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1、生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统第1页，共47页，编辑于2022年，星期一主要内容主要内容 BCS相关概念介相关概念介绍绍 BCS应应用范用范围围 BCS决策决策树树及及应应用用实实例例第2页，共47页，编辑于2022年，星期一BCSBCS概念的提出概念的提出 Amidon等在等在1995年提出根据年提出根据药药物的溶解性和渗透物的溶解性和渗透性将性将药药物分物分为为4个群个群组组Fig.1 The Biopharmaceutics Classification System as defined by Amidon et al.第3页，共47页，编辑于2022年，星期一BCSBCS提出的
2、目的提出的目的 BCS最最初初是是基基于于对对药药品品上上市市后后的的变变更更以以及及放放大大生生产产给给予予免免除除生生物物等等效效性性研研究究的的考考虑虑,采采用用测测定体外溶出度来代替体内血定体外溶出度来代替体内血药浓药浓度度监测监测的研究。的研究。近来近来,基于基于BCS分分类类体系免除生物等效研究体系免除生物等效研究的的应应用已用已扩扩展至口服仿制展至口服仿制药药（速（速释释制制剂剂）的）的申申请请。第4页，共47页，编辑于2022年，星期一基本药物的基本药物的BCSBCS分类情况分类情况 世界世界卫卫生生组织组织列列举举的的130种可供口服种可供口服给给药药的基本的基本药药物中，已
3、有物中，已有61种种进进行了相行了相应应的的BCS分分类类。ClassQuantity2110246Tab.1 The distribution of 61 drugs第5页，共47页，编辑于2022年，星期一BCSBCS分类依据分类依据溶解性溶解性 高溶解性的高溶解性的药药物是指在物是指在37下，下，pH在在17.5范范围围内，内，剂剂量量/溶解度比溶解度比值值（D:S ratio）小）小于于250ml的的药药物。物。渗透性渗透性 高渗透性高渗透性药药物是指在没有物是指在没有证证据据说说明明药药物物在胃在胃肠肠道不道不稳稳定的情况下，有定的情况下，有90%以上的以上的药药物物被吸收。被吸收。
4、第6页，共47页，编辑于2022年，星期一如何定义高渗透性如何定义高渗透性 人体人体肠肠道灌流道灌流试验试验 原位原位动动物模型物模型 Caco-2 细细胞渗透性胞渗透性试验试验 高于美托洛高于美托洛尔尔 人体人体药药物物动动力学力学试验试验 绝对绝对生物利用度生物利用度85%（若存在肝（若存在肝脏脏首首过过效效应应，尿中回收，尿中回收药药量量85%)通常，可以通通常，可以通过过油水分配系数来大概估油水分配系数来大概估计药计药物的渗透性（物的渗透性（log P1.72为为高渗透性高渗透性药药物），但忽略了主物），但忽略了主动转动转运和主运和主动动外排的外排的过过程。程。第7页，共47页，编辑于
5、2022年，星期一在研项目药物的在研项目药物的BCSBCS分类分类例例1：盐盐酸酸*Solubility：水：水：5.5910-05 mg/ml，Dv=536672.6 mlpH 35:1.6 mg/ml，Dv=18.75 mlpH 1:0.1 mg/ml，Dv=300 mlLogP：5.57Bioavailability:25%Urine:80%recoveredBCS class：4(FDA)or 2第8页，共47页，编辑于2022年，星期一例例2 2：富马酸：富马酸*Solubility：13.4 mg/ml Dv=22.4 ml250 mlLogP：1.25Bioavailabilit
6、y:25%BCS class：3第9页，共47页，编辑于2022年，星期一例例3 3：醋酸：醋酸*Solubility：不溶于水：不溶于水Log P：无相：无相应应数据；易溶于数据；易溶于氯氯仿，溶于甲醇、仿，溶于甲醇、乙乙腈腈和乙醇和乙醇Bioavailability:80%(rat)113%(monkey)BCS Class 2第10页，共47页，编辑于2022年，星期一BCSBCS的相关参数的相关参数BCS可用三个参数来描述可用三个参数来描述药药物吸收特征。物吸收特征。吸收数（吸收数（absorption number,An）剂剂量数（量数（dose number,Do）溶出数（溶出数（
7、dissolution number,Dn）第11页，共47页，编辑于2022年，星期一吸收数（吸收数（Absorption NumberAbsorption Number，AnAn）吸收数是吸收数是预测预测口服口服药药物吸收的基本物吸收的基本变变量，是量，是反映反映药药物在胃物在胃肠肠道渗透性高低的函数。道渗透性高低的函数。An=An=Peff/R/R Tsi=Tsi/Tabs Peff：有效渗透率：有效渗透率 R：肠肠道半径道半径 Tsi：药药物在物在肠肠道中的滞留道中的滞留时间时间 Tabs：药药物的吸收物的吸收时间时间第12页，共47页，编辑于2022年，星期一 通常高渗透性通常高渗透
8、性药药物有物有较较大的大的An值值，当当药药物的溶出和物的溶出和剂剂量不限制量不限制药药物的口服吸收物的口服吸收时时，药药物的吸收分数（物的吸收分数（F）与吸收数呈以下）与吸收数呈以下指数关系：指数关系：当当An=1.15时时，药药物口服最大吸收分物口服最大吸收分数数约为约为90%。第13页，共47页，编辑于2022年，星期一剂量数（剂量数（Dose Number,DoDose Number,Do）剂剂量数是反映量数是反映药药物溶解性与口服吸收关系的物溶解性与口服吸收关系的参数参数 M：药药物的物的剂剂量量 V0:溶解溶解药药物所需的体液体物所需的体液体积积，通常，通常设为设为胃的胃的初始容量
9、（初始容量（250ml）Cs：药药物溶解度物溶解度第14页，共47页，编辑于2022年，星期一溶出数（溶出数（Dissolution Number,DnDissolution Number,Dn）溶出数是反映溶出数是反映药药物从制物从制剂剂中中释释放速度的函数放速度的函数D：扩扩散系数散系数r：初始初始药药物粒子半径物粒子半径Cs：药药物的溶解度物的溶解度Tsi：药药物在物在肠肠道中滞留道中滞留时间时间Tdiss：药药物溶出物溶出时间时间第15页，共47页，编辑于2022年，星期一BCSBCS与上述三个参数的关系与上述三个参数的关系ClassDoDnAnLowHighHighLow/HighL
10、owHighLowHighLowLow/HighLowLow第16页，共47页，编辑于2022年，星期一DnDn在剂型策略选择中的应用在剂型策略选择中的应用地高辛地高辛灰黄霉素灰黄霉素第17页，共47页，编辑于2022年，星期一第18页，共47页，编辑于2022年，星期一生物药剂学分类系统的应用生物药剂学分类系统的应用 药药品管理机构中的品管理机构中的应应用用 药药品开品开发领发领域的域的应应用用 第19页，共47页，编辑于2022年，星期一药品管理机构中的应用药品管理机构中的应用 生物学生物学实验实验豁免豁免 1.速速释释型口服固体制型口服固体制剂剂（按（按USP溶出方法在溶出方法在0.1m
11、ol/L HCl、pH4.5和和6.8缓缓冲液中，冲液中，30min释释放大于放大于85%）2.制制剂剂中主中主药药在在pH17.5范范围围内具有高溶解性内具有高溶解性（D:S90%）4.辅辅料中种料中种类类和用量符合和用量符合FDA的的规规定，不影响主定，不影响主药药的吸的吸收速度和程度收速度和程度 5.具有具有较宽较宽的治的治疗疗窗窗 6.口腔内吸收的制口腔内吸收的制剂剂不适用于生物学不适用于生物学实验实验豁免原豁免原则则第20页，共47页，编辑于2022年，星期一药品管理机构中的应用药品管理机构中的应用型型药药物物 若已有明确的体内外溶出相关性，可若已有明确的体内外溶出相关性，可考考虑虑
12、免除生物等效性研究免除生物等效性研究型型药药物物 若若药药物在所有生理物在所有生理pH条件下都能快速溶条件下都能快速溶出，也可出，也可获获得生物豁免，但要充分考得生物豁免，但要充分考虑赋虑赋形形剂剂对转对转运体的影响运体的影响第21页，共47页，编辑于2022年，星期一药品开发领域的应用药品开发领域的应用候候选药选药物的物的筛选筛选剂剂型的型的选择选择体外体内相关性体外体内相关性第22页，共47页，编辑于2022年，星期一候选药物的筛选候选药物的筛选 通透性和（或）溶解性通透性和（或）溶解性过过低的低的药药物在物在应应用用时时极易出极易出现现口服生物利用度低且个体差口服生物利用度低且个体差异大
13、等情况；异大等情况；在在药药物物发现发现的早期，制定溶解度和通透的早期，制定溶解度和通透性的可接受性的可接受标标准可以有效降低新准可以有效降低新药药开开发发的的风险风险第23页，共47页，编辑于2022年，星期一FDAFDA对对BCSBCS分类加速仿制药研发的建分类加速仿制药研发的建议议ClassSolubility PermeabilityBiopharm Risk FDA RequirementHighHighLow Risk In-vitro dataLowHighModerate RiskIVIVC CorrelationHighLowHigh Risk Human DataLowLo
14、wHigh Risk Human Data第24页，共47页，编辑于2022年，星期一剂型的选择剂型的选择型型药药物物 溶解度和渗透性均溶解度和渗透性均较较大，当大，当该类药该类药物在物在0.1 mol/L盐盐酸中在酸中在15 min内溶出达内溶出达85%以上，可以上，可认认为该为该种种类类品种无生物利用度品种无生物利用度问题问题 若若该类药该类药物存在胃物存在胃肠肠道内降解和首道内降解和首过过作用，可通作用，可通过过定位定位释药释药、包衣、加入代、包衣、加入代谢谢酶酶抑制抑制剂剂等方法改善等方法改善第25页，共47页，编辑于2022年，星期一型药物型药物 药药物溶出是吸收的限速物溶出是吸收的
15、限速过过程，体内与体外程，体内与体外溶出基本相似溶出基本相似 影响影响型型药药物吸收的因素物吸收的因素 溶解度溶解度 晶型晶型 溶媒化物溶媒化物 粒子大小粒子大小 第26页，共47页，编辑于2022年，星期一晶型晶型 无定形的新生霉素在酸性条件下能无定形的新生霉素在酸性条件下能够够迅迅速溶解，而其速溶解，而其结结晶型溶解很慢，两者溶出速度不晶型溶解很慢，两者溶出速度不同，口服同，口服结结晶型新生霉素无效，而无定型有晶型新生霉素无效，而无定型有显显著著的活性。的活性。实验证实验证明，无定型新生霉素的溶解度比明，无定型新生霉素的溶解度比结结晶型大晶型大10倍，溶解速度也快倍，溶解速度也快10倍。倍
16、。第27页，共47页，编辑于2022年，星期一粒径大小粒径大小 通常采用粉碎或微粉化技通常采用粉碎或微粉化技术术来减小来减小药药物粒径增大比表面物粒径增大比表面积积，提高，提高药药物与胃物与胃肠肠液液之之间间的接触面的接触面积积来增加来增加难难溶性溶性药药物的口服吸物的口服吸收。螺内收。螺内酯酯由原来的粗晶片粉碎成由原来的粗晶片粉碎成5m的微的微粉，粉，剂剂量可降量可降为为原来的原来的1/5。第28页，共47页，编辑于2022年，星期一提高生物利用度的方法提高生物利用度的方法制成可溶性制成可溶性盐类盐类制成无定型制成无定型药药物物加入适量表面活性加入适量表面活性剂剂制制剂剂学方法学方法 固体分
17、散体固体分散体 环环糊精包合糊精包合 微乳微乳 纳纳米技米技术术（纳纳米粒、脂米粒、脂质质体、体、纳纳米胶束、米胶束、纳纳米乳、米乳、药质药质体）体）增加增加药药物在胃物在胃肠肠道内的滞留道内的滞留时间时间第29页，共47页，编辑于2022年，星期一型药物型药物 型型药药物的跨膜物的跨膜转转运是吸收的限速运是吸收的限速过过程，程，同同时时可能存在主可能存在主动转动转运和特殊运和特殊转转运运过过程。程。影响影响型型药药物吸收的因素物吸收的因素 分子量分子量 脂溶性脂溶性 P-糖蛋白糖蛋白 CYP3A酶酶 第30页，共47页，编辑于2022年，星期一促进吸收的方法促进吸收的方法 加入透膜吸收促加入
18、透膜吸收促进剂进剂 改善改善药药物的脂溶性（制成前体物的脂溶性（制成前体药药）抑制抑制药药物物肠肠壁代壁代谢谢及外排及外排转转运运 微粒微粒给药给药体系（脂体系（脂质质体、体、纳纳米粒、微米粒、微乳、自微乳）乳、自微乳）增加增加药药物在胃物在胃肠肠道的滞留道的滞留时间时间（生（生物粘附制物粘附制剂剂、胃内漂浮片）、胃内漂浮片）第31页，共47页，编辑于2022年，星期一型药物型药物 溶解度、渗透性均溶解度、渗透性均较较低，通常考低，通常考虑虑采用静脉采用静脉给药给药。第32页，共47页，编辑于2022年，星期一剂型选择的策略剂型选择的策略型：按照型：按照药药物性物性质进质进行行设计设计型：着重
19、改善型：着重改善剂剂型型型：考型：考虑虑制制备备成前成前药药型：型：寻寻找新化学找新化学实实体或其他化合物，若体或其他化合物，若该类药该类药物治物治疗疗窗窄，窗窄，较难较难仿制仿制第33页，共47页，编辑于2022年，星期一BCSBCS指导处方选择指导处方选择ClassSolutbilityPermeabilityFormulation StrategyHighHighConventional capsule or tabletLowHighMicronized API&surfactantNano particle technologySolid dipersionMelt granulat
20、ion/extrusionLiquid or semisolid filled capsuleCoating technologyHighLowConventional capsule or tabletAbsorption enhancersLowLowCombination of BCS 2 andabsorption enhancers第34页，共47页，编辑于2022年，星期一BCSBCS在体内外相关性的应用在体内外相关性的应用 BCS理理论论提出体外溶出度提出体外溶出度试验仅仅试验仅仅反映了反映了活性成分从制活性成分从制剂剂中溶解和中溶解和释释放的情况，只有当放的情况，只有当这这些些
21、过过程是吸收中的限速步程是吸收中的限速步骤时骤时，才可能达到，才可能达到预预期的体内外相关性。期的体内外相关性。第35页，共47页，编辑于2022年，星期一型型 在胃中易于溶出，胃排空成在胃中易于溶出，胃排空成为为已溶出已溶出药药物吸收的限速步物吸收的限速步骤骤。当当药药物胃排空比溶出快物胃排空比溶出快时时，存在体内外，存在体内外相关性。相关性。第36页，共47页，编辑于2022年，星期一型型 溶解度低，溶出是吸收限速溶解度低，溶出是吸收限速过过程。通程。通过设计过设计合理的体外溶出合理的体外溶出试验试验一般可建立良好的一般可建立良好的IVIVC 若相关性与若相关性与预测预测偏差偏差较远较远，
22、则则可能：可能：利用制利用制剂剂学方法改善了学方法改善了药药物的溶解度和物的溶解度和溶出速度，使溶出速度，使型型药药物能快速而完全地溶出。物能快速而完全地溶出。药药物在胃物在胃肠肠道中的溶解度接近道中的溶解度接近饱饱和溶解度，和溶解度，由于由于标标准的体外溶出准的体外溶出试验试验是在是在“漏槽条件漏槽条件”下下进进行，行，难难以以预测预测IVIVC。第37页，共47页，编辑于2022年，星期一&型型 型型 存在主存在主动转动转运和特殊运和特殊载载体体转转运运过过程，程，较难预测较难预测。型型 溶解度和渗透性均溶解度和渗透性均较较低，体内影响低，体内影响药药物吸物吸收因素更加复收因素更加复杂杂，
23、一般不能，一般不能预测预测。第38页，共47页，编辑于2022年，星期一第39页，共47页，编辑于2022年，星期一 BCS决策决策树树及及应应用用实实例例 (Wyeth Legacy,Pfizer)第40页，共47页，编辑于2022年，星期一BCS Class 1BCS Class 1药物处方决策树药物处方决策树noyesyesnonoyesDV(Dose Volume)=Dose/SolubilitySolubility at pH 6 for base at pH 5 for acid Water solubility for nonionizable compound and salt
24、 form第41页，共47页，编辑于2022年，星期一BCS Class 2BCS Class 2药物处方决策树药物处方决策树noyesyesnoyesyesyesyesnonoSvehicle：Solubility in pharmaceutical vehicle such as PEG 400,Tween,Miglyol,Corn oil,Gelucire,Cremophor,Poloxamer,ect.no第42页，共47页，编辑于2022年，星期一BCS Class 3BCS Class 3药物处方决策树药物处方决策树noyesyesnononoyesyesnoPeff:Effect
25、ive permeability from Caco-2 or Rat Perfusion studyMT:metoprolol,FDA high permeability calibration compound第43页，共47页，编辑于2022年，星期一BCS Class 4BCS Class 4药物处方决策树药物处方决策树noyesyesnononoyesyesno第44页，共47页，编辑于2022年，星期一举例举例 模型模型药药物：物：BCS 二二类药类药物物 低溶解度低溶解度 pKa=5.2 剂剂量：量：400 mg pH=5时时，DV=5714 L SvehicleDose 高渗透
26、性高渗透性 PappCaco：321 nm/sec(196%metoprolol)Peffrat:0.187 m/sec(125%metoprolol)第45页，共47页，编辑于2022年，星期一处方处方人体人体试验试验：1）加入三种表面活性）加入三种表面活性剂剂与多元醇，湿法制粒与多元醇，湿法制粒 2）碱化的）碱化的PEG软软胶囊胶囊 3）干粉混合）干粉混合 第46页，共47页，编辑于2022年，星期一药物动力学实验结果药物动力学实验结果FormulationAUC/Dose（ng*hr/ml/mg)Dry Blends1.560.88Wet Granulation7.199.80Phosal Liquid16.74.60Alkalized PEG Liquid32.49.93第47页，共47页，编辑于2022年，星期一