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1、第一页，共二十八页。追根溯源，多重获益 利拉鲁肽早期应用、长期治疗的价值第二页，共二十八页。主要内容2人GLP-1类似物利拉鲁肽，早期应用，有效保护细胞12型糖尿病治疗的关键：保护胰岛细胞3人GLP-1类似物利拉鲁肽，长期治疗，多重获益第三页，共二十八页。细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因Lebovitz,Diabetes Reviews 1999;7:13953(data are from the UKPDS population:UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958);DeFronzo.Presented at the Banting lecture,ADA
2、 2022020401004610 8620248060128诊断后时间诊断后时间（年）（年）细胞功能细胞功能(%,HOMA-B)诊断时患者已经丧失诊断时患者已经丧失50%的的细胞功能细胞功能诊断前诊断前细胞功能推算细胞功能推算第四页，共二十八页。Butler et al.Diabetes 2003;52:10210;Meier.Diabetologia 2022;51:703-132型糖尿病患者的细胞数量减少第五页，共二十八页。成人胰岛更新是一个长期的过程，需要长期保护成人非糖尿病个体，年龄4394岁；体瘦者BMI25kg/m265432105年年2.5年年体瘦者(n=17)体胖者(n=31
3、)胰岛的存活时间(年)Butler PC,et al.Diabetes 2004;(S2):1479-P 第六页，共二十八页。T2DM患者的胰岛素分泌受损OGTT:oral glucose tolerance testMitrakou et al.Diabetes 1990;39:1381-90对照组对照组口服口服葡萄糖葡萄糖血糖mmol/L血浆胰岛素pmol/L第七页，共二十八页。传统降糖药物未能解决糖尿病治疗中的核心问题:细胞功能减退肝脏肝脏双胍类双胍类双胍类双胍类脂肪组织脂肪组织双胍类双胍类噻唑烷二酮噻唑烷二酮葡糖糖葡糖糖游离脂肪酸游离脂肪酸胰腺胰腺-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂碳水
4、化合物碳水化合物肠道肠道游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放肠脂酶抑制剂肠脂酶抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂脂肪脂肪促进促进抑制抑制肌肉肌肉Alice Y.Y.Cheng,et al.CMAJ.2005;172(2):213-26.第八页，共二十八页。传统降糖药物不能长期有效控制2型糖尿病患者血糖*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L那么加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al.(ADOPT).N Engl J Med 2006;355
5、:242743UKPDSADOPT传统治疗*格列苯脲二甲双胍胰岛素随机化后时间年推荐治疗达标目标 15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 格列苯脲(n=277)随机后年数胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)015036912876432UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al(ADOPT).NEJM 2006;355(23):242743第十页，共二十八页。随着疾病的进展，传统治疗方案面临诸多挑战Ford et al.(NHANES).Diabetes Care 2022;31:1024疾病的进展疾病的进展细胞功能逐
6、渐减退血糖的控制逐渐恶化患者体重增加心血管风险T2DM应重点关注应重点关注细胞功能的保护细胞功能的保护同时需要多因素综合管理同时需要多因素综合管理第十一页，共二十八页。12型糖尿病治疗的关键：保护胰岛细胞2人GLP-1类似物利拉鲁肽早期应用，有效保护细胞3人GLP-1类似物利拉鲁肽长期治疗，全面获益主要内容第十二页，共二十八页。分泌能力分泌能力胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素第一时相胰岛素分泌第一时相胰岛素分泌细胞功能细胞功能(HOMA-B)细胞量细胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者动物实验动物实验体外研究体外研究细胞凋亡细胞凋亡细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性(胰岛胰岛素分泌率素分泌率)细胞细
7、胞Madsbad et al.Diabetologia 2006;49(Suppl.1):A004;Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.；Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552;Bregenholt et al.Diabetologia 2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholt et al.Diabetes 2001:50(Suppl.2):A31;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Chang et al.Dia
8、betes 2003;52:178691人GLP-1类似物利拉鲁肽对细胞具有多重积极作用第十三页，共二十八页。91%利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg罗格列酮罗格列酮4mg99%52%59%LEAD1联合联合SU71%70%43%68%LEAD2联合联合MET早期使用利拉鲁肽可显著改善胰岛素分泌功能P=0.003p=0.026p0.05p0.05利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg抚慰剂抚慰剂格列美脲格列美脲4mg深色基线值(%)；渐变色变化值(%)1.Nauck M,et al.Diabetes Care.2022;32(1):84-90.(LEAD-2)2.Marre M,et a
9、l.Diabet Med.2022;26(3):268-78.(LEAD-1)抚慰剂抚慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg第十四页，共二十八页。深色条图=基线值;浅色条图=52周与基线相比的变化治疗差异的变化:*p0.01,*p0.001,*p0.0001 vs.西格列汀头对头研究显示，利拉鲁肽改善细胞功能的作用显著高于西格列汀和艾塞那肽*+23%+26%HOMA-HOMA-(100%)+4%利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg西格列汀西格列汀100mgPratley et al.Int J Clin Pract.2022:65;397407.(Lira vs.DPP-4i ext.
10、)Buse Jb,et al.Lancet.2022;374(9683):39-47.LEAD6治疗变化治疗变化p0.0001HOMA-(%)利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽艾塞那肽10gBID第十五页，共二十八页。早期应用利拉鲁肽，HbA1c下降可达1.5%1.Marre M,et al.Diabet Med.2022;26(3):268-78.2.Nauck et al.Diabetes Care 2022;32;8490.3.Pratley RE,et al.Lancet.2022;375(9724):1447-56.LEAD-1联合联合SULEAD-2联合二甲双胍联合二甲双胍Li
11、ravs.DPP-4i联合二甲双胍联合二甲双胍0.41.41.50.81.3 1.3 1.10.41.31.50.9*基线基线HbA1c(%)8.48.58.58.48.48.48.38.48.48.48.5HbA1c下降幅度下降幅度全人群HbA1c 变化(利拉鲁肽 vs.DPP-4i);或者在既往OAD单药治疗根底上联用(LEAD-2,-1研究)*p0.0001 vs.活性对照药.数据来自26周核心试验.利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮安慰剂安慰剂西格列汀西格列汀第十六页，共二十八页。基线至治疗基线至治疗1年后的年后的HbA1c下降平均值下
12、降平均值分层依据：糖尿病病程分层依据：糖尿病病程数据为平均值标准误。估计的治疗差异和p-值来自配对分析。*p0.0001 vs.基线。ETD，估计的治疗差异。EVIDENCE研究病程越短者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优0-56-10108.538.588.53病程分层年病程分层年基线基线HbA1cETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P0.001*-1.22-1.01Diabetologia2022;56(Suppl.1):S356(Abstract894)第十七页，共二十八页。基线至治疗基线至治疗1年后的年后的HbA1c下降平均值下降平均值分层依据：背景降糖治疗分层依据：背
13、景降糖治疗*数量数量基线基线A1c(%)123胰岛素胰岛素口服药物口服药物8.508.558.608.62EVIDENCE研究背景降糖治疗越简单者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优*背景降糖治疗方案：一种、两种或三种以上口服降糖药物OAD或胰岛素OAD#ETD，估计的治疗差异。ETD#;-0.66%,p0.001ETD;-0.67%,p0.001ETD;-0.41%,p0.001ETD;-0.40%,p0.001-1.4-0.74-0.73-1.14Diabetologia2022;56(Suppl.1):S356(Abstract894)第十八页，共二十八页。12型糖尿病治疗的关键：保护胰岛细胞2
14、人GLP-1类似物利拉鲁肽早期应用，有效保护细胞3人GLP-1类似物利拉鲁肽长期治疗，多重获益主要内容第十九页，共二十八页。Nauck et al.Diabetes Obesity Metab 2022;15:20412.Pratley RE,et al.Diabetes Care.2022;35(10):1986-93.Ponzani P.Minerva Endocrinol.2022;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低0.052周时改为利拉鲁肽HbA1c%Lira-DPP4i研究研究:持续观察持续观察1.5年年LEAD-2、Lira-DPP4i和和 意意 大
15、大 利利 la Colletta医医院院研研究究均均说说明明，利利拉拉鲁鲁肽肽长长期治期治疗疗，HbA1c持持续显续显著降低著降低周周7.2%-1.0%P0.01HbA1c(%)意大利意大利laColletta医院研究：医院研究：2年期随访研究年期随访研究LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍0.0HbA1c（%）利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.2 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.8 mg*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半周周第二十页
16、，共二十八页。Nauck et al.Diabetes Obesity Metab 2022;15:20412.Pratley RE,et al.Diabetes Care.2022;35(10):1986-93.Ponzani P.Minerva Endocrinol.2022;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低在在52周时改为利拉鲁肽周时改为利拉鲁肽体重变化（体重变化（kg）Lira-DPP4i研究研究:持续观察持续观察1.5年年85.4kg-4.9kgP0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和和意意大大利利laColletta医医院院研研究究均均说说明明，利
17、利拉拉鲁鲁肽肽长长期治期治疗疗，体重持，体重持续显续显著降低著降低意大利意大利laColletta医院研究：医院研究：2年期随访研究年期随访研究LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究949290888684820体重（体重（kg）0265278104周1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.2 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.8 mg第二十一页，共二十八页。Ponzani P.Minerva Endocrin
18、ol.2022;38(1):103-12利拉鲁肽长期治疗，腰围持续显著减小-4.0cmP0.01104.3cm腰围(cm)基线 4个月 8个月 12个月 16个月 20个月 24个月110108106104102100*前12个月多使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg第二十二页，共二十八页。0-0.2-0.4-0.6-0.8利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg-0.7-0.2血压变化血压变化（mmHg）LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究Nauck et al.Diabetes Obesity Metab 2022;15:20412.Pratley RE,e
19、t al.Diabetes Care.2022;35(10):1986-93.Ponzani P.Minerva Endocrinol.2022;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善Lira-DPP4i研究研究:持续观察持续观察1.5年年*P0.01;*p=0.03*意大利意大利la Colletta医院研究：医院研究：2 2年期随访研究年期随访研究血压变化血压变化(mmHg）1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍-2.5-2.00.3-0.1210-1-2-3-4LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Col
20、letta医院研究均说明，利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半第二十三页，共二十八页。LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究Nauck et al.Diabetes Obesity Metab 2022;15:20412.Pratley RE,et al.Diabetes Care.2022;35(10):1986-93.利拉鲁肽长期治疗，低血糖发生率显著低于其他药物轻度低血糖(3.1 mmol/L)发生少Lira-DPP4i研究研究:持续观察持续观察1.5年年利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg事件事件/患者患者/年年轻
21、度低血糖(3.1 mmol/L)发生少1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍LEAD-2和Lira-DPP4i研究说明，利拉鲁肽长期治疗，低血糖发生率显著低于其他药物*事件事件/患者患者/年年*p0.0001第二十四页，共二十八页。2022年ADA/EASD共识：GLP-1受体冲动剂在推荐治疗路径中与传统药物同为二线用药选择健康饮食,控制体重，增加运动二甲双胍3个月后，个体化HbA1c不达标，可以开始药物联合治疗高低风险中性/减少胃肠道反应/乳酸酸中毒低二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍+二甲双胍+最高高风险增加低血糖多变胰岛素（通常是基础
22、）起始单药治疗两种药物联合治疗疗效(HbA1c)低血糖体重主要副作用成本疗效(HbA1c)低血糖体重副作用成本SU高中度风险增加低血糖低TZD高低风险增加水肿 HF Fx高DPP-4抑制剂中度低风险中性极少高高低风险减少胃肠道反应高GLP-1受体激动剂Diabetologia(2012)55:15771596.第二十五页，共二十八页。T2DM治疗应重点关注保护细胞功能，同时需要对多因素进行综合管理人GLP-1类似物利拉鲁肽针对2型糖尿病核心缺陷，有效保护胰岛细胞，早期应用获益更多利拉鲁肽具有多重有益作用，长期治疗，全面获益：显著、持久降低HbA1c显著降低体重、腰围显著降低血压显著降低低血糖发生率总结第二十六页，共二十八页。谢谢！谢谢！Lira-2022-74第二十七页，共二十八页。内容总结追根溯源，多重获益 利拉鲁肽早期应用、长期治疗的价值。成人胰岛更新是一个长期的过程，需要长期保护。体瘦者BMI25kg/m2。*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L那么加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍。最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍。人GLP-1类似物利拉鲁肽早期应用，有效保护细胞。谢谢第二十八页，共二十八页。