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1、难治性白血病治疗现在学习的是第1页，共48页 难治性白血病诊断标准难治性白血病诊断标准经标准方案足量治疗经标准方案足量治疗2 2个疗程无效的初治病例个疗程无效的初治病例CRCR后经过巩固强化治疗，在后经过巩固强化治疗，在6 6个月内首次复发个月内首次复发在在6 6个月后复发但经常规治疗无效者个月后复发但经常规治疗无效者再次或多次复发者再次或多次复发者髓外白血病持续存在髓外白血病持续存在现在学习的是第2页，共48页难治性白血病的主要原因白血病细胞对化疗药物产生耐受原发耐药：化疗之前即存在继发耐药：反复化疗诱导白血病细胞产生耐药正常造血干细胞功能衰竭现在学习的是第3页，共48页难治性白血病的治疗原
2、则常用的方法使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案中、大剂量化疗临床试验异基因造血干细胞移植使用耐药逆转剂新的靶向治疗药物或生物治疗现在学习的是第4页，共48页难治性难治性AMLAML患者的治疗选择患者的治疗选择大剂量大剂量Ara-CAra-C再诱导治疗再诱导治疗中剂量中剂量Ara-CAra-C为基础的方案（为基础的方案（FLAGFLAG或联合蒽环、蒽醌类或联合蒽环、蒽醌类药物）再诱导治疗药物）再诱导治疗二线药物再诱导治疗二线药物再诱导治疗临床试验临床试验异基因造血干细胞移植（二线方案获得异基因造血干细胞移植（二线方案获得CRCR后再移植或后再移植或直接移植）直接移植）现在学习的是第5页，共48
3、页二线治疗方案FLAGCAGHAE现在学习的是第6页，共48页FLAG氟达拉滨（Flud）：30mg/m2，D1-5阿糖胞苷（Ara-c）：1-2g/m2，Flud用后4h使用，持续静滴3h，D1-5G-CSF（惠尔血）：150um，q12h,D0-5现在学习的是第7页，共48页CAG阿糖胞苷（Ara-c）：10 mg/m2，iH，q12h，D1-14阿克拉霉素（Acla）：20 mg/d，iv，D1-4G-CSF（惠尔血）：150um，q12h,D1-14现在学习的是第8页，共48页HAE高三尖杉脂碱（H）：3 mg/d，D1-7阿糖胞苷（Ara-c）：100-200 mg/m2，D1-7依
4、托泊甙（E）：100 mg，D1-5现在学习的是第9页，共48页难治性患者再诱导治疗后怎么办？难治性患者再诱导治疗后怎么办？获得CR者：生存期短、预后差未获得CR者异基因造血干细胞移植是拯救这些白血病患者生命的唯一希望。现在学习的是第10页，共48页减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植治疗难治性白血病治疗难治性白血病现在学习的是第11页，共48页1990年度的诺贝尔医学奖 Dr.Thomas（托马斯）骨髓移植 1977年托马斯报告了100例晚期急性白血病病人，经HLA相合同胞骨髓移植13例病人奇迹般地得以长期生存，8例长期生存20年以上，显示有些晚期AL患者
5、仍有可能被治愈。由此开创了白血病治疗的新纪元。现在学习的是第12页，共48页骨髓移植作为一种治疗手段70年代后期 西雅图BMT中心对在第一次完全缓解期或早期复发的白血病患者进行BMT，证实BMT可以显著提高总体生存期。8090年代 许多中心应用BMT治疗各种难治性恶性疾病和非恶性疾病，除免疫缺陷疾病外，开始用于再障，然后使重型地中海贫血、镰状细胞病得以治愈。现在学习的是第13页，共48页难治性难治性AL的治疗的治疗Allo-SCT是唯一可能治愈的方法是唯一可能治愈的方法传统观点认为移植的时机应选在完全缓解期进行，或主传统观点认为移植的时机应选在完全缓解期进行，或主张对复发的难治性白血病患者采用
6、超强的移植预处理方张对复发的难治性白血病患者采用超强的移植预处理方案以最大限度的杀伤肿瘤细胞。案以最大限度的杀伤肿瘤细胞。传统移植的预处理作用：传统移植的预处理作用：1.最大限度杀伤肿瘤细胞，期望将肿瘤细胞清除最大限度杀伤肿瘤细胞，期望将肿瘤细胞清除 2.彻底的免疫清除确保供者细胞植入彻底的免疫清除确保供者细胞植入现在学习的是第14页，共48页杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞免疫清除，免疫清除，确保植入确保植入加大剂量加大剂量减低剂量减低剂量毒性毒性移植相关死亡率移植相关死亡率长长期生存率期生存率耐受性耐受性植入失败植入失败复发率复发率长期长期生存率？生存率？预预处处理理方方案案现在学习的是第15页，
7、共48页Two-Year Probability of TRM，RI，LFS and OS in Patients With AML in Advanced Diseasedate from European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry(224 centers,19942000)BMPBSCPn273207TRM 48 446 6.110RI 58 466 5.240LFS 22 318 3.890OS 25 325 3.470传统异基因造血干细胞移植治疗传统异基因造血干细胞移植治疗未缓解期急性髓系白血病未缓解期急性髓
8、系白血病Ringden,M.et al.J Clin Oncol,2002,20:4655-4664.现在学习的是第16页，共48页 非清髓造血干细胞移植的理论基础非清髓造血干细胞移植的理论基础充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能够保证供者细胞充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能够保证供者细胞植入植入,故可用减低剂量的预处理方案故可用减低剂量的预处理方案移植物和供者淋巴细胞输注具有抗白血病效应移植物和供者淋巴细胞输注具有抗白血病效应,能够逐步清除患能够逐步清除患者体内微小残留病变者体内微小残留病变,使患者获得长期生存使患者获得长期生存提高了患者的耐受性，降低了移植相关死亡率，提高了提高了患者的耐受
9、性，降低了移植相关死亡率，提高了患者的长期生存率。患者的长期生存率。现在学习的是第17页，共48页NST治疗未缓解期急性髓系白血病治疗未缓解期急性髓系白血病作者作者时间时间病例数病例数预处理预处理方方 案案随访时间随访时间结果结果Gurman G.200113FLUATGBU AraC3m(020m)NR:3复发复发:3DFS:7Stelljes M.200525FLUTBI25.9m(3.761.2m)TMR:3复发复发:16(1年年)DFS:6Claxton DF.200516FLUCTX8.6m(1.234.4m)NR:2复发复发:6（1年）年）GVHD死亡死亡:3DFS:5现在学习的是
10、第18页，共48页Long-term Survival in Refractory Acute Myeloid Leukemia After Sequential Treatment With Chemotherapy and Reduced-intensity Conditioning for Allogeneic Stem Cell Transplantation.Schmid C,Schleuning M,Schwerdtfeger R et al.Blood.2006 Aug 1;108(3):1092-9.现在学习的是第19页，共48页103例难治复发白血病，包括例难治复发白血病，包
11、括10例自例自体移植后复发，平均年龄体移植后复发，平均年龄51.8岁。岁。预处理前控制白血病进展预处理前控制白血病进展 AraC 20 mg/m2/d iH，0.5109/L的中位时间为13d（1117d）PLT20109/L的中位时间为11d（093d)PCR-STR检测，29(76.3%)例患者获得完全供者嵌合，中位时间为21d（784d）。现在学习的是第32页，共48页治疗结果早期治疗相关死亡：9/40（23.1%）植入失败5 脑出血1 感染 1 GVHD 2急性GVHD 19/33(57.6%)慢性GVHD 8/24(33.3%)现在学习的是第33页，共48页随访1869月(中位48m
12、)16例血液学复发(AML9例，ALL7例)，复发的中位时间为3.5m，14例复发死亡，只有2例髓外复发帯瘤生存。非复发死亡4例（移植后2-4年），死亡原因为间质性肺炎和广泛性cGVHD。现在学习的是第34页，共48页随访1869月(中位48m)目前生存者9例，无病生存7例 2年总生存率AML 39.110.2%ALL 29.411.1%.4年总生存率AML 27.410.1%ALL 7.46.9%.现在学习的是第35页，共48页Figure 1：Transplantation outcomes for entire cohort.The cumulative non-relapse mort
13、ality(a)and relapse incidence(b),overall survival(c)and Leukemia free survival(d)in all transplants.现在学习的是第36页，共48页Figure 2:Different outcomes of transplantation based on type of diseases.The cumulative of non-relapse mortality(a)and relapse incidence(b)and the overall survival(c),Leukemia free surv
14、ival(d)in AML and ALL patients.现在学习的是第37页，共48页现在学习的是第38页，共48页现在学习的是第39页，共48页 小 结以氟达拉宾和TBI为基础的减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植，能够用于治疗未缓解期难治性急性白血病。耐受性好，移植相关死亡率低，植入率较高，复发率可接受。同文献报道相比，我们的结果达到完全供者嵌合的速度较快。ALL患者植入失败、复发率均较高，预后较差。现在学习的是第40页，共48页RIC-HSCT治疗难治性白血病治疗时机和病例选择预处理方案设计移植后嵌合状态监测移植物抗宿主病现在学习的是第41页，共48页治疗时机追求完全缓解？还是“维
15、持体能状态”？现在学习的是第42页，共48页病例选择从RIC-HSCT属于一种过继性免疫治疗。所以必须考虑到免疫攻击的靶点和免疫反应的潜伏期。大部分ALL患者不能向其他淋巴细胞增殖性疾病一样产生GVL效应CML是对免疫调控最敏感的疾病之一，但也需要46周，有的甚至延长到异基因细胞回输后1012周出现。生长过快的肿瘤可能难以用RIC-HSCT控制偏“惰性”的难治性白血病患者效果较好，而对于肿瘤倍增时间短、肿瘤负荷高的患者疗效较差。现在学习的是第43页，共48页预处理方案CIBMTR的RIC标准：TBI 5Gy马利兰总剂量9mg/kg马法兰总剂量140 mg/kg噻替哌总剂量10mg/kg常包括嘌
16、呤类似物现在学习的是第44页，共48页常用RIC-HSCT预处理方案方案方案占总病例数的比例占总病例数的比例氟达拉宾氟达拉宾其他其他氟达拉宾氟达拉宾/TBI 其他其他氟达拉宾氟达拉宾/环磷酰胺环磷酰胺 其他其他氟达拉宾氟达拉宾/白消安白消安其他其他氟达拉宾氟达拉宾/美法仑美法仑 其他其他10%31%17%27%15%CIBMTR2005年统计现在学习的是第45页，共48页个体化预处理方案的设计全身放疗(TBI)是一般白血病患者不曾采用过的治疗，可以覆盖中枢神经系统白血病的处理，可能在减低剂量的情况下对耐药的白血病细胞可以达到更好的杀伤作用TBI具有免疫清除作用，可进一步确保供者细胞的植入。TB
17、I对ALL患者可能有较好的疗效。现在学习的是第46页，共48页移植后嵌合状态动态监测RIC-HSCT造血干细胞成功植入的标准是达到供者完全嵌合状态。RIC-HSCT早期难以达到完全供者嵌合尽早了解移植后供受者细胞比例的变化，以便尽早地干预。当供者T淋巴细胞的嵌合比例小于1020时，即使进行DLI也不能挽救移植物 现在学习的是第47页，共48页移植后嵌合状态监测美国骨髓捐献者资料库（NMDP）和国际骨髓移植登记处(IBMTR)建议：对于采用RIC-HSCT的患者，应当采用敏感的方法敏感的方法（如聚合酶链反应检测短串连重复序列，PCR-STR）更频繁更频繁的（24周）监测移植后嵌合状态，并应当对特异的细胞系列特异的细胞系列进行检测（如T细胞）。Antin JH,et al.Biol Blood Marrow Transplant.2001;7:473485.现在学习的是第48页，共48页