随访研究年期随访研究LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍02652781046.57.07.58.08.59.09.50.0HbA1c（%）利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.2 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.8 mg*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半周周Nauck et al.Diabetes Obesity Metab 2013;15:20412.Pratley RE,et a
16、l.Diabetes Care.2012;35(10):1986-93.Ponzani P.Minerva Endocrinol.2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低在在52周时改为利拉鲁肽周时改为利拉鲁肽体重变化（体重变化（kg）Lira-DPP4i研究研究:持续观察持续观察1.5年年85.4kg-4.9kgP0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和和意意大大利利laColletta医医院院研研究究均均表表明明，利利拉拉鲁鲁肽肽长长期期治治疗疗，体体重重持持续续显显著降低著降低意大利意大利laColletta医院研究：医院研究：2年期随访研究年期随访研究
17、LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究949290888684820体重（体重（kg）0265278104周1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.2 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.8 mgPonzani P.Minerva Endocrinol.2013;38(1):103-12利拉鲁肽长期治疗，腰围持续显著减小-4.0cmP0.01104.3cm腰围(cm)基线 4个月 8个月 12个月 16个月 20
18、个月 24个月110108106104102100*前12个月多使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg0-0.2-0.4-0.6-0.8利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg-0.7-0.2血压变化血压变化（mmHg）LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究Nauck et al.Diabetes Obesity Metab 2013;15:20412.Pratley RE,et al.Diabetes Care.2012;35(10):1986-93.Ponzani P.Minerva Endocrinol.2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，血
19、压持续改善Lira-DPP4i研究研究:持续观察持续观察1.5年年*P0.01;*p=0.03*意大利意大利la Colletta医院研究：医院研究：2 2年期随访研究年期随访研究血压变化血压变化(mmHg）1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍-2.5-2.00.3-0.1210-1-2-3-4LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Colletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究Nauck et al.
20、Diabetes Obesity Metab 2013;15:20412.Pratley RE,et al.Diabetes Care.2012;35(10):1986-93.利拉鲁肽长期治疗，低血糖发生率显著低于其他药物轻度低血糖(3.1 mmol/L)发生少Lira-DPP4i研究研究:持续观察持续观察1.5年年利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg事件事件/患者患者/年年轻度低血糖(3.1 mmol/L)发生少1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍LEAD-2和Lira-DPP4i研究表明，利拉鲁肽长期治疗，低血糖发生率显著低于其
21、他药物*事件事件/患者患者/年年*p0.00012012年ADA/EASD共识：GLP-1受体激动剂在推荐治疗路径中与传统药物同为二线用药选择健康饮食,控制体重，增加运动二甲双胍3个月后，个体化HbA1c不达标，可以开始药物联合治疗高低风险中性/减少胃肠道反应/乳酸酸中毒低二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍+二甲双胍+最高高风险增加低血糖多变胰岛素（通常是基础）起始单药治疗两种药物联合治疗疗效(HbA1c)低血糖体重主要副作用成本疗效(HbA1c)低血糖体重副作用成本SU高中度风险增加低血糖低TZD高低风险增加水肿 HF Fx高DPP-4抑制剂中度低风险中性极少高高低风险减少胃肠道反应高GLP-1受体激动剂Diabetologia(2012)55:15771596.T2DM治疗应重点关注保护细胞功能，同时需要对多因素进行综合管理人GLP-1类似物利拉鲁肽针对2型糖尿病核心缺陷，有效保护胰岛细胞，早期应用获益更多利拉鲁肽具有多重有益作用，长期治疗，全面获益：显著、持久降低HbA1c显著降低体重、腰围显著降低血压显著降低低血糖发生率总结Lira-2013-74