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1、脂肪内分泌学第1页，共68页，编辑于2022年，星期二人类的进化人类的进化thousands of years100 years第2页，共68页，编辑于2022年，星期二第3页，共68页，编辑于2022年，星期二第4页，共68页，编辑于2022年，星期二第5页，共68页，编辑于2022年，星期二第6页，共68页，编辑于2022年，星期二脂肪因子的概念脂肪因子的概念 提要提要炎症与胰岛素信号通路炎症与胰岛素信号通路重要脂肪因子的研究进展重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNF第7页，共68页，编辑于2022年，星期二第8页，共68页，编辑于2022年，星期二SEbst
2、ainW(1876)、WilliamsonRT(1901)医生应用水杨酸钠(5-7g/d)，显著降低DM患者尿糖SReidJ(1957)用aspirin(6g/d)治疗DM合并RA患者，该患者血糖恢复正常SHotalmisligilGS(1993)研究发现脂肪细胞表达和分泌TNF。AkeycomponentofbetweenObesity&DMSShoelsonS(2002)进一步证实Reid的假说，并发现NSAID抑制了IKK/NF-B通路SMaretteA(2003)：肥胖是一种慢性炎症性疾病抗抗炎炎是糖尿病治疗的百年理念是糖尿病治疗的百年理念第9页，共68页，编辑于2022年，星期二第1
3、0页，共68页，编辑于2022年，星期二-Ub-Ub-Ub-Ub-UbIKKIKK MEMOI Bp65p50Pp65p50NF-Btargetgenes26S ProteasomevIB?NucleusCytosolI BMembrane(+)vNFBvCytokines(IL-6,TNF-,ICAM-1)vIKKTNF,脂多糖脂多糖炎症通路的信号转导炎症通路的信号转导第11页，共68页，编辑于2022年，星期二临床流行病学研究临床流行病学研究基础研究基础研究炎症病因学理论炎症病因学理论炎症是胰岛素抵抗的触发因素炎症是胰岛素抵抗的触发因素胰岛素抵抗胰岛素抵抗代谢综合征代谢综合征炎症因子与炎症
4、因子与2型糖尿病密切相关型糖尿病密切相关（IL-6、CRP、TNF、PAI-1）肥胖肥胖2型糖尿病型糖尿病高血压高血压冠心病冠心病血脂紊乱血脂紊乱痛风痛风水杨酸制剂能抑制水杨酸制剂能抑制NF B及其上游的激活剂及其上游的激活剂IKK 改善胰岛素的信号转导改善胰岛素的信号转导Science.2001,293:1673-1677;J Clin Invest.2002,109:1321-1326Science.2001,293:1673-1677;J Clin Invest.2002,109:1321-1326第12页，共68页，编辑于2022年，星期二胰岛素输注对胰岛素输注对 NF B 及及I B
5、的影响的影响(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3257-3265)Ten obese nondiabetic subjects(age 48.310.9 yr)BMI 37(42.6 9.1)kg/m2ChangeinIB(%)100200300400500600700胰岛素输注葡萄糖输注*0246Time(h)0ChangeinnuclearNF-B(%)204060801001201400246Time(h)0*160第13页，共68页，编辑于2022年，星期二胰岛素抑制炎症因子生成胰岛素抑制炎症因子生成(J Clin Endocrinol Metab 20
6、01;86:3257-3265)ChangeinMCP-1(%)*0246Time(hrs)6070901201301401505016080100110ChangeinsICAM-1(%)*0246Time(hrs)6070901201305080100110*胰岛素输注葡萄糖输注盐水输注第14页，共68页，编辑于2022年，星期二(Diabetes 2002;51:2005-2011)02602hr6Ins+lipidInsd dIIIIIIq qz ze eIBIBPKC脂肪引起的脂肪引起的PKC激活及激活及I B 降解降解第15页，共68页，编辑于2022年，星期二02h6h(Diab
7、etes 2002;51:2005-2011)InsIns+lipid0200040006000aMembrane*0200300500bCytosol*PKC activity(pmol/mg)10040002h6h00.40.61.0cMembrane0.20.800.6d0.10.30.20.40.5CytosolPKCd d mass(arbitrary units)脂肪引起的脂肪引起的PKC激活及转位激活及转位第16页，共68页，编辑于2022年，星期二(Diabetes 2002;51:2005-2011)InsIns+lipid00.40.81.2eMembrane*0.20.5
8、1.000.20.30.80.10.4fCytosolPKC IIII mass(arbitrary units)02h6h脂肪引起的脂肪引起的PKC激活及转位激活及转位第17页，共68页，编辑于2022年，星期二(Diabetes 2002;51:2005-2011)00.40.81.20.20.51.01.41.6*gh(arbitraryunits)(pmol/L)050100150200250IBmassDAGmass02h6h脂肪引起的脂肪引起的DAG生成及生成及I B 激活激活第18页，共68页，编辑于2022年，星期二(J Clin Endocrinol Metab 2001;8
9、6:1306-1312)4NF-BB12Competitor+(hela)0BlankTroglitazone(W)曲格列酮可抑制曲格列酮可抑制NF-B活性活性withdraw7obesesubjectsAge3252yrBMI37kg/m2(37.060.9)FBG5.5mmol/L第19页，共68页，编辑于2022年，星期二IKK 抑制剂抑制剂、PP2A抑制抑制剂剂和和TZD对高脂喂养大鼠代谢的影响对高脂喂养大鼠代谢的影响彭永德，丁晓颖2007待发表资料ConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGCon：对照HL：高脂OA：冈崎酸
10、Sul：苏林酸RSQ：罗格列酮第20页，共68页，编辑于2022年，星期二IKK 抑制剂抑制剂、PP2A抑制抑制剂剂和和TZD对高脂喂养大鼠代谢的影响对高脂喂养大鼠代谢的影响彭永德，丁晓颖2007待发表资料ConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSG第21页，共68页，编辑于2022年，星期二TNF,IL-6andinsulinresistance第22页，共68页，编辑于2022年，星期二(FEBS Letters 2003;546:32-36)SSYSYIRS-1PPPPPTNFRAGE-RTORGSK3PKCzPKBAMPKIK
11、KbPKCp85p110IR/IGF-1RJNK1ERK*J Biol Chem,2002;277:48115-48121#J Biol Chem.2004;279(17):17070-8$Mol Endocrinol,2000;14(10):1557-1569 胰岛素信号通路中的负反馈及胰岛素信号通路中的负反馈及TNF 引起胰岛素抵抗的途径引起胰岛素抵抗的途径第23页，共68页，编辑于2022年，星期二脂肪因子的概念脂肪因子的概念 提要提要炎症与胰岛素信号通路重要脂肪因子的研究进展重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNF第24页，共68页，编辑于2022年，星期二
12、TGF Visfatin第25页，共68页，编辑于2022年，星期二第26页，共68页，编辑于2022年，星期二IL-18 IL-18 Increased 3T3-L1 adipocytes glucose uptake Increased 3T3-L1 adipocytes glucose uptakeVisfatin a protein predominantly secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin.第27页，共68页，编辑于2022年，星期二Adiponectin,IL-18,VisfatinIL-6,T
13、NF,ASP,ResistinLeptinAGE,PAI-1Food intakeBeneficial effectsDeleterious effectsCirculationaorta(Guerre-Millo M.Diabetes Metab 2004;30(1):13-19)The adipocyte as an endocrine cell第28页，共68页，编辑于2022年，星期二u1=NGTu2=Obu3=IGTu4=T2DMFFA随胰岛素抵抗加剧和糖代谢恶化而明显增加；随胰岛素抵抗加剧和糖代谢恶化而明显增加；脂联素脂联素则与则与FFA相反，随相反，随IR和糖代谢恶化而减低；和糖
14、代谢恶化而减低；瘦素瘦素在单胖时增加，但在单胖时增加，但IGT和和DM-2时呈降低趋势；时呈降低趋势；第29页，共68页，编辑于2022年，星期二脂肪因子的概念提要提要炎症与胰岛素信号通路重点脂肪因子的研究进展重点脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNF第30页，共68页，编辑于2022年，星期二 第31页，共68页，编辑于2022年，星期二AdiponectinSource第32页，共68页，编辑于2022年，星期二水平降低与以下相关水平降低与以下相关向心性肥胖和胰岛素抵抗2型糖尿病高TG和sd-LDL冠心病水平增加则：水平增加则：HDL增加胰岛素敏感性增加脂联素水平
15、与脂联素水平与胰岛素敏感性胰岛素敏感性间正相关间正相关水平降低与以下相关水平降低与以下相关胰岛素抵抗血糖增加血管病变增加脂联素处理可致脂联素处理可致胰岛素敏感性增加血糖下降在血管受损的模型中保护血管减低血管炎症第33页，共68页，编辑于2022年，星期二第34页，共68页，编辑于2022年，星期二576bp226bp460bpM肝Min6胰岛肝Min6胰岛脂联素受体1(AR1)脂联素受体2(AR2)第35页，共68页，编辑于2022年，星期二P0.05P0.05P0.05P0.05低糖（低糖（3.3mM)高糖（高糖（16.7mM)第36页，共68页，编辑于2022年，星期二Adiponecti
16、n:apleiotropicadipocytokineNatRevImmunol2006;6:772-83第37页，共68页，编辑于2022年，星期二脂肪因子的概念提要提要炎症与胰岛素信号通路重要脂肪因子的研究进展重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNF第38页，共68页，编辑于2022年，星期二TNF TNF 是是一一非非糖糖基基化化蛋蛋白白，多多种种细细胞胞如如巨巨噬噬细细胞胞、单单核核细细胞胞、中中性性粒粒细细胞胞、NK细细胞胞、肥肥大大细细胞胞及及脂脂肪肪细细胞胞等等均均具具有合成、分泌有合成、分泌TNF 的潜能。的潜能。TNF 在胰岛素抵抗的发病机制中起重
17、要作用。在多种胰在胰岛素抵抗的发病机制中起重要作用。在多种胰在胰岛素抵抗的发病机制中起重要作用。在多种胰在胰岛素抵抗的发病机制中起重要作用。在多种胰岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在TNFTNF 的过度的过度的过度的过度表达，表达，表达，表达，mRNAmRNA水平较对照组高水平较对照组高水平较对照组高水平较对照组高2-32-3倍。倍。倍。倍。第39页，共68页，编辑于2022年，星期二TNF 目前至少有两种目前至少有两种目前至少有两种目前至少有两种TNFTNF受体即受体即受体即
18、受体即1(p55)1(p55)和和和和2(p75)2(p75)。受体。受体。受体。受体1 1介导介导介导介导TNFTNF 的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖等；而受的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖等；而受的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖等；而受的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖等；而受体体体体2 2仅在特定的细胞如胸腺细胞和仅在特定的细胞如胸腺细胞和仅在特定的细胞如胸腺细胞和仅在特定的细胞如胸腺细胞和T T细胞中参与细胞细胞中参与细胞细胞中参与细胞细胞中参与细胞分化的调控。分化的调控。分化的调控。分化的调控。第40页，共68页，编辑于2022年，星期二ABCDEFGHIJKLMNOP2423222
19、12019181716151413121110987654321Field1 分泌蛋白：分泌蛋白：84种，其中种，其中60 种为首次发现在脂肪组种为首次发现在脂肪组织表达。包括经典的激素、细胞因子、生长因子、织表达。包括经典的激素、细胞因子、生长因子、载脂蛋白、补体和类固醇代谢相关的酶类等。载脂蛋白、补体和类固醇代谢相关的酶类等。受体：受体：120种种，转录因子：，转录因子：74种，糖、脂代谢相关基因：种，糖、脂代谢相关基因：156种。种。88种受体，种受体，69 种转录因子，种转录因子，112个糖、脂代谢个糖、脂代谢相关基因为首次发现在脂肪组织表达相关基因为首次发现在脂肪组织表达Yang Y
20、S(Yang YS(杨义生杨义生杨义生杨义生),et al.),et al.Biochem Biophys Res Commun.2003,300:839-846Biochem Biophys Res Commun.2003,300:839-846第41页，共68页，编辑于2022年，星期二MarkerIL-18R IL-18R IL-18500bp300bpIL-18是已知的细胞因子，是已知的细胞因子，但以往无脂肪细胞可分泌的报告但以往无脂肪细胞可分泌的报告Yang YS(Yang YS(杨义生杨义生杨义生杨义生),et al.),et al.Biochem Biophys Res Comm
21、un.2003,300:839-846Biochem Biophys Res Commun.2003,300:839-846第42页，共68页，编辑于2022年，星期二P0.05P0.05TNFTNF(10ng/ml*3d)(10ng/ml*3d)使脂肪细胞使脂肪细胞葡萄糖转运减少葡萄糖转运减少6060。IL-18IL-18（100ng/ml*16h)100ng/ml*16h)可改善可改善TNFTNF 引发的胰岛素抵抗引发的胰岛素抵抗(增加增加16.816.8)P=0.007P0.001IL-18IL-18不影响基础的脂肪细胞葡萄糖转运不影响基础的脂肪细胞葡萄糖转运可剂量依赖的增强可剂量依赖的
22、增强InsIns刺激的葡萄糖转运刺激的葡萄糖转运0 05000500010000100001500015000200002000025000250003000030000ContrlInsInsIL-18+TNF3 3H-G uptake(dpm)H-G uptake(dpm)TNFIns第43页，共68页，编辑于2022年，星期二选其中选其中选其中选其中4141例行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验例行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验例行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验例行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验IL-18浓度与钳夹试验的值及浓度与钳夹试验的值及clamp(ISI)指数皆明显负相关指数皆明显负相关R=-0.419 P
23、=0.006MIL-18R=-0.396 P=0.010M/I(clamp ISI)正常对照11例正常体重PCOS10例肥胖PCOS20例M：葡萄糖输注率值；：葡萄糖输注率值；clamp ISI：组织胰岛素敏感性：组织胰岛素敏感性M/I值值第44页，共68页，编辑于2022年，星期二R=-0.405 P=0.009IL-18HOMA-IL-18R=0.334 P=0.035MCRgMCRg：葡萄糖代谢清除率：葡萄糖代谢清除率：葡萄糖代谢清除率：葡萄糖代谢清除率 IL-18与钳夹试验时的葡萄糖代谢率负相关，与与钳夹试验时的葡萄糖代谢率负相关，与细胞功能正相关细胞功能正相关 第45页，共68页，编
24、辑于2022年，星期二01.03.05.0-1.5-0.5FMVDhs-CRPHOMAIL-6IL-18APNMS4.20%-0.7mg/dl-0.8-0.5pg/mlp0.001p=0.04p=0.01p=0.045-31pg/mlp=0.0362.3ug/mp=0.02-30%p0.001203040100subjectswithmetabolicsyndromePIOfor1yearComparewithplaceboDiabetesCare.2006;29(5):1071-1076第46页，共68页，编辑于2022年，星期二FPCOS患者的IL-18水平显著升高；且由钳夹试验测得的反映
25、胰岛素敏感性的各值与IL-18浓度间显著负相关F可促进可促进3T3-L1脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运即胰脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运即胰岛素抵抗改善岛素抵抗改善FTZD可降低可降低IL-18水平水平提示提示 IL-18IL-18与其它炎症因子相反，可改善胰岛素抵抗与其它炎症因子相反，可改善胰岛素抵抗与其它炎症因子相反，可改善胰岛素抵抗与其它炎症因子相反，可改善胰岛素抵抗 在胰岛素抵抗状态下，在胰岛素抵抗状态下，在胰岛素抵抗状态下，在胰岛素抵抗状态下，IL-18IL-18升高是机体的代偿反应升高是机体的代偿反应升高是机体的代偿反应升高是机体的代偿反应第47页，共68页，编辑于2022年，星期
26、二脂肪因子的概念提要提要炎症与胰岛素信号通路重点脂肪因子的研究进展重点脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNF第48页，共68页，编辑于2022年，星期二Hug et al,science,2005Visfatin:a new adipokine第49页，共68页，编辑于2022年，星期二Visfatin又称前又称前B细胞克隆增强因子（细胞克隆增强因子（PBEF）PBEF是是1994年由年由Samal等首先克隆成功，分子量为等首先克隆成功，分子量为52kDa脂肪细胞分泌，同时也在骨骼肌、肝脏、骨髓、淋巴细胞表达。早脂肪细胞分泌，同时也在骨骼肌、肝脏、骨髓、淋巴细胞表达。
27、早期被认为期被认为B细胞的一种生长因子，既往也称为前细胞的一种生长因子，既往也称为前B细胞集落增强因子细胞集落增强因子(PBEF)在急性肺部炎症和败血症时在急性肺部炎症和败血症时VISFATIN升高升高具有调节具有调节NAD依赖的蛋白乙酰转移酶的活性，促进血管平滑肌细依赖的蛋白乙酰转移酶的活性，促进血管平滑肌细胞的成熟胞的成熟生长因子样的生物学作用生长因子样的生物学作用Samal et al.Mol Cell Biol,1994Samal et al.Mol Cell Biol,1994第50页，共68页，编辑于2022年，星期二Visfatin在人和小鼠的内脏脂肪组织高表达在人和小鼠的内脏脂
28、肪组织高表达Fukuhara et al,science,2005CorrelationbetweenplasmaPBEF/visfatinlevelsandvisceralfatarea(left)orsubcutaneousfatarea(right)in101maleandfemalehumansubjects.第51页，共68页，编辑于2022年，星期二EXPRESSION OF VISFATINFukuhara et al,science,2005第52页，共68页，编辑于2022年，星期二杂合子小鼠血糖水平较高杂合子小鼠血糖水平较高Fukuhara et al,science,20
29、05第53页，共68页，编辑于2022年，星期二Visfatin 能够模拟胰岛素降低小鼠的血糖能够模拟胰岛素降低小鼠的血糖Fukuhara et al,science,2005第54页，共68页，编辑于2022年，星期二Serum visfatin increases with progressive B-cell deteriorationAbel L,Berta C,Merce F,et al.Diabetes 2006,55(3):2871-2875PBSInsVisIns+VisRelativePI3Kactivity第55页，共68页，编辑于2022年，星期二第56页，共68页，编辑
30、于2022年，星期二Visfatin与胰岛素的不同点与胰岛素的不同点血浆血浆visfatin水平并不随饥饿或进食而波动水平并不随饥饿或进食而波动血浆血浆visfatin水平远较水平远较insulin水平低水平低Visfatin激活胰岛素受体的方式不同激活胰岛素受体的方式不同第57页，共68页，编辑于2022年，星期二TheassociationbetweenadiponectinandT2DMwasnolongersignificantafteradjustmentsforBMIorWHR.OnlyWHRwasindependentlyassociatedwithplasmavisfatinl
31、evel61T2DMpatientsand59nondiabeticsubjectsJClinEndocrinolMetab.2006;91(1):295-9P=0.002P0.001第58页，共68页，编辑于2022年，星期二Elevated plasma level of visfatin in patients with type 2 diabetes The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2006,91(1):295-299第59页，共68页，编辑于2022年，星期二Serum visfatin increases w
32、ith progressive B-cell deteriorationAbel L,Berta C,Merce F,et al.Diabetes 2006,55(3):2871-2875第60页，共68页，编辑于2022年，星期二Cytokineexpressioninhumanleukocytes第61页，共68页，编辑于2022年，星期二VisfatininIBD:Serumlevelandtissueexpression第62页，共68页，编辑于2022年，星期二Livervisfatinexpressionaftersevereweightloss第63页，共68页，编辑于2022年
33、，星期二Modulation of VisfatinFRosiglitazone：visfatinF脂肪细胞分化脂肪细胞分化：visfatin F脂多糖、脂多糖、IL-6、IL-1 和和TNF-：visfatin 地塞米松地塞米松 visfatin第64页，共68页，编辑于2022年，星期二VISFATIN FUNCTIONF对内脏脂肪细胞，促进前脂肪细胞的分化，脂对内脏脂肪细胞，促进前脂肪细胞的分化，脂肪的聚集肪的聚集F模拟胰岛素的作用，增强葡萄糖的转运，脂肪模拟胰岛素的作用，增强葡萄糖的转运，脂肪的生成，降低肝糖的输出，胰岛素的增敏作用的生成，降低肝糖的输出，胰岛素的增敏作用第65页，共6
34、8页，编辑于2022年，星期二SOME DOUBTS ABOUT VISFATINFVISFATIN的表达与代谢综合征？的表达与代谢综合征？F胰岛素的模拟作用：胰岛素的模拟作用：VISFATIN 在血中仅在血中仅3-10%的胰岛素浓度，且不的胰岛素浓度，且不受进食调节；肥胖小鼠内脏脂肪组织中受进食调节；肥胖小鼠内脏脂肪组织中VISFATIN表达增加，表达增加，VISFATIN是是IR代偿反应？代偿反应？F增加胰岛素敏感性的同时增加内脏脂肪的积聚？增加胰岛素敏感性的同时增加内脏脂肪的积聚？F在炎症疾病及氧化应激中的作用？在炎症疾病及氧化应激中的作用？FVISFATIN分泌：脂肪细胞坏死分泌：脂肪细胞坏死?第66页，共68页，编辑于2022年，星期二第67页，共68页，编辑于2022年，星期二谢谢谢谢第68页，共68页，编辑于2022年，星期二