制药工程专业实验指导书.doc

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1、制药工程专业实验实验讲义化学化工学院制药工程系编二一四年九月前 言制药工程专业实验是制药工程系一门独立的专业必修课,主要面向三年级学生开设。本讲义是依据制药工程专业实验教学大纲的要求编定,目的是通过教学和实践,使学生在有机化学实验的基础上,进一步巩固有机合成的基本操作,同时学习较复杂的单元反应操作和常见药物的合成方法,对难度较大的多步骤有机合成有初步的认识和理解,在合成方法、工艺条件、反应终点的观察和判断,成品的分离纯制、产物的收率及质量要求方面获得全面的训练,在有机合成技巧、合成路线设计思路以及动手能力上有进一步的提高。 在教学过程中,根据不同题目,对学生有不同的要求。基本要求是实验前作好预

2、习,查阅有关文献和数据,了解实验的基本原理和方法;实验时认真观察反应现象,做好实验记录;实验结束后及时写出实验报告,讨论出现的现象和问题。 限于水平有限,本实验讲义中错误和不妥之处难免,恳请批评指正。我们要在使用过程中不断总结经验,进一步修正提高。 编者2014年9月目 录实验一 阿司匹林的合成3实验二 扑炎痛的合成5实验三 苯佐卡因中间体的合成 7实验四 止咳酮的合成11实验五 外消旋体的拆分13实验六 对氨基水杨酸钠稳定性实验16实验一 阿司匹林(Aspirin)的合成一、目的要求1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。2. 熟悉搅拌机的安装及使用方法。二、实验原理 阿司匹林为解热镇痛

3、药,用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来,又证明它具有抑制血小板凝聚的作用,其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成,治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸,化学结构式为: 阿司匹林为白色针状或板状结晶,mp.135140,易溶乙醇,可溶于氯仿、乙醚,微溶于水。合成路线如下:三、实验方法(一)酯化在装有搅拌棒及球形冷凝器的100 mL三颈瓶中,依次加入水杨酸8 g,醋酐11 mL,浓硫酸5滴。开动搅拌机,置油浴加热,待浴温升至70时,维持在此温度反应30 min。停止搅拌,稍冷,将反应液倾入150 mL冷水中,继续搅拌,至阿司匹林全部析出。抽滤,用少量乙醇洗

4、涤,压干,得粗品。(二)精制将所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中,加入25 mL无水乙醇,于水浴上加热至阿司匹林全部溶解,稍冷,加入活性碳0.5 g回流脱色10 min,趁热抽滤。将滤液慢慢倾入60 mL热水中,自然冷却至室温,析出白色结晶。待结晶析出完全后,抽滤,用少量乙醇洗涤,压干,置红外灯下干燥(干燥时温度不超过60为宜),测熔点,计算收率。(三)水杨酸限量检查取阿司匹林0.1 g,加1 mL乙醇溶解后,加冷水定适量,制成50 mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液,摇匀;30秒内显色,与对照液比较,不得更深(0.1%)。思考题:1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目

5、的是什么?是否可以不加?为什么?2. 本反应可能发生那些副反应?产生哪些副产物?3. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理?为何滤液要自然冷却?实验二 扑炎痛(Benorylate)的合成一、目的要求1. 通过乙酰水杨酰氯的制备,了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药,是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成,它既保留了原药的解热镇痛功能,又减小了原药的毒副作用,并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎,风湿痛,感冒发烧,头痛及神经痛等。扑

6、炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯,化学结构式为:扑炎痛为白色结晶性粉末,无臭无味。mp.174178,不溶于水,微溶于乙醇,溶于氯仿、丙酮。合成路线如下:三、实验方法(一)乙酰水杨酰氯的制备在干燥的100 mL圆底烧瓶中,依次加入吡啶2滴,阿司匹林5 g,氯化亚砜2.8 mL,迅速装上球形冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管,干燥管连有导气管,导气管另一端通到水池下水口)。慢慢加热至70(约1015 min),维持反应温度在702反应70 min,冷却,加入无水丙酮10 mL,将反应液倾入干燥的100 mL恒压滴液漏斗中,混匀,密闭备用。(二)扑炎痛的制备在装有搅拌棒及温度计的100 mL

7、三颈瓶中,加入扑热息痛5 g,水25 mL。冰水浴冷至10左右,在搅拌下滴加氢氧化钠溶液(氢氧化钠1.8 g加10 mL水配成,用滴管滴加)。滴加完毕,在812之间,强烈搅拌下,慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20 min左右滴完)。滴加完毕,调至pH10,控制温度在812之间继续搅拌反应60 min,抽滤,水洗至中性,得粗品,计算收率。(三)精制将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中,加入10倍量(w/v)95% 乙醇,在水浴上加热溶解。稍冷,加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定),加热回流15 min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧杯中,自然

8、冷却,待结晶完全析出后,抽滤,压干;用少量乙醇(510 毫升)洗涤两次,压干,干燥,测熔点,计算收率。注释:1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂,不仅价格便宜而且沸点低,生成的副产物均为挥发性气体,故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢,因此所用仪器均需干燥;加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60干燥4 h。吡啶作为催化剂,用量不宜过多,否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。2. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化,即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭,加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基,因此酚羟基上电子云密度

9、较低,亲核反应性较弱;成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高,有利于亲核反应;此外,酚钠成酯,还可避免生成氯化氢,使生成的酯键水解。思考题:1. 乙酰水杨酰氯的制备,操作上应注意哪些事项?2. 扑炎痛的制备,为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化,而不直接酯化?3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。实验三 苯佐卡因(Benzocaine)中间体的合成一、目的要求1. 通过苯佐卡因的合成,了解药物合成的基本过程。2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。二、实验原理苯佐卡因为局部麻醉药,外用为撒布剂,用于手术后创伤止痛,溃疡痛,一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸

10、乙酯,化学结构式为:苯佐卡因为白色结晶性粉末,味微苦而麻;mp.8890;易溶于乙醇,极微溶于水。合成路线如下:三、实验方法(一)对硝基苯甲酸的制备:药品:对硝基甲苯 6g (0.044mol)重铬酸钠 18g (0.06mol)(或重铬酸钾) 20g (0.06mol)浓硫酸(比重1.84)55.2g 30ml (0.54mol)5%氢氧化钠溶液,15%硫酸实验所需时间:67h在装有搅拌棒1和球型冷凝器的250 mL三颈瓶中加入6g研碎的对硝基甲苯、18g重铬酸钠和22ml水,开启搅拌器。在滴液漏斗2中放30ml浓硫酸,然后慢慢滴加入烧瓶。随着浓硫酸的加入,氧化反应随之开始,反应温度迅速上升

11、,料液颜色逐渐变深。注意要严格控制滴加浓硫酸的速度,严防反应混合物高于沸腾温度(滴加时间约2030分钟3)。硫酸加完后,关闭滴液漏斗考克,稍冷后再将烧瓶放在石棉网用小火加热4,使反应混合物微微沸腾半小时5。停止加热。冷却后,慢慢加入76ml冷水6,然后关闭搅拌器。冷却后析出固体,将混合物抽滤,压碎粗产物,用20ml水分两次洗涤,粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100ml烧杯中。为了除去粗产物夹杂的铬盐,向烧杯中加入76 ml 5%氢氧化钠溶液,温热(不超过60)使粗产物溶解7。冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60 ml 15%硫酸的另一大烧杯中,浅黄色沉淀立即析出。用试纸

12、检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤,固体用少量水洗至中性,抽干后放置晾干、而后称重。必要时再用50%乙醇重结晶8,可得到浅黄色小针状晶体。产量:约4g。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体,熔点242。 注解:(1)本氧化反应十分激烈。采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。 (2)滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好。 (3)若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现,则应迅速减慢或暂停滴加,必要时用冷水浴冷却烧瓶。 (4)反应温度过高,一部分对硝基苯甲酸会挥发,冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水,让其熔融滴入。 (5)观察沸

13、腾情况时,可将搅拌器暂停片刻,当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。若因故无法搅拌,也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。 (6)也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净,反之加入水时可以充分利用搅拌器。 (7)反应式为:Cr2(SO4)3+6NaOH 2Cr(OH)3+3Na2SO4 而Cr(OH)3是两性物质,在温度较高时又会溶于碱中: 2Cr(OH)3+NaOH NaCrO2+2H2O,故加热溶解时温度须在60度以下。(8)本产品也可用升华法精制。(二)对氨基苯甲酸的制备药品:对硝基苯甲酸 4g (0.02mol)锡粉 9g (0.08mol)浓盐

14、酸 23.8g 20ml (0.25mol)浓氨水、冰乙酸实验所需时间:23h步骤:在100ml圆底烧瓶中放置4g对硝基苯甲酸,9g锡粉和20ml浓盐酸,装上回流冷凝管,小火加热至还原反应发生,移去热源,不断振荡烧瓶,必要时可再微热片刻以保持正常反应。约2030分钟后,大部分锡粉均已参与反应,反应液呈透明状,稍冷,将反应液倾入烧杯中,加入浓氨水,直至溶液对pH纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀1,沉淀用少许水洗涤,合并滤液和洗液(若总体积超过55ml,在水浴上加热浓缩至4555ml,浓缩过程中若有固体析出,应滤去)。向滤液中小心地滴加冰乙酸,至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性2乃有白色晶体析出为止。

15、在冷水浴中冷却,滤集产品3,在空气中晾干后称重。产量:约2g。纯对氨基苯甲酸为白色絮状晶体,于186熔融并分解。注解:(1)锡在还原作用中最终变成四氯化锡,它也溶于水。但加入浓氨水至碱性后,四氯化锡变成氢氧化锡沉淀可被滤去,而对氨基苯甲酸的盐酸盐成铵盐仍溶于水。(2)产品对氨基苯甲酸为两性物质,故酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量,否则严重影响产品与质量。(3)为使产品少受损失,可采用分步抽滤的方法。即在有产品析出后,先滤集之,再将滤液加酸,如此反复抽滤,至无沉淀析出为止。(三)对氨基苯甲酸乙酯的制备:反应:药品:对氨基苯甲酸 2g (0.015mol)无水乙醇 15.6g 20ml (0.34

16、mol)浓硫酸 4.6g 2.5ml (0.045mol)碳酸钠。实验所需时间:34h。步骤:在干燥的250ml圆底烧瓶中放置2g对氨基苯甲酸,20ml无水乙醇,2.5ml浓硫酸1,混匀后投入沸石,水浴加热回流11.5h。将反应液趁热倒入装有85ml冷水的250ml烧杯中,得一透明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时2,慢慢加入10%碳酸钠溶液,使溶液对PH试纸呈中性,滤集沉淀,少量水洗涤,抽干,空气中晾干。必要时可用50%乙醇重结晶。 产量:12g。注解:(1)加浓硫酸时要慢,且不断振荡烧瓶使之在反应液中分散均匀,以防加热后引起碳化。(2)加碳酸钠粉末时要少量多次,

17、每次加入后必须等反应完全后再可补加,切忌过量。思考题:1. 氧化反应完毕,将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么?2. 酯化反应为什么需要无水操作?实验四 止咳酮的合成一、实验目的和要求:1. 了解乙酰乙酸乙酯在药物合成中的应用;2. 了解亚硫酸氢钠对酮的加成反应;二、实验原理:止咳酮(4-苯基-2-丁酮)存在于丁烈香杜鹃的挥发油中,具有止咳、祛痰作用。4-苯基-2-丁酮制成亚硫酸氢钠加成物,易于制成片剂,更便于服用和存放,同时又不影响药效,现已应用于生产之中。止咳酮是以乙酰乙酸乙酯为原料,然后在醇钠作用下与苄基氯作用,经酮式分解制成4-苯基-2-丁酮,再与焦亚硫酸钠制成加成物,最后用7

18、0%乙醇水溶液重结晶后得到止咳酮。反应式:三、实验药品甲醇钠;乙酰乙酸乙酯;氯化苄;乙醇(95%);焦亚硫酸钠;浓盐酸;氢氧化钠; 四、实验步骤1. 4-苯基-2-丁酮的制备在装有搅拌器,回流冷凝管和恒压滴液漏斗的干燥100 mL三口烧瓶中,加入13.5 mL 31%的甲醇钠,在室温搅拌下慢慢滴入10 mL乙酰乙酸乙酯,加毕,搅拌10分钟。在继续搅拌下,室温滴加氯化苄7.5mL,约半小时滴完,继续搅拌10分钟后,再加热回流40分钟,反应物呈米黄色乳浊液体。停止加热,稍冷后慢慢加入配制好的氢氧化钠溶液(4 g氢氧化钠溶于32 mL水中),10分钟加完。此时反应液由土黄色变为橙黄色,并呈弱碱性(测

19、试PH),然后加热回流水解50分钟,有油层析出,水层pH=89。停止加热.,冷却到40以下,缓缓加入9.5 mL浓盐酸至pH=12(约15分钟加完),再加热回流50分钟,脱羧反应结束。将反应装置改为蒸馏装置,水浴加热,蒸出6385低沸物(丙酮,甲醇,乙醇等),停止加热。冷却后,将剩余的反应液转入分液漏斗中,静置,分出油层,该油层即为4-苯基-2-丁酮及副产物(主要是二苄基取代物及未水解产物)的混合物,简称”粗油”。2. 亚硫酸氢钠加成物的制备在50 mL锥形瓶中,加入粗油和95%乙醇水溶液(1g粗油加3.4 mL 95%乙醇),在水浴上加热到60,得溶液甲。在另一个50 mL圆底烧瓶中,加入焦

20、亚硫酸钠和水(1g粗油加0.54g Na2S2O5和2.8 mL水),加热到80左右成透明的溶液乙。趁热将溶液甲慢慢倒入溶液乙中,并不时搅拌,然后回流15分钟,溶液透明1,放置,冷却待结晶完全析出后过滤,以少量95%乙醇洗两遍,凉干,得片状白色结晶。3 止咳酮的提纯将上述粗产品用70%乙醇重结晶,约用50mL,加入两粒沸石,加热回流15分钟,趁热过滤2,得无色澄清溶液。冷却结晶过滤,得白色片状晶体止咳酮3。注解 注1 若溶液中尚有少量不溶物,暂时留在粗产品结晶中也无妨,可在下一步重结晶时热过滤除去。注2 溶剂不要加得过多。注3 若用减压蒸馏后的4-苯基-2-丁酮纯产品加成,则加成物可不必重结晶

21、。思考题:1. 4-苯基-2-丁酮生成后,分别加氢氧化钠溶液和盐酸回流的目的何在?2. 本实验有哪些副产物?应如何除去?实验五 外消旋体的拆分一、目的要求1. 了解播种结晶法拆分外消旋体的原理,熟悉操作过程;2. 掌握利用旋光仪测定光学异构体质量的方法。二、实验原理药物的立体结构与生物活性密切相关。含手性中心的药物,其对映体之间的生物活性往往有很大的差异。研究表明药物立体异构体药效差异的主要原因是他们与受体结合的差异。近年来人们对光学异构体间的药效有了长足的认识,以单一异构体供药用已引起各方面的重视,今后的新药研制将日益朝着单一对应体药物的方向发展。对应异构体的药物一般可以通过不对称合成或拆分

22、方法得到。然而就目前医药工业生产而言,尚未有成熟的不对称合成方法用于药物的大量生产,因此,拆分仍然是获得手性药物的重要方法。常用的光学异构药物的拆分方法与拆分原理包括:(一)播种结晶法在外消旋体的饱和溶液中加入其中一种纯的单一光学异构体(左旋或右旋)结晶,使溶液对这种异构体成过饱和状态,然后在一定温度下该过饱和的旋光异构体优先大量析出结晶,迅速过滤得到单一光学异构体。再往滤液中加入一定量的消旋体,则溶液中另一种异构体达到饱和,经冷却过滤后得到另一个单一光学异构体,经过如此反复操作,连续拆分便可以交叉获得左旋体和右旋体。播种结晶法的优点是不需用光学拆分剂,因此原料消耗少、成本低。而且该法操作较简

23、单、所需设备少、生产周期短、母液可套用多次、拆分收率高。但该法仅适用于两种对映体晶体独立存在的外消旋混合物的拆分,对大部分只含一个手性碳原子的互为对映体的光学异构药物,无法用播种结晶法进行拆分。另外,播种结晶法拆分的条件控制也较麻烦,制备过饱和溶液的温度和冷却析晶的温度都必须通过实验加以确定,拆分所得的光学异构体的光学纯度不高。(二)形成非对映异构盐法对映异构体一般都具有相同的理化性质,用重结晶、分馏、萃取及常规色谱法不能分离。而非对映异构体的理化性质有一定差异,因此利用消旋体的化学性质,使其与某一光学活性化合物(即拆分剂)作用生成两种非对映异构盐,再利用它们的物理性质(如溶解度)不同,将他们

24、分离,最后除去拆分剂,便可以得到光学纯的异构体。目前国内外大部分光学活性药物,均用此法生产。(三)酶拆分法利用酶对光学活性异构体选择性的酶解作用,使外消旋体中的一个光学异构体优先酶解,而另一个难酶解,后者被保留而达到分离的目的。(四)色谱拆分法利用气相和液相色谱可以测定光学异构体纯度,进行实验室少量样品制备,推断光学异构体的构型和构象等。本实验将利用播种结晶法拆分氯霉素合成中的中间体DL-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(简称DL-氨基物)。三、实验方法1. DL-氨基物盐酸盐的制备:在250 mL烧杯中放置DL-氨基物20 g,搅拌下加入20% 盐酸26 mL(浓盐酸14.

25、7 mL,水11.3 mL)。加毕,置水浴中加热至完全溶解,放置,自然冷却,当有固体析出时不断缓慢搅拌,以免结块。最后冷至5,放置1 h,过滤,滤饼用95% 乙醇洗涤,干燥,即得DL-氨基物盐酸盐。2. 拆分 在装有搅拌器、温度计的250 mL三颈瓶中投入DL-氨基物3.5 g,L-氨基物1.4 g,DL-氨基物盐酸盐11 g和蒸馏水52 mL。搅拌,水浴加热,保持温度在6163反应约20 min,使固体全部溶解。然后缓慢自然冷却至45,开始析出结晶。再在70 min内缓慢冷却至2930,迅速抽滤,用热蒸馏水3 mL(70)洗涤,抽干,干燥,得微黄色结晶(粗L-氨基物),mp.157159。滤

26、液中再加入DL-氨基物2.8 g,按上法重复操作,得粗D-氨基物。2. 精制在100 mL烧杯中加入D-或L-氨基物1.8 g,1 mol / L稀盐酸10 mL。加热到3035使溶解,加活性炭脱色10分钟,趁热过滤。滤液用15% NaOH溶液调至pH 9.3,析出结晶。再在3035保温10 min,抽滤,用蒸馏水洗至中性,抽干,干燥,得白色结晶,mp.160162。3. 旋光测定取本品2.4 g,精密称定,置100 mL容器中加1 mol / L盐酸(不需标定)至刻度,按照旋光度测定法测定(中国药典1995版二部附录38页),应为(+)/(-)1.36(+)/(-)1.40。根据旋光度计算:

27、含量 % = (100) /(22.429.5)100%其中:= 旋光度 29.5 = 换算系数2 = 管长为2 dm 2.4 = 样品的百分浓度注释:1. 固体必须全溶,否则结晶提前析出。2. 严格控制降温速度,仔细观察初析点和全析点,正常情况下初析点为4547。实验六 对氨基水杨酸钠(Sodium P-Aminosalicylate)稳定性实验一、目的要求通过本实验,加强对实验中防止药物氧化重要性的认识。二、实验原理对氨基水杨酸钠(PAS-Na)用于治疗各种结核病,尤适用于肠结核、骨结核及渗出性肺结核的治疗。对氨基水杨酸钠化学结构式为:对氨基水杨酸钠为白色或银灰色结晶性粉末,mp.1421

28、45,难溶于水及氯仿,溶于乙醇及乙醚,几乎不溶于苯。对氨基水杨酸钠盐水溶液很不稳定,易被氧化,遇光热颜色渐变深。在铜离子存在下,加速氧化。如有抗氧剂或金属络合剂存在,可有效地防止氧化。用光电比色计测定透光率(T)可看出其变化程度。反应如下:三、实验方法取5支试管,编号,各加入0.025 % PAS-Na溶液8 mL。 除1号试管外,各试管分别加入双氧水(20 mL 100 mL)12滴。在 3号试管中加入Na2S2O5试液(30 g 90 mL)20滴。在 4、5号试管中分别加入Cu2+ 试液(20 mg 100 mL)6滴。在 5号试管加入EDTA试液(100 mg 100 mL)20滴。各试管用蒸馏水稀释至刻度一致。将所有试管同时置入8090水浴中,记录置入时间,维持此温度,间隔20 min取样,放置至室温,用722型分光光度计在440 nm处测定各样品的透光率。思考题:1. 药物被氧化着色与哪些因素有关,如何采取措施防止药物氧化?2. PAS-Na氧化后生成何物?写出反应式。

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