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1、脂肪内分泌学脂肪因子的概念脂肪因子的概念 提要提要炎症与胰岛素信号通路炎症与胰岛素信号通路重要脂肪因子的研究进展重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFSEbstainW(1876)、WilliamsonRT(1901)医生应用水杨酸钠(5-7g/d)，显著降低DM患者尿糖SReidJ(1957)用aspirin(6g/d)治疗DM合并RA患者，该患者血糖恢复正常SHotalmisligilGS(1993)研究发现脂肪细胞表达和分泌TNF。AkeycomponentofbetweenObesity&DMSShoelsonS(2002)进一步证实Reid的假说，并发现
2、NSAID抑制了IKK/NF-B通路SMaretteA(2003)：肥胖是一种慢性炎症性疾病抗抗炎炎是糖尿病治疗的百年理念是糖尿病治疗的百年理念-Ub-Ub-Ub-Ub-UbIKK IKK MEMOI B p65p50Pp65p50NF-Btargetgenes26S ProteasomevIB?NucleusCytosolI BMembrane(+)vNFBvCytokines(IL-6,TNF-,ICAM-1)vIKKTNF,脂多糖脂多糖炎症通路的信号转导炎症通路的信号转导临床流行病学研究临床流行病学研究基础研究基础研究炎症病因学理论炎症病因学理论炎症是胰岛素抵抗的触发因素炎症是胰岛素抵抗
3、的触发因素胰岛素抵抗胰岛素抵抗代谢综合征代谢综合征炎症因子与炎症因子与2型糖尿病密切相关型糖尿病密切相关（IL-6、CRP、TNF、PAI-1）肥胖肥胖2型糖尿病型糖尿病高血压高血压冠心病冠心病血脂紊乱血脂紊乱痛风痛风水杨酸制剂能抑制水杨酸制剂能抑制NF B及其上游的激活剂及其上游的激活剂IKK 改善胰岛素的信号转导改善胰岛素的信号转导Science.2001,293:1673-1677;J Clin Invest.2002,109:1321-1326Science.2001,293:1673-1677;J Clin Invest.2002,109:1321-1326胰岛素输注对胰岛素输注对
4、NF B 及及I B的影响的影响(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3257-3265)Ten obese nondiabetic subjects(age 48.310.9 yr)BMI 37(42.6 9.1)kg/m2ChangeinIB(%)100200300400500600700胰岛素输注葡萄糖输注*0246Time(h)0ChangeinnuclearNF-B(%)204060801001201400246Time(h)0*160胰岛素抑制炎症因子生成胰岛素抑制炎症因子生成(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3257-3
5、265)ChangeinMCP-1(%)*0246Time(hrs)6070901201301401505016080100110ChangeinsICAM-1(%)*0246Time(hrs)6070901201305080100110*胰岛素输注葡萄糖输注盐水输注(Diabetes 2002;51:2005-2011)02602hr6Ins+lipidInsd dIIIIIIq qz ze eIBIBPKC脂肪引起的脂肪引起的PKC激活及激活及I B 降解降解02h6h(Diabetes 2002;51:2005-2011)InsIns+lipid0200040006000aMembran
6、e*0200300500bCytosol*PKC activity(pmol/mg)10040002h6h00.40.61.0cMembrane0.20.800.6d0.10.30.20.40.5CytosolPKCd d mass(arbitrary units)脂肪引起的脂肪引起的PKC激活及转位激活及转位(Diabetes 2002;51:2005-2011)InsIns+lipid00.40.81.2eMembrane*0.20.51.000.20.30.80.10.4fCytosolPKC IIII mass(arbitrary units)02h6h脂肪引起的脂肪引起的PKC激活及
7、转位激活及转位(Diabetes 2002;51:2005-2011)00.40.81.20.20.51.01.41.6*gh(arbitraryunits)(pmol/L)050100150200250IBmassDAGmass02h6h脂肪引起的脂肪引起的DAG生成及生成及I B 激活激活(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1306-1312)4NF-BB12Competitor+(hela)0BlankTroglitazone(W)曲格列酮可抑制曲格列酮可抑制NF-B活性活性withdraw7obesesubjectsAge3252yrBMI37kg/m2(
8、37.060.9)FBG5.5mmol/LIKK 抑制剂抑制剂、PP2A抑制抑制剂剂和和TZD对高脂喂养大鼠代谢的影响对高脂喂养大鼠代谢的影响彭永德，丁晓颖2007待发表资料ConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGCon：对照HL：高脂OA：冈崎酸Sul：苏林酸RSQ：罗格列酮IKK 抑制剂抑制剂、PP2A抑制抑制剂剂和和TZD对高脂喂养大鼠代谢的影响对高脂喂养大鼠代谢的影响彭永德，丁晓颖2007待发表资料ConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASul RSGTNF,IL-6an
9、dinsulinresistance(FEBS Letters 2003;546:32-36)SSYSYIRS-1PPPPPTNFRAGE-RTORGSK3PKCzPKBAMPKIKKbPKCp85p110IR/IGF-1RJNK1ERK*J Biol Chem,2002;277:48115-48121#J Biol Chem.2004;279(17):17070-8$Mol Endocrinol,2000;14(10):1557-1569 胰岛素信号通路中的负反馈及胰岛素信号通路中的负反馈及TNF 引起胰岛素抵抗的途径引起胰岛素抵抗的途径脂肪因子的概念脂肪因子的概念 提要提要炎症与胰岛素信号
10、通路重要脂肪因子的研究进展重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFTGF VisfatinIL-18 IL-18 Increased 3T3-L1 adipocytes glucose uptake Increased 3T3-L1 adipocytes glucose uptakeVisfatin a protein predominantly secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin.Adiponectin,IL-18,VisfatinIL-6,TNF,ASP,ResistinLept
11、inAGE,PAI-1Food intakeBeneficial effectsDeleterious effectsCirculationaorta(Guerre-Millo M.Diabetes Metab 2004;30(1):13-19)The adipocyte as an endocrine cellu1=NGTu2=Obu3=IGTu4=T2DMFFA随胰岛素抵抗加剧和糖代谢恶化而明显增加；随胰岛素抵抗加剧和糖代谢恶化而明显增加；脂联素脂联素则与则与FFA相反，随相反，随IR和糖代谢恶化而减低；和糖代谢恶化而减低；瘦素瘦素在单胖时增加，但在单胖时增加，但IGT和和DM-2时呈降低
12、趋势；时呈降低趋势；脂肪因子的概念提要提要炎症与胰岛素信号通路重点脂肪因子的研究进展重点脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNF AdiponectinSource水平降低与以下相关水平降低与以下相关向心性肥胖和胰岛素抵抗2型糖尿病高TG和sd-LDL冠心病水平增加则：水平增加则：HDL增加胰岛素敏感性增加脂联素水平与脂联素水平与胰岛素敏感性胰岛素敏感性间正相关间正相关水平降低与以下相关水平降低与以下相关胰岛素抵抗血糖增加血管病变增加脂联素处理可致脂联素处理可致胰岛素敏感性增加血糖下降在血管受损的模型中保护血管减低血管炎症576bp226bp460bpM肝Min6胰岛肝
13、Min6胰岛脂联素受体1(AR1)脂联素受体2(AR2)P0.05P0.05P0.05P0.05低糖（低糖（3.3mM)高糖（高糖（16.7mM)Adiponectin:apleiotropicadipocytokineNatRevImmunol2006;6:772-83脂肪因子的概念提要提要炎症与胰岛素信号通路重要脂肪因子的研究进展重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFTNF TNF 是是一一非非糖糖基基化化蛋蛋白白，多多种种细细胞胞如如巨巨噬噬细细胞胞、单单核核细细胞胞、中中性性粒粒细细胞胞、NK细细胞胞、肥肥大大细细胞胞及及脂脂肪细胞肪细胞等均具有合成、分泌
14、等均具有合成、分泌TNF 的潜能。的潜能。TNF 在胰岛素抵抗的发病机制中起重要作用。在在胰岛素抵抗的发病机制中起重要作用。在在胰岛素抵抗的发病机制中起重要作用。在在胰岛素抵抗的发病机制中起重要作用。在多种胰岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在多种胰岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在多种胰岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在多种胰岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在TNFTNF 的过度表达，的过度表达，的过度表达，的过度表达，mRNAmRNA水平较对照组高水平较对照组高水平较对照组高水平较对照组高2-32-3倍。倍。倍。倍。TNF 目前至少有两种目前至少有两种目前至少有两种目前至少有
15、两种TNFTNF受体即受体即受体即受体即1(p55)1(p55)和和和和2(p75)2(p75)。受体。受体。受体。受体1 1介导介导介导介导TNFTNF 的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖等；而受体等；而受体等；而受体等；而受体2 2仅在特定的细胞如胸腺细胞和仅在特定的细胞如胸腺细胞和仅在特定的细胞如胸腺细胞和仅在特定的细胞如胸腺细胞和T T细胞细胞细胞细胞中参与细胞分化的调控。中参与细胞分化的调控。中参与细胞分化的调控。中参与细胞分化的调控。ABCDEFGHIJKLMNOP242322212019
16、181716151413121110987654321Field1 分泌蛋白：分泌蛋白：84种，其中种，其中60 种为首次发现在脂种为首次发现在脂肪组织表达。包括经典的激素、细胞因子、肪组织表达。包括经典的激素、细胞因子、生长因子、载脂蛋白、补体和类固醇代谢相生长因子、载脂蛋白、补体和类固醇代谢相关的酶类等。关的酶类等。受体：受体：120种种，转录因子：，转录因子：74种，糖、脂代谢种，糖、脂代谢相关基因：相关基因：156种。种。88种受体，种受体，69 种转录因子，种转录因子，112个糖、脂代个糖、脂代谢相关基因为首次发现在脂肪组织表达谢相关基因为首次发现在脂肪组织表达Yang YS(Yan
17、g YS(杨义生杨义生杨义生杨义生),et al.),et al.Biochem Biophys Res Commun.2003,300:839-846Biochem Biophys Res Commun.2003,300:839-846MarkerIL-18R IL-18R IL-18500bp300bpIL-18是已知的细胞因子，是已知的细胞因子，但以往无脂肪细胞可分泌的报告但以往无脂肪细胞可分泌的报告Yang YS(Yang YS(杨义生杨义生杨义生杨义生),et al.),et al.Biochem Biophys Res Commun.2003,300:839-846Biochem
18、Biophys Res Commun.2003,300:839-846P0.05P0.05TNFTNF(10ng/ml*3d)(10ng/ml*3d)使脂肪细胞使脂肪细胞葡萄糖转运减少葡萄糖转运减少6060。IL-18IL-18（100ng/ml*16h)100ng/ml*16h)可改善可改善TNFTNF 引发的胰岛素抵抗引发的胰岛素抵抗(增加增加16.816.8)P=0.007P0.001IL-18IL-18不影响基础的脂肪细胞葡萄糖转运不影响基础的脂肪细胞葡萄糖转运可剂量依赖的增强可剂量依赖的增强InsIns刺激的葡萄糖转运刺激的葡萄糖转运0 05000500010000100001500
19、015000200002000025000250003000030000ContrlInsInsIL-18+TNF3 3H-G uptake(dpm)H-G uptake(dpm)TNFIns选其中选其中选其中选其中4141例行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验例行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验例行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验例行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验IL-18浓度与钳夹试验的值及浓度与钳夹试验的值及clamp(ISI)指数皆明显负相关指数皆明显负相关R=-0.419 P=0.006MIL-18R=-0.396 P=0.010M/I(clamp ISI)正常对照11例正常体重PCOS10例肥胖PCOS20例M：
20、葡萄糖输注率值；：葡萄糖输注率值；clamp ISI：组织胰岛素敏感性：组织胰岛素敏感性M/I值值R=-0.405 P=0.009IL-18HOMA-IL-18R=0.334 P=0.035MCRgMCRg：葡萄糖代谢清除率：葡萄糖代谢清除率：葡萄糖代谢清除率：葡萄糖代谢清除率 IL-18与钳夹试验时的葡萄糖代谢率负相关，与与钳夹试验时的葡萄糖代谢率负相关，与细胞功能正相关细胞功能正相关 01.03.05.0-1.5-0.5FMVDhs-CRPHOMAIL-6IL-18APNMS4.20%-0.7mg/dl-0.8-0.5pg/mlp0.001p=0.04p=0.01p=0.045-31pg/
21、mlp=0.0362.3ug/mp=0.02-30%p0.001203040100subjectswithmetabolicsyndromePIOfor1yearComparewithplaceboDiabetesCare.2006;29(5):1071-1076PCOS患者的IL-18水平显著升高；且由钳夹试验测得的反映胰岛素敏感性的各值与IL-18浓度间显著负相关可促进可促进3T3-L1脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运即胰岛素抵抗改善即胰岛素抵抗改善TZD可降低可降低IL-18水平水平提示提示 IL-18IL-18与其它炎症因子相反，可改善胰岛素抵抗与其它炎症因
22、子相反，可改善胰岛素抵抗与其它炎症因子相反，可改善胰岛素抵抗与其它炎症因子相反，可改善胰岛素抵抗 在胰岛素抵抗状态下，在胰岛素抵抗状态下，在胰岛素抵抗状态下，在胰岛素抵抗状态下，IL-18IL-18升高是机体的代偿反应升高是机体的代偿反应升高是机体的代偿反应升高是机体的代偿反应脂肪因子的概念提要提要炎症与胰岛素信号通路重点脂肪因子的研究进展重点脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFHug et al,science,2005Visfatin:a new adipokineVisfatin又称前又称前B细胞克隆增强因子（细胞克隆增强因子（PBEF）PBEF是是1994年
23、由年由Samal等首先克隆成功，分子量为等首先克隆成功，分子量为52kDa脂肪细胞分泌，同时也在骨骼肌、肝脏、骨髓、淋巴细胞脂肪细胞分泌，同时也在骨骼肌、肝脏、骨髓、淋巴细胞表达。早期被认为表达。早期被认为B细胞的一种生长因子，既往也称为前细胞的一种生长因子，既往也称为前B细胞集落增强因子细胞集落增强因子(PBEF)在急性肺部炎症和败血症时在急性肺部炎症和败血症时VISFATIN升高升高具有调节具有调节NAD依赖的蛋白乙酰转移酶的活性，促进血管平依赖的蛋白乙酰转移酶的活性，促进血管平滑肌细胞的成熟滑肌细胞的成熟生长因子样的生物学作用生长因子样的生物学作用Samal et al.Mol Cell
24、 Biol,1994Samal et al.Mol Cell Biol,1994Visfatin在人和小鼠的内脏脂肪组织高表达在人和小鼠的内脏脂肪组织高表达Fukuhara et al,science,2005CorrelationbetweenplasmaPBEF/visfatinlevelsandvisceralfatarea(left)orsubcutaneousfatarea(right)in101maleandfemalehumansubjects.EXPRESSION OF VISFATINFukuhara et al,science,2005杂合子小鼠血糖水平较高杂合子小鼠血糖水
25、平较高Fukuhara et al,science,2005Visfatin 能够模拟胰岛素降低小鼠的血糖能够模拟胰岛素降低小鼠的血糖Fukuhara et al,science,2005Serum visfatin increases with progressive B-cell deteriorationAbel L,Berta C,Merce F,et al.Diabetes 2006,55(3):2871-2875PBSInsVisIns+VisRelativePI3KactivityVisfatin与胰岛素的不同点与胰岛素的不同点血浆血浆visfatin水平并不随饥饿或进食而波动水
26、平并不随饥饿或进食而波动血浆血浆visfatin水平远较水平远较insulin水平低水平低Visfatin激活胰岛素受体的方式不同激活胰岛素受体的方式不同TheassociationbetweenadiponectinandT2DMwasnolongersignificantafteradjustmentsforBMIorWHR.OnlyWHRwasindependentlyassociatedwithplasmavisfatinlevel61T2DMpatientsand59nondiabeticsubjectsJClinEndocrinolMetab.2006;91(1):295-9P=0
27、.002P0.001Elevated plasma level of visfatin in patients with type 2 diabetes The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2006,91(1):295-299Serum visfatin increases with progressive B-cell deteriorationAbel L,Berta C,Merce F,et al.Diabetes 2006,55(3):2871-2875Cytokineexpressioninhumanleukocy
28、tesVisfatininIBD:SerumlevelandtissueexpressionLivervisfatinexpressionaftersevereweightlossModulation of VisfatinFRosiglitazone：visfatinF脂肪细胞分化脂肪细胞分化：visfatin F脂多糖、脂多糖、IL-6、IL-1 和和TNF-：visfatin 地塞米松地塞米松 visfatinVISFATIN FUNCTIONF对内脏脂肪细胞，促进前脂肪细胞的分化，脂对内脏脂肪细胞，促进前脂肪细胞的分化，脂肪的聚集肪的聚集F模拟胰岛素的作用，增强葡萄糖的转运，脂肪模拟胰
29、岛素的作用，增强葡萄糖的转运，脂肪的生成，降低肝糖的输出，胰岛素的增敏作用的生成，降低肝糖的输出，胰岛素的增敏作用SOME DOUBTS ABOUT VISFATINFVISFATIN的表达与代谢综合征？的表达与代谢综合征？F胰岛素的模拟作用：胰岛素的模拟作用：VISFATIN 在血中仅在血中仅3-10%的胰岛素浓度，的胰岛素浓度，且不受进食调节；肥胖小鼠内脏脂肪组织中且不受进食调节；肥胖小鼠内脏脂肪组织中VISFATIN表达增表达增加，加，VISFATIN是是IR代偿反应？代偿反应？F增加胰岛素敏感性的同时增加内脏脂肪的积聚？增加胰岛素敏感性的同时增加内脏脂肪的积聚？F在炎症疾病及氧化应激中的作用？在炎症疾病及氧化应激中的作用？FVISFATIN分泌：脂肪细胞坏死分泌：脂肪细胞坏死?谢谢谢谢此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢