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1、 临 床 荟 萃 年 月 日 第 卷 第 期 ， ， ， ， ， ， ， ， ： 收稿日 期 ： 修回日 期 ： 编 辑 ： 许 卓 文 瘦素 、 脂联素与类风湿关节炎关系的研究进展 李 雪 ， 王俊祥 （ 河北医科大学第三医 院 免疫风湿科 ， 河 北 石家庄 ） 关键词 ： 关节炎 ， 类 风湿 ； 瘦 素 ； 脂 联素 中图分类号 ： 文献标识码 ： 文章编 号 ： （ ） 瘦素 （ ， ）、 脂 联素 （ ， ） 是 由全身脂肪细 胞 分 泌 的 脂 肪 因 子 ， 参 与 胰 岛 素 敏 感 性 、 内皮功能 、 血压 变化 、 炎 症反应 、 纤 溶活动等多种 病理 生 理 过 程
2、 。 近 年 来 研 究 发 现 ， 、 与 类 风 湿关节炎 （ ， ） 密 切相关 ， 现 就 、 与 关系的研究进展进行综述 。 、 及其受体的生物学特性 及 其 受 体 是 一种由肥胖基 因 （ 基 因 ） 编码的相对分子质量约 为 的脂源 性 内分 泌 多肽 激 素 ， 属 于 型细胞因子超家族成 员 ， 与 白细 胞 介 素 （ ） 、 、 粒细胞集落刺激因 子 （ ） 等 长链螺旋的 结 构 特 点 相 似 。 人 由 个 氨 基 酸 组成 ， 在进 入 血 液 循 环 后 ， 末 端 的 个 氨 基 酸 信 号肽被去除 ， 形成含 有 个氨基酸的活 性 。 受 体 （ ） 是由
3、糖尿病基 因 （ 基 因 ） 编 码 产生的蛋 白 质 受 体 ， 属 于 型 细胞因子受 体 超 家 族 成员 ， 可 以表 达 种受体亚 型 ， 依 据其不同胞 内区 域 分 为 长 型 （ ） 、 短 型 （ 、 、 、 ） 和 可 溶 型 （ ） 。 一 般 认 为 ， 通过长型受体发挥生 物 学 效 应 ， 其 主 要 表 达 于 下 丘 脑 、 血 管 内 皮 细 胞 、 淋 巴细胞 、 骨 髓干细胞 等 ， 与 结合后通 过 酪 氨酸激酶 信号转导子 、 转录活化因子信号 转 导通 路 、 丝 裂原活化蛋白激酶 和磷脂酰肌 醇 激酶途径来 调 节能量代谢和内分泌功 能 。 及其受
4、 体 是一种 由 基因 编 码的相对 分 子质量 约 为 的 脂肪组织 特 异 性 血 浆蛋白 ， 属于可 溶 性防御性胶原家族成 员 ， 与 肿瘤 坏 死因 子 （ ） 、 补 体 、 型 和 型 胶 原 等 具 有结 构 同源 性 。 人 由 个氨基酸组 成 ， 含 有 个功能区 ： 氨基端的信号序 列 、 非 同源序 列 、 胶 原 蛋 白样结构域 、 羧基端的球状结构域 。 年 等 从 细胞中提取 出 受 体 的 并 将 其 编 码 为 受 体 （ ） 和 受 体 （ ）， 二 者 结 构 高 度 相关 ， 均有 的同源性 ， 其 中 可在全身 各组织中表达 ， 以 骨骼肌中最丰富 ，
5、 而 则主 要在 肝 脏 中 表 达 。 蛋 白 能 够 通 过 增加过 氧化物酶增殖物激活受体 活性 ， 以 及增加腺苷单 磷 酸 活 化 蛋 白 激 酶 活 性 ， 进 而 加 速 脂 肪酸氧化及葡萄糖摄取 。 、 与免疫的关系 与免疫的关 系 正常 的 水平对于维 持 和 调节机体正常 的免疫功能起着重要的作 用 。 等 发 现 能够刺激 含 信 号转导受体 的 细胞增殖 。 缺 乏 的 小鼠 ， 其 细胞成 熟 及其细胞毒 性 作用存在缺 陷 。 等 亦 研 究 发现 在 缺 陷 小 鼠 、 受 体 缺 陷 小 鼠 中 均 出 现 不 同 程度的免疫缺 陷 。 另外 ， 等 发 现 对
6、 外 周血单核细胞也有类似的作 用 。 研究发现 ， 在 免疫反应中起到 双向调节的 作 用 ， 且在炎 症 反 应 中 表 现 出 抗 炎 和 促 炎 两 种 双 向 属 性 。 一方面 ， 在感染和炎症反应 时 血液 中 水平 升 高 ， 进而诱 发 和 维 持 辅 助 性 细 胞 （ ） 免 疫 反 应 和 细胞机 能 ； 另 一方 面 ， 在局部免疫反 应 中 有所消耗 ， 且高水平游 离 和其 他细胞因子存在 交 叉 反应 ， 同时促 进 等细胞因子拮抗体 的 分 泌 ， 从 而调节机体的抗炎反 应 。 等 亦证实在急 性 感染及 炎 症 介 导 的 、 等 刺 激 下 水 平 增加
7、 ， 而在慢性炎症过程 中 ， 反而抑 制 的分泌 。 与免疫的关 系 的浓度受到多种 因 素的影响 ， 如肥胖 、 饮食 、 性 别 、 胰 岛 素 、 等 ， 其 中 用 处理细 胞 小时 后 ， 的 表 达 和 分 泌 呈剂量依赖性下 降 ， 另外研究证实糖皮 质 激 素 、 、 内皮素 等尚能降 低 基因的表 达 。 临 床 荟 萃 年 月 日 第 卷 第 期 ， ， ， ， 研究发现 ， 在炎 症 反 应过程中起到抗炎 和 促炎的双 重 作 用 。 一方 面 ， 通过诱导人白细 胞 产生抗炎细胞因 子 、 下 调巨噬细胞产生前炎 性 细胞因子干扰 素 及抑制 脂 肪细胞中脂多糖诱导产
8、 生 ， 进而 起 到抗炎作 用 ； 另 一 方 面 ， 有 研 究 者 在对 妊 娠 妇 女 胎 盘 及 皮 下 脂 肪 进 行 体 外 培 养 时 发 现 ， 的 可显著增 加 、 、 等 研究发 现 ， 、 患者和健康志愿者 之 间血 清 中 的 水平差异无统计学意 义 ， 而 关 节液 中 含 量 高 于 ， 说 明 关 节 液 中 高 水 平 的 可能不是来 源于血清途 径 ， 其 可能来源 于 处于炎症 环 境 中 的 脂 肪 组 织 ， 也 可 能 来 源 于 处 于 炎 症状态 下 的 滑 膜 组 织 。 从 而 表 明 ， 参 与 了 的 炎症 反 应 过 程 ， 同 时 等
9、 证 实 、 前列腺素 的释放 ， 进而起到促炎 作用 。 研究 患者中 水平与 呈负相关 。 者认为 ， 引起 抗炎和促炎的作用差异在于 的浓度不 同 、 受 体 类 型 不 同 、 体 内 外 研 究 差 异 不 同 等 。 、 与 的关系 与 的 关 系 研 究 表 明 ， 自 身 免 疫 性 疾 病 与 细 胞介导的细胞 免 疫 有 关 ， 而 对 细胞的调节作 用 ， 使 其 与 密切相 关 。 研究证 实 ， 在 的病程 中起着双重 的作 用 ： 一 方 面 ， 通 过增 强 、 等 致 炎 因 子 的作用来促进软 骨 细 胞 增 生 和 钙 盐 沉 积 ， 进 而 加 重 患 者
10、 中 关 节 的 破坏 ， 此 外 还能够通过促进关 节对抗原的免疫 反 应来加 重 关 节 的 破 坏 ； 另 一 方 面 ， 又 对 患 者 的关节损害起到一定的保护性作 用 。 等 发 现 关 节 液 中 水 平 与 局 部白细胞数呈 正 相 关 ， 还 有研究证 实 ， 关 节中 脂肪 细 胞和 非 脂肪细胞如滑 膜 成纤维细胞等都可以表 达 。 因此 ， 推测高水平 的 很可能是脂肪 组 织和滑膜细胞的炎 症 应答产 物 。 已 经证实 是 中重要的致炎因 子 ， 以其 为 靶向的生物制剂的 治 疗方法已用于临 床 。 有 文献报 道 ， 使 用 拮抗 剂 的 患 者 血 浆 中 水
11、 平 增 高 ， 间 接 表 明 可 能 在 的 发 病 机 制 中 起 着 一 定 的 保 护 性 作 用 。 、 与 的心肌梗死风险 等 研究表 明 与心血管 疾病的发 生 、 发展密切相 关 ， 是冠心病发 病 的独立危险因 素 。 另 有 等 研究发 现 患者血 清 水 平 学者证 实 ， 在 急 性 心 肌 梗 死 的 发 病 过 程 中 有 、 明显高于对照 组 ， 但 与 临 床及实 验 室活动性参数如 血 沉 （ ） 、 反应蛋 白 （ ） 无 关 。 等 体 外实验表明 ， 可以通过与软骨细胞上 的 结 合诱导一氧化 氮 （ ） 合 成 ， 其 在 中发挥前炎 症 等 多 种
12、 炎 性 因 子 参 与 ， 并 可 诱 导 表 达 和 蛋 白 的 分 泌 ， 且 呈 时 间 、 剂 量 依 赖 性 。 等 证 实 能够明显抑 制人单核巨噬 细 胞分 泌 ， 可刺激 纤 维 蛋 白 溶 解 酶 原 激 细胞因子样 作 用 。 等 用甲基化牛血 清 免 疫 活物抑制剂 （ ） 的 释放 ， 进 一步抑制冠心病的 和 小鼠 ， 发现其关节炎的严重程度明显 轻于野生型小 鼠 ， 而且关节 滑 液 中 、 水 平 也 下降 。 等 研 究 也 发 现 ， 患 者 血 清 发生 。 近期有丹麦学者研究发现 ， 患者的心肌梗 死 （ ） 风险与 糖尿病患者 和 年 长 岁 的 非
13、人 群相当 。 因此 ， ， 患者的心血管风险不容忽视 水平明显高于正常对照 ， 在 患者自身比较中 发现血液中 水平高于关节液 ， 并且在未出现关节 侵蚀的患者中 ， 其关节液中的 水平较血清中相比 明显下降 ， 即 在炎症 性 关 节 中 有 消 耗 ， 可 能 是 机 体对关节破坏 的 一 种 保 护 机 制 ， 但 是 具 体 机 制 尚 不 清楚 。 以上研究表明 ， 可通过诱导 应答而参 与 的 炎 性 反 应 ， 也 可 以 通 过 在 炎 症 性 关 节 中 的 消耗而对局部炎症起到保护作用 。 与 的 关 系 等 首 次 证 实骨关 节 炎 （ ， ） 患 者 膝 关 节 的
14、 脂 肪 组织中发 现 促 炎 因 子 、 及个别生长因 子 明显增加 ， 表明关节中 脂 肪组 织 是炎症的另外一 个 来 源 。 同时于关节液中发 现 和抵 抗素增 加 。 和 可能在 的 发 生 风 险 中 扮 演 重 要 的角色 。 综上所述 ， 、 与 炎 症 之 间 的 关 系 已 经 得 到证实 ， 其在 冠 心 病 发 病 机 制 中 的 作 用 也 逐 渐 被 人 们所认识 。 患 者 的 心 血 管 风 险 已 引 起 人 们 的 关 注 ， 越来越多的 研 究 显 示 、 在 发 生 及 发 展过程中发挥着一定作用 ， 尽管确切作用 尚不明确 ， 但其并 不 是 无 关
15、旁 观 者 ， 研 究 其 在 患 者 病 理 过 程中的 作 用 ，有 利 于 我 们 对 患 者 的 治 疗 以 及 心 血管事件的预防 ，进而改善 患者的预后 。 参考文献 ： ， ， ， ， ， （ ）： 临 床 荟 萃 年 月 日 第 卷 第 期 ， ， ， ， ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ： ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ： ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ，