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1、一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状 (LUTS)尿频尿频尿急尿急尿痛尿痛尿失禁尿失禁排尿排尿困难困难贮尿期表现贮尿期表现排尿期表现排尿期表现排尿排尿踌躇踌躇尿中断尿中断尿线细尿线细尿不尽尿不尽尿淋漓尿淋漓尿潴留尿潴留第1页/共64页一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状 (LUTS)贮尿期症状原因贮尿期症状原因膀胱原因膀胱原因尿道原因尿道原因膀胱过动症膀胱过动症感觉性尿急迫感觉性尿急迫低顺应性低顺应性过度移动过度移动括约肌乏力括约肌乏力排尿期症状原因排尿期症状原因膀胱功能异常膀胱功能异常尿道或括约肌功能异常尿道或括约肌功能异常收缩无力
2、收缩无力梗阻梗阻第2页/共64页一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状 (LUTS)LUTD治疗主要进展治疗主要进展药物应用药物应用电调节治疗电调节治疗自主神经系统自主神经系统慢性排尿功能障碍慢性排尿功能障碍第3页/共64页第4页/共64页一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状 (LUTS(LUTS)以上为最新神经性的分类（以上为最新神经性的分类（以上为最新神经性的分类（以上为最新神经性的分类（8 8种），按病变部位及和谐状况分类，有以下特点：种），按病变部位及和谐状况分类，有以下特点：种），按病变部位及和谐状况分类，有以下特点：种），按
3、病变部位及和谐状况分类，有以下特点：脑桥上脑桥上脑桥上脑桥上1 1：逼尿肌强，括约肌弱：逼尿肌强，括约肌弱：逼尿肌强，括约肌弱：逼尿肌强，括约肌弱脊髓脊髓脊髓脊髓1 1：逼尿肌强，括约肌强：逼尿肌强，括约肌强：逼尿肌强，括约肌强：逼尿肌强，括约肌强腰骶椎腰骶椎腰骶椎腰骶椎3 3：逼尿肌弱或强（：逼尿肌弱或强（：逼尿肌弱或强（：逼尿肌弱或强（2/12/1），括约肌强中弱（），括约肌强中弱（），括约肌强中弱（），括约肌强中弱（1/1/11/1/1）骶以下骶以下骶以下骶以下1 1：逼尿肌弱，括约肌弱：逼尿肌弱，括约肌弱：逼尿肌弱，括约肌弱：逼尿肌弱，括约肌弱单纯括约肌单纯括约肌单纯括约肌单纯括约肌2
4、 2：逼尿肌中，括约肌强或弱：逼尿肌中，括约肌强或弱：逼尿肌中，括约肌强或弱：逼尿肌中，括约肌强或弱第5页/共64页自自主主神神经经系系统统药药物物应应用用包包括括肾肾上上腺腺素素能能和和胆胆碱碱能能受受体体药药物物，此此外外，辣辣椒椒辣辣素素、树树脂脂毒毒素素腔腔内内用用药药。本本文文主主要要介介绍绍肾肾上上腺腺素素能能、毒毒蕈蕈碱碱样样胆胆碱碱能能受受体体阻阻滞滞剂剂和和氨氨基基羟羟丁丁酸酸（GABAGABA）能能受受体体激激动动剂剂的的应应用。用。第6页/共64页二、肾上腺素能受体阻滞二、肾上腺素能受体阻滞剂剂自主神经系统主要递质受体是肾上腺素能受体自主神经系统主要递质受体是肾上腺素能受
5、体（ARAR）及胆碱能受体）及胆碱能受体 AR:AR:AR:AR:1AR(1a 1AR(1a 1AR(1a 1AR(1a、1b1b1b1b、1d)1d)1d)1d)2AR(2a 2AR(2a 2AR(2a 2AR(2a、2b2b2b2b、2c)2c)2c)2c)ARARARAR：1 1 1 1AR AR AR AR 2 2 2 2AR AR AR AR 3 3 3 3ARARARAR 第7页/共64页二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 激动剂：激动剂：激动剂：激动剂：ARARARAR肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素 麻黄素麻黄素麻黄素麻黄素:1AR(1a 1AR(1a 1AR(1
6、a 1AR(1a、1b1b1b1b、1d)1d)1d)1d)管通（米多君），去氧肾上腺素管通（米多君），去氧肾上腺素管通（米多君），去氧肾上腺素管通（米多君），去氧肾上腺素 Ro 115-1240Ro 115-1240Ro 115-1240Ro 115-1240（1A/1L1A/1L1A/1L1A/1L）治疗）治疗）治疗）治疗SUI SUI SUI SUI 2AR(2a 2AR(2a 2AR(2a 2AR(2a、2b2b2b2b、2c)2c)2c)2c)可乐定、右美托咪定可乐定、右美托咪定可乐定、右美托咪定可乐定、右美托咪定 ARARARAR异丙肾上腺素：异丙肾上腺素：异丙肾上腺素：异丙肾上腺
7、素：1 1 1 1AR AR AR AR 多巴酚丁胺多巴酚丁胺多巴酚丁胺多巴酚丁胺 2 2 2 2AR AR AR AR 特布他林特布他林特布他林特布他林 3 3 3 3ARARARAR BRL37344 BRL37344 BRL37344 BRL37344第8页/共64页二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂阻滞剂：阻滞剂：阻滞剂：阻滞剂：AR AR AR AR 酚苄明，酚苄明，酚苄明，酚苄明，1AR 1AR 1AR 1AR 特拉唑嗪，多沙唑特拉唑嗪，多沙唑特拉唑嗪，多沙唑特拉唑嗪，多沙唑 嗪、乌拉地尔，嗪、乌拉地尔，嗪、乌拉地尔，嗪、乌拉地尔，(1a(1a(1a(1a REC15
8、/2739 REC15/2739 REC15/2739 REC15/2739、1a/1d 1a/1d 1a/1d 1a/1d 坦索罗辛坦索罗辛坦索罗辛坦索罗辛 )2AR 2AR 2AR 2AR 育亨宾、阿替美唑育亨宾、阿替美唑育亨宾、阿替美唑育亨宾、阿替美唑 ARARARAR普萘洛尔：普萘洛尔：普萘洛尔：普萘洛尔：1 1 1 1AR AR AR AR 美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔 2 2 2 2AR ICZ118551AR ICZ118551AR ICZ118551AR ICZ118551 3 3 3 3AR CGP20712AAR CGP20712AAR CGP20712AAR CGP2
9、0712A第9页/共64页二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂在前列腺及其外组织，在前列腺及其外组织，11肾上腺素能受体肾上腺素能受体（1AR1AR）兴奋引起细胞肥大、增生或减少凋）兴奋引起细胞肥大、增生或减少凋亡。在尿道及前列腺平滑肌则有收缩的作用。亡。在尿道及前列腺平滑肌则有收缩的作用。此外，在前列腺还有生长调节的作用此外，在前列腺还有生长调节的作用 。第10页/共64页二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂11肾上腺素能受体（肾上腺素能受体（1AR1AR）阻滞剂的平滑）阻滞剂的平滑肌外作用影响前列腺生长，在改善排尿症状、肌外作用影响前列腺生长，在改善排尿症状、解除烦
10、恼的方面发挥重要的作用。解除烦恼的方面发挥重要的作用。第11页/共64页二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂在膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、逼在膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、逼尿肌不稳定等症，膀胱逼尿肌功能在尿肌不稳定等症，膀胱逼尿肌功能在贮尿期由贮尿期由 3 3ARAR介导的松弛转化为介导的松弛转化为 1d1dARAR介导的收缩，易出现不稳定膀胱。介导的收缩，易出现不稳定膀胱。第12页/共64页二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂1aAR1aAR及及1dAR1dAR阻滞剂对阻滞剂对LUTSLUTS治疗有治疗有利，前者有松弛前列腺平滑肌、减轻利，前者有松弛前列腺平滑肌、减轻
11、梗阻的作用，而后者可减轻贮尿期刺梗阻的作用，而后者可减轻贮尿期刺激症状。激症状。第13页/共64页二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 1 1ARAR存在于神经突触后膜，大鼠丘脑、延脑、中存在于神经突触后膜，大鼠丘脑、延脑、中缝背核、盆神经节及其末梢均有分布缝背核、盆神经节及其末梢均有分布 ，2 2ARAR存在存在于蓝斑、孤束核、延脑、背根节及突触前后，起于蓝斑、孤束核、延脑、背根节及突触前后，起负反馈作用，减弱交感神经效应。负反馈作用，减弱交感神经效应。第14页/共64页二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂效应：对膀胱，效应：对膀胱，效应：对膀胱，效应：对膀胱，1 1
12、 1 1ARARARAR阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药，利于贮阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药，利于贮阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药，利于贮阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药，利于贮尿，而在尿道、交感及阴部神经，两途径相仿，利于排尿。但尿，而在尿道、交感及阴部神经，两途径相仿，利于排尿。但尿，而在尿道、交感及阴部神经，两途径相仿，利于排尿。但尿，而在尿道、交感及阴部神经，两途径相仿，利于排尿。但最新资料（最新资料（最新资料（最新资料（2007200720072007），坦索罗辛与舍尼亭合用无助于），坦索罗辛与舍尼亭合用无助于），坦索罗辛与舍尼亭合用无助于），坦索罗辛与舍尼亭合用无助于OABOABOA
13、BOAB治疗。治疗。治疗。治疗。2AR2AR2AR2AR在神经系统起负反馈，抑制交感神经效应，在神经系统起负反馈，抑制交感神经效应，在神经系统起负反馈，抑制交感神经效应，在神经系统起负反馈，抑制交感神经效应，2 2 2 2ARARARAR激动激动激动激动剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。第15页/共64页二、肾上腺素能受体阻滞二、肾上腺素能受体阻滞剂剂坦坦索索罗罗辛辛为为1a/1dAR1a/1dAR阻阻滞滞剂剂，临临床床使使用用效效果果优优于于单
14、单纯纯1aAR1aAR阻阻滞滞剂剂。1bAR1bAR主主要要分分布布在在血血管管上上，老老年年人人其其表表达达增增多多，其其阻滞剂应尽量避免，以免血压改变。阻滞剂应尽量避免，以免血压改变。第16页/共64页三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体（胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体（胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体（胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体（MRMRMRMR，NRNRNRNR）两种。）两种。）两种。）两种。MRMR
15、MRMR是一种是一种是一种是一种G G G G蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白），接受乙酰胆碱（蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白），接受乙酰胆碱（蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白），接受乙酰胆碱（蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白），接受乙酰胆碱（ACHACHACHACH）的刺激，与之结合后对细胞内靶酶发挥效）的刺激，与之结合后对细胞内靶酶发挥效）的刺激，与之结合后对细胞内靶酶发挥效）的刺激，与之结合后对细胞内靶酶发挥效应（激活磷脂酶或抑制环化酶），经一定细胞内反应，导致细胞内应（激活磷脂酶或抑制环化酶），经一定细胞内反应，导致细胞内应（激活磷脂酶或抑制环化酶），经一定细胞内反应，导致细胞内应（激活磷脂酶或抑制环化酶）
16、，经一定细胞内反应，导致细胞内CaCaCaCa2+2+2+2+浓度升高浓度升高浓度升高浓度升高 第17页/共64页三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理如果递质与如果递质与G G蛋白结合后对靶酶的效应蛋白结合后对靶酶的效应相反，即抑制磷脂酶或激活环化酶，相反，即抑制磷脂酶或激活环化酶，其结果是导致细胞内其结果是导致细胞内CaCa2+2+浓度降低。浓度降低。第18页/共64页三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用
17、机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理平平滑滑肌肌内内钙钙浓浓度度对对其其舒舒缩缩至至关关重重要要，舒舒张时张时120120170nmol/L,170nmol/L,收缩时收缩时5005001 1 000nmol/L,000nmol/L,而而细细胞胞外外钙钙浓浓度度是是1.51.52mmol/L,2mmol/L,相相差差10 10 000000倍倍。其其维维持持有有赖赖于于细细胞胞膜膜的的钙钙通通道道泵泵及及NaNa+/Ca/Ca2+2+交交换换系系统统，神神经经体体液液因因素素通通过过一一系系列列事事件件使使细细胞胞膜膜CaCa2+2+通通道道开开放放，CaCa2+2+能能依依浓浓度度梯度
18、而行梯度而行,进入细胞内。进入细胞内。第19页/共64页三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白肌丝交叉桥化平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白肌丝交叉桥化后产生，其所需能量由肌动蛋白活化的肌球蛋白后产生，其所需能量由肌动蛋白活化的肌球蛋白-Mg-ATPMg-ATP酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。而肌球酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。而肌球蛋白的磷酸化必须有钙蛋白的磷酸化必须有钙-钙调蛋白钙调蛋白-肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链激酶复合体的催化才能完成。激酶复合体的
19、催化才能完成。CaCa2+2+浓度升高即导致浓度升高即导致平滑肌收缩，下降即致松弛。平滑肌收缩，下降即致松弛。第20页/共64页三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理在在平平滑滑肌肌细细胞胞膜膜激激活活磷磷脂脂酶酶的的递递质质或或受受体体有有M3RM3R、1AR1AR、血管紧张素（、血管紧张素（ATAT）、加压素；）、加压素；抑制环化酶的受体有抑制环化酶的受体有M2RM2R；活活化化环环化化酶酶的的递递质质或或受受体体有有3AR3AR、心心房房钠钠尿尿肽及肽及NONO。第21页/共
20、64页三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理毒蕈碱样胆碱能受体（毒蕈碱样胆碱能受体（MRMR）分为）分为5 5个亚型个亚型（M1RM1RM5RM5R），），M1RM1R及及M2/M4RM2/M4R位于交感及位于交感及副交感神经末梢突触前，副交感神经末梢突触前，M2RM2R、M3RM3R、M5RM5R位于突触后平滑肌细胞膜上。位于突触后平滑肌细胞膜上。第22页/共64页三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三
21、、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理图1第23页/共64页三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理图2第24页/共64页四、四、LUTDLUTD之之MRMR病理改变病理改变 在正常人类膀胱，逼尿肌中主要含在正常人类膀胱，逼尿肌中主要含在正常人类膀胱，逼尿肌中主要含在正常人类膀胱，逼尿肌中主要含M2RM2RM2RM2R、M3RM3RM3RM3R，无，无，无，无M1RM1RM1RM1R，M2RM2RM2RM2R占占占占80808080，M3RM3RM3RM3R占占占占20202020。在
22、排尿期在排尿期在排尿期在排尿期M3RM3RM3RM3R起主要作用，起主要作用，起主要作用，起主要作用，M2RM2RM2RM2R起次要作用。起次要作用。起次要作用。起次要作用。M3RM3RM3RM3R通过二磷酸磷酯酰肌醇（通过二磷酸磷酯酰肌醇（通过二磷酸磷酯酰肌醇（通过二磷酸磷酯酰肌醇（PIP2PIP2PIP2PIP2）水解引起平滑肌收缩。）水解引起平滑肌收缩。）水解引起平滑肌收缩。）水解引起平滑肌收缩。M2RM2RM2RM2R通过抑制环化酶，对抗交感神经通过抑制环化酶，对抗交感神经通过抑制环化酶，对抗交感神经通过抑制环化酶，对抗交感神经3AR3AR3AR3AR介导的平滑肌松弛，起到平滑肌收缩的
23、效应。介导的平滑肌松弛，起到平滑肌收缩的效应。介导的平滑肌松弛，起到平滑肌收缩的效应。介导的平滑肌松弛，起到平滑肌收缩的效应。第25页/共64页四、四、LUTDLUTD之之MRMR病理改变病理改变在在某某些些病病理理状状态态，如如膀膀胱胱去去神神经经后后，M2RM2R，或或M2/M3RM2/M3R组组合合可可能能对对膀膀胱胱收收缩缩唱主角。唱主角。第26页/共64页四、四、LUTDLUTD之之MRMR病理改变病理改变BOOBOOBOOBOO：逼尿肌灶性去神经，去神经超敏逼尿肌灶性去神经，去神经超敏逼尿肌灶性去神经，去神经超敏逼尿肌灶性去神经，去神经超敏膀胱过动症：逼尿肌灶性去神经、膀胱过动症：
24、逼尿肌灶性去神经、膀胱过动症：逼尿肌灶性去神经、膀胱过动症：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌去神经超敏、逼尿肌去神经超敏、逼尿肌去神经超敏、逼尿肌MRMRMRMR密度减低；密度减低；密度减低；密度减低；神经性膀胱：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌神经性膀胱：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌神经性膀胱：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌神经性膀胱：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌MRMRMRMR密度减低；密度减低；密度减低；密度减低；糖尿病：逼尿肌糖尿病：逼尿肌糖尿病：逼尿肌糖尿病：逼尿肌MRMRMRMR密度增加、密度增加、密度增加、密度增加、MRMRMRMR介导的三磷酸肌醇形
25、成增加，及逼尿肌收缩。介导的三磷酸肌醇形成增加，及逼尿肌收缩。介导的三磷酸肌醇形成增加，及逼尿肌收缩。介导的三磷酸肌醇形成增加，及逼尿肌收缩。第27页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用在排尿期副交感神经占优势，导致膀胱收缩及排空。在排尿期副交感神经占优势，导致膀胱收缩及排空。在贮尿期无骶髓副交感输出，主要由交感和体神经在贮尿期无骶髓副交感输出，主要由交感和体神经维持出口关闭、逼尿肌松弛。但此期仍有维持出口关闭、逼尿肌松弛。但此期仍有ACHACH释放，释放，否则不好理解在正常人和膀胱过动症，其阻滞剂否则不好理解在正常人和膀胱过动症，其阻滞剂可增加膀胱容量，减轻不稳定膀胱之症状。可
26、增加膀胱容量，减轻不稳定膀胱之症状。第28页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用在贮尿期，通过局部神经反射途径或神经以外在贮尿期，通过局部神经反射途径或神经以外途径释放的途径释放的ACHACH持续刺激逼尿肌，维持一定张持续刺激逼尿肌，维持一定张力，局部释放的力，局部释放的ACHACH加强肌肉收缩力。加强肌肉收缩力。在不稳定膀胱，此过程亢进，需加以抑制。在不稳定膀胱，此过程亢进，需加以抑制。第29页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用拮抗拮抗ACHACH释放即可降低膀胱张力，在突触后抑释放即可降低膀胱张力，在突触后抑制制ACHACH效应亦有此作用。最理想的是药物是不效
27、应亦有此作用。最理想的是药物是不干涉排尿期膀胱之收缩，仅在贮尿期阻滞干涉排尿期膀胱之收缩，仅在贮尿期阻滞ACHACH释放及发挥作用，治疗不稳定膀胱收缩。释放及发挥作用，治疗不稳定膀胱收缩。第30页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用M3RM3R介介导导排排尿尿期期收收缩缩，M2RM2R介介导导贮贮尿尿期期ACHACH的活动。的活动。选选择择性性M3RM3R阻阻滞滞剂剂对对不不稳稳定定膀膀胱胱治治疗疗不不理理想想，应应采采用用M2RM2R阻阻滞滞剂剂，或或非非亚亚型型选选择择性性药物。药物。第31页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用MRMR及及1AR1AR阻滞剂对阻
28、滞剂对LUTSLUTS症状治疗症状治疗有效，此两者在有效，此两者在LUTSLUTS发生上可能发生上可能都有关系，其综合用药最好。都有关系，其综合用药最好。第32页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用Kaplan SA,Roehrborn CG,Rovner ES,et al.Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder:a randomized controlled trial.JAMA 2006,296:231923
29、28.对梗阻较轻，又有下尿路症状者可考虑托特罗定和坦索罗辛合用观察效果。对梗阻较轻，又有下尿路症状者可考虑托特罗定和坦索罗辛合用观察效果。对梗阻较轻，又有下尿路症状者可考虑托特罗定和坦索罗辛合用观察效果。对梗阻较轻，又有下尿路症状者可考虑托特罗定和坦索罗辛合用观察效果。第33页/共64页Antimuscarinic AgentsTolterodine(Detrol LA)Oxybutynin(Ditropan XL,Oxytrol patch)Trospium(Sanctura)Solifenacin(Vesicare)Darifenacin(Enablex)第34页/共64页延伸药物治疗：延
30、伸药物治疗：树脂毒素（树脂毒素（RTX）膀）膀胱灌注胱灌注RTX是一种从大戟色素体（类似仙人掌是一种从大戟色素体（类似仙人掌的植物）树脂中提炼出来的辣椒辣素类的植物）树脂中提炼出来的辣椒辣素类似物。似物。RTX作为一种特殊的纤维神经作为一种特殊的纤维神经毒素，是膀胱感觉神经阻滞剂。毒素，是膀胱感觉神经阻滞剂。RTX膀胱灌注治疗感觉过敏性膀胱过度膀胱灌注治疗感觉过敏性膀胱过度活动症是一种安全有效的方法，尤其适活动症是一种安全有效的方法，尤其适用于对膀胱训练和抗胆碱药物不愿接受用于对膀胱训练和抗胆碱药物不愿接受或者效果欠佳的患者。或者效果欠佳的患者。第35页/共64页延伸药物治疗：延伸药物治疗：B
31、otulinum ToxinPotent Neurotoxin(1 gm in aerosol form could kill 1,000,000 people)Has been used mostly in Neurogenic patients primarily to treat Neurogenic Detrusor Overactivity,BPHNeurogenic Patients with DSDSeveral subtypes(BTX-A&BTX-B)available.Resistance has been reported第36页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞
32、剂之应用奥昔布宁（奥昔布宁（oxybutyninoxybutynin，19721972上上市）是市）是M3RM3R及及M1RM1R阻滞剂，对平滑阻滞剂，对平滑肌亦有直接松弛作用，但所需剂肌亦有直接松弛作用，但所需剂量较临床用药剂量为大，在唾液量较临床用药剂量为大，在唾液腺、心脏等处作用强于膀胱，其腺、心脏等处作用强于膀胱，其所致副反应（口干）限制其应用所致副反应（口干）限制其应用。第37页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用改善病人耐受性的办法改善病人耐受性的办法 采用缓释剂、采用缓释剂、植入性缓释器、腔内用药、直肠栓剂、植入性缓释器、腔内用药、直肠栓剂、合用唾液腺分泌刺激剂或改
33、变其药物合用唾液腺分泌刺激剂或改变其药物旋光结构等法。旋光结构等法。第38页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用 darifinacindarifinacin是是选选择择性性更更强强的的M3RM3R阻阻滞滞剂剂，此此药药临临床床试试验验正正在在进进行行；索索芬芬那那辛辛（solifenacinsolifenacin），口口服服，M3-M3-胆胆碱碱能能受受体体阻阻滞滞剂剂，IIIIII期期试试验验结果结果04-204-2月发表月发表第39页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用托特罗定（托特罗定（tolterodinetolterodine，19981998上市）上市
34、）是膀胱选择性、非亚型选择性是膀胱选择性、非亚型选择性MRMR阻滞阻滞剂剂,对对M1RM1RM5RM5R的阻滞作用差异不大，的阻滞作用差异不大，与奥昔布宁腮腺亲和力比为与奥昔布宁腮腺亲和力比为1:81:8，因此，因此较其他较其他MRMR阻滞剂口干的副作用为小，阻滞剂口干的副作用为小，可保持有效性而提高耐受性。可保持有效性而提高耐受性。第40页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用曲司氯胺（顺睦利）也是曲司氯胺（顺睦利）也是M胆胆碱能受体阻滞剂，由马博士药碱能受体阻滞剂，由马博士药厂生产经销，竟争性结合突触厂生产经销，竟争性结合突触后膜后膜M受体，降低副交感神经受体，降低副交感神经张
35、力，解除逼尿肌痉挛、提高张力，解除逼尿肌痉挛、提高膀胱容量。膀胱容量。第41页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用自主神经系药物应用进展自主神经系药物应用进展1 1、器官选择性（膀胱）、器官选择性（膀胱）2 2、亚型特异性（、亚型特异性（M2R,M2R,非非M3RM3R）3 3、与、与1AR1AR阻滞剂合用阻滞剂合用4 4、1a/1dAR1a/1dAR阻滞剂合用阻滞剂合用第42页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用不稳定膀胱的研究因治疗效果的不稳定膀胱的研究因治疗效果的不肯定而正在拓展：不肯定而正在拓展：1 1、膀胱排尿反射和膀胱自主神经、膀胱排尿反射和膀胱自主神经
36、性节律性活动能否分开？性节律性活动能否分开？2 2、膀胱整体集团性活动有无类似、膀胱整体集团性活动有无类似心脏的传导系统存在？心脏的传导系统存在？第43页/共64页五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用3 3、膀胱节律存在否？膀胱运动如何、膀胱节律存在否？膀胱运动如何由单个肌纤维收缩变成全部的集团由单个肌纤维收缩变成全部的集团性收缩？性收缩？4 4、研究重点转变：上世纪、研究重点转变：上世纪9090年代瑞年代瑞典学者预言膀胱过动症的研究需要典学者预言膀胱过动症的研究需要实现实现3 3个转变：由注重传出神经向个转变：由注重传出神经向传入神经转变，外周神经向中枢神传入神经转变，外周神经向中枢神经
37、转变，膀胱功能向尿道功能转变经转变，膀胱功能向尿道功能转变第44页/共64页六、脊髓内自主神经递质药物应用六、脊髓内自主神经递质药物应用六、脊髓内自主神经递质药物应用六、脊髓内自主神经递质药物应用 排尿中枢（脑桥排尿中枢（脑桥一为排尿中枢（一为排尿中枢（PMCPMC，M M区），一为贮尿中枢（区），一为贮尿中枢（PSCPSC，L L区），均区），均与黑质有联系，两者间无互相联系的神经与黑质有联系，两者间无互相联系的神经通路通路 第45页/共64页六、脊髓内自主神经递质药物应用六、脊髓内自主神经递质药物应用六、脊髓内自主神经递质药物应用六、脊髓内自主神经递质药物应用 M M M M区区区区发发发
38、发出出出出神神神神经经经经纤纤纤纤维维维维到到到到骶骶骶骶髓髓髓髓排排排排尿尿尿尿中中中中枢枢枢枢，而而而而L L L L区区区区发发发发出出出出神神神神经经经经纤纤纤纤维维维维到到到到阴阴阴阴部部部部神神神神经经经经核核核核，逼逼逼逼尿尿尿尿肌肌肌肌外外外外括括括括约约约约肌肌肌肌协协协协调调调调在在在在骶骶骶骶髓髓髓髓S2S2S2S24 4 4 4实实实实现现现现，通通通通过过过过M M M M区区区区来来来来的的的的纤纤纤纤维维维维，尚尚尚尚与与与与氨氨氨氨基基基基羟羟羟羟丁丁丁丁酸酸酸酸能能能能的的的的中中中中间间间间神神神神经经经经元元元元形形形形成成成成突突突突触触触触，发发发发出
39、出出出抑抑抑抑制制制制性性性性冲冲冲冲动动动动到到到到阴阴阴阴部部部部神神神神经经经经核核核核，令令令令外外外外括括括括约约约约肌肌肌肌松松松松弛。弛。弛。弛。第46页/共64页六、脊髓内自主神经递质药物应用六、脊髓内自主神经递质药物应用第47页/共64页六、脊髓内自主神经递质药物应用六、脊髓内自主神经递质药物应用失调性排尿起初作为膀胱出口的功能性失调性排尿起初作为膀胱出口的功能性梗阻。正常情况下排尿时膀胱肌肉收缩，梗阻。正常情况下排尿时膀胱肌肉收缩，同时尿道肌肉放松，如果不能放松就是同时尿道肌肉放松，如果不能放松就是失调。尿道肌肉分为内、外括约肌，外失调。尿道肌肉分为内、外括约肌，外括约肌的
40、不松弛在肌电图上能看出来，括约肌的不松弛在肌电图上能看出来，在无神经性膀胱的叫做失调性排尿，在在无神经性膀胱的叫做失调性排尿，在神经性膀胱者叫逼尿肌外括约肌失调。神经性膀胱者叫逼尿肌外括约肌失调。第48页/共64页六、脊髓内自主神经递质药物应用六、脊髓内自主神经递质药物应用氨基羟丁酸能的中间神经元药物可以利用，在鞘氨基羟丁酸能的中间神经元药物可以利用，在鞘内注射其激动剂力奥来素，可缓解截瘫病人之排内注射其激动剂力奥来素，可缓解截瘫病人之排尿困难；口服对逼尿肌亢进、对外括约肌痉挛均尿困难；口服对逼尿肌亢进、对外括约肌痉挛均有益。有益。第49页/共64页六、脊髓内自主神经递质药物应用六、脊髓内自主
41、神经递质药物应用失调性排尿者多数是排尿习惯不良失调性排尿者多数是排尿习惯不良造成的，属于行为性疾病，少数原造成的，属于行为性疾病，少数原因不明。有一种行为障碍就是过分因不明。有一种行为障碍就是过分憋尿，久之造成失调性排尿。失调憋尿，久之造成失调性排尿。失调性排尿可以造成排尿困难、肾积水、性排尿可以造成排尿困难、肾积水、膀胱输尿管返流、肾功能减退，严膀胱输尿管返流、肾功能减退，严重者需进行肾移植治疗。重者需进行肾移植治疗。第50页/共64页前列腺前列腺增生患增生患者贮尿者贮尿期逼尿期逼尿肌稳定，肌稳定，排尿期排尿期逼尿肌逼尿肌有反射有反射伴外括伴外括约肌协约肌协调，调，TL值值1.64 第51页
42、/共64页尿频、排尿频、排尿困难诊尿困难诊断失调性断失调性排尿女性排尿女性22岁患者岁患者贮尿期逼贮尿期逼尿肌稳定，尿肌稳定，排尿期逼排尿期逼尿肌有反尿肌有反射伴外括射伴外括约肌失调，约肌失调，TL值值-1.24第52页/共64页六、脊髓内自主神经递质药物应用六、脊髓内自主神经递质药物应用20072007年年年年QuQu，XuXu，RenRen等报道女性失调性排等报道女性失调性排等报道女性失调性排等报道女性失调性排尿尿尿尿6060例（例（例（例（2003200620032006）以经皮会阴针刺肌电）以经皮会阴针刺肌电）以经皮会阴针刺肌电）以经皮会阴针刺肌电图确定后用巴氯芬有效治疗的随机、双盲、
43、图确定后用巴氯芬有效治疗的随机、双盲、图确定后用巴氯芬有效治疗的随机、双盲、图确定后用巴氯芬有效治疗的随机、双盲、安慰剂对照和交叉设计试验结果。（安慰剂对照和交叉设计试验结果。（安慰剂对照和交叉设计试验结果。（安慰剂对照和交叉设计试验结果。（BJU BJU Iinternational 2007,100(3):Iinternational 2007,100(3):588592)588592)尿流动力学检查仪采用尿流动力学检查仪采用尿流动力学检查仪采用尿流动力学检查仪采用Life-TechLife-Tech公司公司公司公司Urovision JanusUrovision Janus型，所用巴氯芬
44、及安慰型，所用巴氯芬及安慰型，所用巴氯芬及安慰型，所用巴氯芬及安慰剂由宁波天衡制药厂提供，剔除神经性膀胱、剂由宁波天衡制药厂提供，剔除神经性膀胱、剂由宁波天衡制药厂提供，剔除神经性膀胱、剂由宁波天衡制药厂提供，剔除神经性膀胱、出口梗阻、逼尿肌无力或活动亢进、压力性出口梗阻、逼尿肌无力或活动亢进、压力性出口梗阻、逼尿肌无力或活动亢进、压力性出口梗阻、逼尿肌无力或活动亢进、压力性尿失禁、结石、间质性膀胱炎、糖尿病、放尿失禁、结石、间质性膀胱炎、糖尿病、放尿失禁、结石、间质性膀胱炎、糖尿病、放尿失禁、结石、间质性膀胱炎、糖尿病、放疗后。疗后。疗后。疗后。第53页/共64页第54页/共64页六、脊髓内
45、自主神经递质药物应用六、脊髓内自主神经递质药物应用TLTL值是排尿前（此时括约肌应该紧张值是排尿前（此时括约肌应该紧张值是排尿前（此时括约肌应该紧张值是排尿前（此时括约肌应该紧张TenseTense）和排尿中（此时括约肌应该松弛）和排尿中（此时括约肌应该松弛）和排尿中（此时括约肌应该松弛）和排尿中（此时括约肌应该松弛LooseLoose）括约肌电位（）括约肌电位（）括约肌电位（）括约肌电位（VV）比率（张弛比）的常用对数）比率（张弛比）的常用对数）比率（张弛比）的常用对数）比率（张弛比）的常用对数lglg（T/LT/L），正常人应），正常人应），正常人应），正常人应为正值，失调性排尿者为负值，
46、失调改善者该值增加，如此充分数字化利用肌为正值，失调性排尿者为负值，失调改善者该值增加，如此充分数字化利用肌为正值，失调性排尿者为负值，失调改善者该值增加，如此充分数字化利用肌为正值，失调性排尿者为负值，失调改善者该值增加，如此充分数字化利用肌电图检查的信息。原来只有是否失调的定性描述，如今可以定量描述逼尿肌外电图检查的信息。原来只有是否失调的定性描述，如今可以定量描述逼尿肌外电图检查的信息。原来只有是否失调的定性描述，如今可以定量描述逼尿肌外电图检查的信息。原来只有是否失调的定性描述，如今可以定量描述逼尿肌外括约肌的和谐程度。括约肌的和谐程度。括约肌的和谐程度。括约肌的和谐程度。第55页/共
47、64页失调性失调性失调性失调性排尿和排尿和排尿和排尿和腹肌用腹肌用腹肌用腹肌用力表现力表现力表现力表现第56页/共64页女性女性45岁尿频岁尿频11年，尿次年，尿次10/5，检查呈现失调性排尿，检查呈现失调性排尿，TL值值-1.40；第57页/共64页服用巴氯芬服用巴氯芬服用巴氯芬服用巴氯芬4 4周后尿次周后尿次周后尿次周后尿次6/26/2，失调性排尿消失，失调性排尿消失，失调性排尿消失，失调性排尿消失，TLTL值值值值0.920.92。第58页/共64页六、脊髓内自主神经递质药物应用六、脊髓内自主神经递质药物应用新颖点：新颖点：新颖点：新颖点：1 1、失调性排尿并非罕见病，以前少报道与漏诊有
48、关，在憋尿和骑马蹲裆位排尿女性比例较高，是、失调性排尿并非罕见病，以前少报道与漏诊有关，在憋尿和骑马蹲裆位排尿女性比例较高，是、失调性排尿并非罕见病，以前少报道与漏诊有关，在憋尿和骑马蹲裆位排尿女性比例较高，是、失调性排尿并非罕见病，以前少报道与漏诊有关，在憋尿和骑马蹲裆位排尿女性比例较高，是“时尚性疾病时尚性疾病时尚性疾病时尚性疾病”，有些是医源性的，如术后尿潴留未及时放管排尿，不容忽视。借用二战时捷克尤利乌斯伏，有些是医源性的，如术后尿潴留未及时放管排尿，不容忽视。借用二战时捷克尤利乌斯伏，有些是医源性的，如术后尿潴留未及时放管排尿，不容忽视。借用二战时捷克尤利乌斯伏，有些是医源性的，如术
49、后尿潴留未及时放管排尿，不容忽视。借用二战时捷克尤利乌斯伏契克绞刑架下的话契克绞刑架下的话契克绞刑架下的话契克绞刑架下的话“人们啊，你们要警惕呀！人们啊，你们要警惕呀！人们啊，你们要警惕呀！人们啊，你们要警惕呀！”我们的呼吁是我们的呼吁是我们的呼吁是我们的呼吁是“女同胞们，你们要警惕呀！女同胞们，你们要警惕呀！女同胞们，你们要警惕呀！女同胞们，你们要警惕呀！”第59页/共64页六、脊髓内自主神经递质药物应用六、脊髓内自主神经递质药物应用2 2、经皮会阴部针导微线式肌电图测定配合压力流率测定是确定、经皮会阴部针导微线式肌电图测定配合压力流率测定是确定、经皮会阴部针导微线式肌电图测定配合压力流率测
50、定是确定、经皮会阴部针导微线式肌电图测定配合压力流率测定是确定失调性排尿的灵敏指标，优于贴膜或单针双极式肌电图，也优失调性排尿的灵敏指标，优于贴膜或单针双极式肌电图，也优失调性排尿的灵敏指标，优于贴膜或单针双极式肌电图，也优失调性排尿的灵敏指标，优于贴膜或单针双极式肌电图，也优于影象尿流动力学检查，应当推广使用。以于影象尿流动力学检查，应当推广使用。以于影象尿流动力学检查，应当推广使用。以于影象尿流动力学检查，应当推广使用。以Qmax12Qmax20PdetQmax20为要求的标准除非在儿童不拟采用。为要求的标准除非在儿童不拟采用。为要求的标准除非在儿童不拟采用。为要求的标准除非在儿童不拟采用