抗心肌缺血药PPT讲稿.ppt

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1、抗心肌缺血药第1页，共41页，编辑于2022年，星期日心绞痛心绞痛 （胸骨后压榨性疼痛）（胸骨后压榨性疼痛）刺激神经刺激神经 代谢产物堆积代谢产物堆积 （乳酸、丙酮酸、（乳酸、丙酮酸、K K 等）等）心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧心绞痛心绞痛:耗氧耗氧供氧供氧第2页，共41页，编辑于2022年，星期日心绞痛类型心绞痛类型:1.1.劳累性心绞痛（劳累、情绪激动等）劳累性心绞痛（劳累、情绪激动等）2.2.自发性心绞痛自发性心绞痛 卧位型卧位型 （休息或熟睡时发生）（休息或熟睡时发生）变异型变异型 （冠脉痉挛）（冠脉痉挛）急性急性冠脉功能不全冠脉功能不全 梗死后心绞痛梗死后心绞痛3.3.混合性心绞痛混合性

2、心绞痛第3页，共41页，编辑于2022年，星期日冠脉循环的生理特点：冠脉循环的生理特点：1.冠脉垂直穿入心肌，在内膜下分支成冠脉垂直穿入心肌，在内膜下分支成网网2.2.心动周期中的心缩期供血少（心动周期中的心缩期供血少（1/41/4），），心舒期供血多（心舒期供血多（3/43/4）（心率）（心率 舒张期舒张期 血量血量）1.心内膜下血管的储备能力较小心内膜下血管的储备能力较小 缺血易发生心内膜下缺血易发生心内膜下第4页，共41页，编辑于2022年，星期日决定心肌耗氧量因素决定心肌耗氧量因素:1.1.室壁张力：室壁张力：T=PRT=PR张力张力(T)(T)与心室腔内压力与心室腔内压力(P)(P)

3、和心室半径和心室半径(R)(R)成正比成正比2.2.每分钟射血时间：心率每分钟射血时间：心率每博射血时间每博射血时间 射血时间越久，耗氧越多射血时间越久，耗氧越多3.3.心肌收缩力心肌收缩力三项乘积：三项乘积：收缩压收缩压心率心率左室射血时间左室射血时间第5页，共41页，编辑于2022年，星期日第6页，共41页，编辑于2022年，星期日抗心肌缺血（心绞痛）药的作用机制抗心肌缺血（心绞痛）药的作用机制1.1.减少心肌耗氧减少心肌耗氧前负荷前负荷,室壁张力室壁张力；后负荷；后负荷，射血阻，射血阻 抗抗；心率心率；收缩力；收缩力硝酸酯类、硝酸酯类、-阻断剂、钙拮抗药阻断剂、钙拮抗药 2.2.增加心肌

4、供血增加心肌供血 扩张冠脉，解除痉挛，促进侧枝循环。扩张冠脉，解除痉挛，促进侧枝循环。硝酸酯类硝酸酯类 、钙拮抗药、钙拮抗药 3.3.改善心肌代谢改善心肌代谢 -阻断剂阻断剂第7页，共41页，编辑于2022年，星期日 硝酸酯类硝酸酯类 硝酸甘油硝酸甘油 硝酸异山梨酯（消心痛）硝酸异山梨酯（消心痛）单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯第8页，共41页，编辑于2022年，星期日硝酸甘油硝酸甘油 (nitroglycerin)(nitroglycerin)治疗心绞痛的经典药物（18671867年）高效、速效、经济、方便第9页，共41页，编辑于2022年，星期日 1.1.降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 小扩张小

5、扩张前负荷前负荷 回心血量回心血量心室容积心室容积室壁张力室壁张力耗氧耗氧 小扩张小扩张后负荷后负荷 射血阻抗射血阻抗耗氧耗氧药理作用药理作用第10页，共41页，编辑于2022年，星期日2.2.改善心内膜下供血（室壁张力改善心内膜下供血（室壁张力 LVEDPLVEDP增加心内膜下供血）增加心内膜下供血）3.3.增加缺血区血流量，改善缺血区供血增加缺血区血流量，改善缺血区供血 扩张输送血管与侧枝血管扩张输送血管与侧枝血管 血流从血流从 非缺血区向缺血区非缺血区向缺血区4.4.缺血心肌的保护作用缺血心肌的保护作用 减轻缺血心肌损伤，改善心功能，缩减轻缺血心肌损伤，改善心功能，缩 小心肌梗死面积小心

6、肌梗死面积第11页，共41页，编辑于2022年，星期日第12页，共41页，编辑于2022年，星期日硝酸甘油舒血管的机制研究进展硝酸甘油舒血管的机制研究进展 1867年,应用于临床(直接舒张血管)1977年,释放NO cGMP 舒张血管第13页，共41页，编辑于2022年，星期日硝酸甘油舒血管的机制硝酸甘油舒血管的机制硝酸甘油硝酸甘油 NONO 鸟苷环化酶鸟苷环化酶 GTP cGMP 5-GMP GTP cGMP 5-GMP 舒张血管舒张血管线粒体醛脱氢酶线粒体醛脱氢酶线粒体醛脱氢酶线粒体醛脱氢酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶第14页，共41页，编辑于2022年，星期日 CGRPCGR

7、P介导硝酸甘油的舒血管作用介导硝酸甘油的舒血管作用(工作假说工作假说)硝酸甘油硝酸甘油NOcGMPCGRP?舒张血管舒张血管CGRP:降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽第15页，共41页，编辑于2022年，星期日降降钙钙素素基基因因相相关关肽肽 (calcitonin(calcitonin gene-related gene-related peptide,peptide,CGRP)CGRP)是是感感觉觉神神经经的的主主要要递递质质，3737肽肽，-和和-CGRP-CGRP两两种种亚亚型型，CT/-CT/-CGRPCGRP和和-CGRP-CGRP基基因因编编码，神经码，神经细胞细胞合成，经突起运

8、转到神经末梢贮存合成，经突起运转到神经末梢贮存降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽第16页，共41页，编辑于2022年，星期日 降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽介导硝酸甘油舒血管作用介导硝酸甘油舒血管作用介导硝酸甘油舒血管作用介导硝酸甘油舒血管作用依据依据依据依据:1 1 1 1、降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽(CGRP)CGRP)CGRP)CGRP)广泛分布血管组织广泛分布血管组织广泛分布血管组织广泛分布血管组织2 2 2 2、CGRPCGRPCGRPCGRP强效舒血管作用强效舒血管作用强效舒血管作用强效舒血管作用3 3 3 3、

9、硝酸甘油不良反应搏动头痛伴随颈静脉血中、硝酸甘油不良反应搏动头痛伴随颈静脉血中、硝酸甘油不良反应搏动头痛伴随颈静脉血中、硝酸甘油不良反应搏动头痛伴随颈静脉血中 CGRP CGRP CGRP CGRP浓度升高浓度升高浓度升高浓度升高4 4 4 4、NONONONO促进促进促进促进CGRPCGRPCGRPCGRP释放释放释放释放(硝酸甘油释放硝酸甘油释放硝酸甘油释放硝酸甘油释放NO)NO)NO)NO)5 5 5 5、硝酸甘油与硝酸甘油与硝酸甘油与硝酸甘油与CGRPCGRPCGRPCGRP半衰期均非常短半衰期均非常短半衰期均非常短半衰期均非常短第17页，共41页，编辑于2022年，星期日硝酸甘油的舒

10、血管作用（离体大鼠胸主动脉环）硝酸甘油的舒血管作用（离体大鼠胸主动脉环）CGRPCGRP介导硝酸甘油舒血管作用介导硝酸甘油舒血管作用NitroglycerinNTG+CGRP8-37NTG+CapsaicinCGRP8-37:CGRP8-37:CGRP CGRP受体阻断受体阻断受体阻断受体阻断剂剂剂剂Capsaicin(Capsaicin(Capsaicin(Capsaicin(辣椒素辣椒素辣椒素辣椒素):):):):感觉神经递质耗竭剂感觉神经递质耗竭剂感觉神经递质耗竭剂感觉神经递质耗竭剂第18页，共41页，编辑于2022年，星期日硝酸甘油对硝酸甘油对血血压、压、CGRPCGRPCGRPCGR

11、P的的的的影响影响Methylene blue(MB):Methylene blue(MB):鸟苷环化酶鸟苷环化酶抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂Capsaicin(Capsaicin(Capsaicin(Capsaicin(辣椒素辣椒素辣椒素辣椒素):):):):感觉神经递质耗竭剂感觉神经递质耗竭剂感觉神经递质耗竭剂感觉神经递质耗竭剂第19页，共41页，编辑于2022年，星期日人体人体人体人体CGRPCGRPCGRPCGRP是否介导硝酸甘油舒血管？是否介导硝酸甘油舒血管？是否介导硝酸甘油舒血管？是否介导硝酸甘油舒血管？硝酸甘油 NO cGMP CGRP()?舒张血管线粒体醛脱氢酶线粒体醛脱氢酶线粒体

12、醛脱氢酶线粒体醛脱氢酶(SNP)(SNP)正常野生型纯合子（正常野生型纯合子（正常野生型纯合子（正常野生型纯合子（n=9)n=9)n=9)n=9)，504(504(504(504(谷氨酸）谷氨酸）谷氨酸）谷氨酸）携带突变等位体（携带突变等位体（携带突变等位体（携带突变等位体（n=9)n=9)n=9)n=9)，504(504(504(504(赖氨酸）赖氨酸）赖氨酸）赖氨酸）硝酸甘油舌下含服（硝酸甘油舌下含服（硝酸甘油舌下含服（硝酸甘油舌下含服（0.5 mg0.5 mg0.5 mg0.5 mg）指标：血压指标：血压指标：血压指标：血压 心率心率心率心率 血浆血浆血浆血浆CGRPCGRPCGRPCG

13、RP浓度浓度浓度浓度淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞CGRPmRNA CGRPmRNA CGRPmRNA CGRPmRNA 表达表达表达表达第20页，共41页，编辑于2022年，星期日硝酸甘油对硝酸甘油对硝酸甘油对硝酸甘油对血压血压血压血压、心率心率心率心率的的的的影响影响影响影响.：ALDH2*1/*1ALDH2*1/*1;:ALDH2*2ALDH2*2(n=9).*(n=9).*P P0.05,#0.05,#P P0.05,0.05,*P P0.010.01(mean(mean SEM).SEM).(GuoRetal,JAmCollCardiol(GuoRetal,JAmCollCardi

14、ol，2008)2008)硝酸甘油 NO cGMP CGRP 舒张血管线粒体醛脱氢酶线粒体醛脱氢酶线粒体醛脱氢酶线粒体醛脱氢酶(SNP)(SNP)(SNP)(SNP)第21页，共41页，编辑于2022年，星期日硝酸甘油对硝酸甘油对硝酸甘油对硝酸甘油对CGRPCGRPCGRPCGRP浓度浓度浓度浓度的的的的影响影响影响影响 ：ALDH2*1/*1ALDH2*1/*1;:ALDH2*2ALDH2*2(n=9).(n=9).第22页，共41页，编辑于2022年，星期日硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油降降降降压压压压、增快增快增快增快心率与心率与心率与心率与CGRPCGRP浓度的相关分析浓度的相关分析

15、浓度的相关分析浓度的相关分析 ：ALDH2*1/*1ALDH2*1/*1;:ALDH2*2ALDH2*2(n=9).(n=9).第23页，共41页，编辑于2022年，星期日已引入教材已引入教材已引入教材已引入教材CGRPCGRPCGRPCGRP介导硝酸甘油舒血管作用介导硝酸甘油舒血管作用介导硝酸甘油舒血管作用介导硝酸甘油舒血管作用第24页，共41页，编辑于2022年，星期日体内过程体内过程口服：首关消除显著，生物利用度口服：首关消除显著，生物利用度8%舌下含服：口腔粘膜迅速吸收，生物利用度舌下含服：口腔粘膜迅速吸收，生物利用度80%肝脏代谢（谷胱甘肽肝脏代谢（谷胱甘肽-有机硝酸酯还原酶）有机硝

16、酸酯还原酶）第25页，共41页，编辑于2022年，星期日1.心绞痛心绞痛（各类心绞痛，缓解疼痛症状，（各类心绞痛，缓解疼痛症状，提高运动耐量，改善心电图）提高运动耐量，改善心电图）2.急性心肌梗死急性心肌梗死（降低前负荷，减少心肌（降低前负荷，减少心肌耗氧，增加缺血区供血，缩小梗死范围，耗氧，增加缺血区供血，缩小梗死范围，减轻肺淤血）减轻肺淤血）3.充血性心力衰竭充血性心力衰竭（降低前负荷，降低（降低前负荷，降低心室充盈压，缓解肺淤血；降低后负荷，心室充盈压，缓解肺淤血；降低后负荷，减轻射血阻抗，增加心输出量）减轻射血阻抗，增加心输出量）临床应用临床应用第26页，共41页，编辑于2022年，星

17、期日不良反应不良反应1.1.扩血管：脑血管扩张（搏动性头痛）扩血管：脑血管扩张（搏动性头痛）头、面、颈头、面、颈皮肤血管扩张（面颊部潮红）皮肤血管扩张（面颊部潮红）心输出量减少心输出量减少 心率增加，收缩力增强，心率增加，收缩力增强，耗氧量耗氧量（与（与受体阻断剂合用）受体阻断剂合用）第27页，共41页，编辑于2022年，星期日硝酸甘油耐受性硝酸甘油耐受性机制机制早期认为体内巯基（早期认为体内巯基（-SH-SH）消耗有关，因含巯基药物可部分逆转硝）消耗有关，因含巯基药物可部分逆转硝酸甘油的耐受酸甘油的耐受研究证明，硝酸甘油出现耐受组织中研究证明，硝酸甘油出现耐受组织中-SH-SH并不降低，可能

18、与硝酸甘并不降低，可能与硝酸甘油诱发氧化应激（活性氧油诱发氧化应激（活性氧,ROS,ROS增多）有关增多）有关 NTG ROS NO CGRPNTG ROS NO CGRP2.2.高缺血红蛋白症（高剂量）高缺血红蛋白症（高剂量）3.3.快速耐受：连续多次用药，药理作用减少或消失快速耐受：连续多次用药，药理作用减少或消失 停药停药1-21-2周耐受可恢复周耐受可恢复第28页，共41页，编辑于2022年，星期日硝酸甘油耐受与硝酸甘油耐受与硝酸甘油耐受与硝酸甘油耐受与CGRPCGRPCGRPCGRP有关，支持有关，支持有关，支持有关，支持CGRPCGRPCGRPCGRP介导硝酸甘油舒血管作用的假说介

19、导硝酸甘油舒血管作用的假说介导硝酸甘油舒血管作用的假说介导硝酸甘油舒血管作用的假说NTGNTGNTGNTGCGRPCGRPCGRPCGRPNTG-TNTG-TNTG-TNTG-TNTG-TNTG-TNTG-TNTG-TNTG-4NTG-4NTG-4NTG-4NTG-8NTG-8NTG-8NTG-8第29页，共41页，编辑于2022年，星期日受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔美托洛尔、醋丁洛尔美托洛尔、醋丁洛尔第30页，共41页，编辑于2022年，星期日劳累、精神紧张、情绪激动劳累、精神紧张、情绪激动兴奋交感神经（兴奋交感神经（NA）激动激动受体受体心率

20、心率，心收缩力，心收缩力耗氧耗氧激动激动受体受体血管阻力血管阻力，射血阻抗，射血阻抗耗氧耗氧儿茶酚胺对心肌耗氧量的影响儿茶酚胺对心肌耗氧量的影响第31页，共41页，编辑于2022年，星期日1.心肌耗氧心肌耗氧(心率心率,收缩力收缩力)2.改善缺血区供血改善缺血区供血耗氧耗氧非缺血区血管阻力非缺血区血管阻力血流血流流向缺血区流向缺血区舒张期延长舒张期延长血流从心外膜流入内膜血流从心外膜流入内膜受体阻断剂药理作用受体阻断剂药理作用第32页，共41页，编辑于2022年，星期日3.改善心肌代谢改善心肌代谢:脂肪分解脂肪分解，FAA,改善缺血区对改善缺血区对Gs的摄取，使缺血区的摄取，使缺血区的乳酸产生

21、的乳酸产生;保护缺血区细胞线粒保护缺血区细胞线粒体的结构和功能体的结构和功能4.抑制抑制Pt聚集聚集减少血栓形成减少血栓形成第33页，共41页，编辑于2022年，星期日 临床应用临床应用 1.1.1.1.抗心绞痛抗心绞痛抗心绞痛抗心绞痛 稳定型心绞痛：降低心肌缺血发作频率和程度，提高运动稳定型心绞痛：降低心肌缺血发作频率和程度，提高运动稳定型心绞痛：降低心肌缺血发作频率和程度，提高运动稳定型心绞痛：降低心肌缺血发作频率和程度，提高运动 耐量，改善生活质量耐量，改善生活质量耐量，改善生活质量耐量，改善生活质量 心绞痛伴有高血压或心律失常患者适用心绞痛伴有高血压或心律失常患者适用心绞痛伴有高血压或

22、心律失常患者适用心绞痛伴有高血压或心律失常患者适用 变异型心绞痛加重心肌缺血症状变异型心绞痛加重心肌缺血症状变异型心绞痛加重心肌缺血症状变异型心绞痛加重心肌缺血症状 (阻断冠脉阻断冠脉阻断冠脉阻断冠脉受体后，受体后，受体后，受体后，受体占优势致冠脉收缩受体占优势致冠脉收缩受体占优势致冠脉收缩受体占优势致冠脉收缩)2.2.2.2.抗高血压抗高血压抗高血压抗高血压 3.3.3.3.抗心律失常抗心律失常抗心律失常抗心律失常 第34页，共41页，编辑于2022年，星期日注意事项注意事项1.1.普萘洛尔有效剂量的个体差异较大，宜从小普萘洛尔有效剂量的个体差异较大，宜从小 剂量开始，逐渐增量剂量开始，逐渐

23、增量2.2.久用停药时应逐渐减量（久用停药时应逐渐减量（受体上调，对受体上调，对 儿茶酚胺的反应增强儿茶酚胺的反应增强)3.3.普萘洛尔增大心室容积，延长射血时间普萘洛尔增大心室容积，延长射血时间增增 加心肌耗氧量（与硝酸甘油合用）加心肌耗氧量（与硝酸甘油合用）第35页，共41页，编辑于2022年，星期日第36页，共41页，编辑于2022年，星期日禁忌证：严重左室心功能不全严重左室心功能不全 窦性心动过缓窦性心动过缓 重度房室传导阻滞重度房室传导阻滞 支气管哮喘支气管哮喘第37页，共41页，编辑于2022年，星期日钙拮抗剂钙拮抗剂硝苯地平nifedipine、维拉帕米verapamil地尔硫卓

24、Diltiazem、氨氯地平amlodipine依拉地平Isradipine、普尼拉明prenylamine第38页，共41页，编辑于2022年，星期日药理作用药理作用阻滞电压依赖性钙通道，细胞内阻滞电压依赖性钙通道，细胞内Ca2+抑制心脏抑制心脏舒张平滑肌舒张平滑肌抑制交感神经递质抑制交感神经递质（NA）释放）释放1.增加缺血区供血（扩张输送血管与阻力血管，增加增加缺血区供血（扩张输送血管与阻力血管，增加冠脉血流量及侧枝血量）冠脉血流量及侧枝血量）2.降低心肌耗氧量（心肌收缩力降低心肌耗氧量（心肌收缩力，心率，心率，射血阻抗，射血阻抗）3.阻止细胞阻止细胞Ca2+超负荷（减轻细胞损伤）超负荷

25、（减轻细胞损伤）4.抑制血小板聚集（不稳定型心绞痛与血小板黏附、抑制血小板聚集（不稳定型心绞痛与血小板黏附、聚集有关）聚集有关）第39页，共41页，编辑于2022年，星期日临床应用临床应用1.抗心绞痛抗心绞痛维拉帕米：对稳定与不稳定型心绞痛较好疗效维拉帕米：对稳定与不稳定型心绞痛较好疗效（抑制心脏明显，扩张冠脉）（抑制心脏明显，扩张冠脉）硝苯地平：变异型心绞痛（扩血管作用强）硝苯地平：变异型心绞痛（扩血管作用强）稳定型心绞痛（与稳定型心绞痛（与-受体阻断药合受体阻断药合用；单用反射性加快心率，增加心用；单用反射性加快心率，增加心肌耗氧量肌耗氧量加重心绞痛症状）加重心绞痛症状）地尔硫卓：稳定型与不稳定型心绞痛地尔硫卓：稳定型与不稳定型心绞痛氨氯地平：稳定型心绞痛，氨氯地平：稳定型心绞痛，t1/23550h。普尼拉明：普尼拉明：冠心病伴高血压（非选择性钙通道冠心病伴高血压（非选择性钙通道阻断药阻断药,奎尼丁样作用，减少奎尼丁样作用，减少NA释放释放)第40页，共41页，编辑于2022年，星期日谢谢 谢！谢！第41页，共41页，编辑于2022年，星期日