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1、肿瘤血管生成和抗肿瘤血管生成第1页，此课件共50页哦血管生成与肿瘤生物学行为血管生成与肿瘤生物学行为第2页，此课件共50页哦肿瘤生长依赖于新生血管形成肿瘤生长依赖于新生血管形成n 1971年，年，Folkmann 肿瘤生长两阶段肿瘤生长两阶段 血管前期血管前期 血管期血管期第3页，此课件共50页哦 第4页，此课件共50页哦血管生成血管生成肿瘤转移关键步骤肿瘤转移关键步骤n MVD MVD与肿瘤恶性表型密切相关与肿瘤恶性表型密切相关n 新生血管为肿瘤细胞提供转移通道新生血管为肿瘤细胞提供转移通道血管壁结构不完整血管壁结构不完整加快淋巴回流加快淋巴回流n MVDMVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预
2、成为预测肿瘤转移、复发和判断预 后的重要指标后的重要指标 第5页，此课件共50页哦Tumormicrovasculatureisinefficient,chaoticandleakyNormal Tumor第6页，此课件共50页哦 第7页，此课件共50页哦 肿瘤新生血管生成机制肿瘤新生血管生成机制第8页，此课件共50页哦 第9页，此课件共50页哦 第10页，此课件共50页哦肿瘤肿瘤生长生长缺氧缺氧VEGF HIF-1血管通透性血管通透性 内皮细胞活化增殖内皮细胞活化增殖 纤维蛋白胶原渗出纤维蛋白胶原渗出血管生成血管生成 肿瘤持续生长肿瘤持续生长癌基因活化和癌基因活化和/或或抑癌基因失活抑癌基因
3、失活肿肿瘤瘤新新血血管管生生成成触触发发机机制制第11页，此课件共50页哦Cancer-Associated Genes implicated in Tumor Agiogenesis GeneEffectrasVEGF bFGF TSP-1 scrVEGF erbB2/HER2VEGF TSP-1 EGFRVEGF IL-8 bFGF HPV16VEGF bcr-ablVEGF n-myc,c-mycVEGF TSP-1 p53VEGF TSP-1 PTENVEGF vHLVEGF p16VEGF 第12页，此课件共50页哦Angiogenesis:A Balanced ProcessAct
4、ivatorsVEGF bFGFAngiopoietinMatrix metalloproteinaseCOX-2IntegrinsNitric oxideAndrogens and estrogensTGF-OthersInhibitorsThrombospondin-1AngiostatinEndostatinINF-,and Platelet factor 4 fragmentSPARC fragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secreted protein,Acidic and Rich in Cysteine第13页
5、，此课件共50页哦促血管生成因子促血管生成因子=血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子=碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子=血管生成素血管生成素=其他：其他：MMPMMP、PDGFPDGF、TGFTGF、TNF-TNF-、HGFHGF等等第14页，此课件共50页哦血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子VEGFVEGF=5 5种异构体种异构体=3 3种酪氨酸激酶受体种酪氨酸激酶受体=促进血管内皮细胞增殖促进血管内皮细胞增殖=增高血管通透性增高血管通透性=患者血清和尿液患者血清和尿液VEGFVEGF水平是判断部分水平是判断部分肿瘤预后可靠指标肿瘤预后可靠指标 第15页，此课件共50页
6、哦第16页，此课件共50页哦 第17页，此课件共50页哦VEGFReceptorsareVariablyUbiquituousReceptorcell typeVEGFR-1Activated vascular endothelial cellsDendritic cellsHematopoietic stem cells(HSCs)Glomerular endothelial cellsTumor cellsVEGFR-2vascular endothelial cellscirculating endothelial precursorsDendritic cellsTumor cells
7、VEGFR-3Lymphatic endothelial cells第18页，此课件共50页哦 第19页，此课件共50页哦 VEGF:A Central Mediator of Tumor Angiogenesis第20页，此课件共50页哦 第21页，此课件共50页哦第22页，此课件共50页哦第23页，此课件共50页哦碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子bFGF=155155个氨基酸，个氨基酸，18Kd18Kd=诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化=影响内皮细胞迁移，促进管腔形成影响内皮细胞迁移，促进管腔形成=刺激内皮细胞分泌胶原酶刺激内皮细胞分泌胶原酶=脑肿瘤
8、患者脑脊液脑肿瘤患者脑脊液bFGFbFGF水平是判断预后的水平是判断预后的有效指标有效指标第24页，此课件共50页哦血血 管管 生生 成成 素素Ang=4 4个成员：个成员：Ang1-4Ang1-4=2 2种受体：种受体：Tie-1Tie-1和和Tie-2(TEK)Tie-2(TEK)=在血管重建和稳定中起关键作用在血管重建和稳定中起关键作用第25页，此课件共50页哦VEGF、Ang-1、Ang-2决定血管形成方向决定血管形成方向高水平高水平VEGFVEGF，Ang-1Ang-1、Ang-2Ang-2作用平衡作用平衡 血管增生血管增生高水平高水平VEGFVEGF、Ang-1Ang-1，低水平，
9、低水平Ang-2Ang-2 血管成熟血管成熟低水平低水平VEGFVEGF和和Ang-1Ang-1，高水平，高水平Ang-2Ang-2 血管退化血管退化第26页，此课件共50页哦proliferation and formation of primitive venous plexusstabilizationof the capillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAng receptorloss of VEGFand vessel death destabilizationwith loss ofAng-1 and gainof Ang-2第27页，此课件共50页哦血管生成抑制因
10、子血管生成抑制因子=血管抑素血管抑素=内皮抑素内皮抑素=其他：其他：TIMPTIMP、PF-4PF-4、ILIL1212、TSPTSP1 1等等第28页，此课件共50页哦血管抑素血管抑素angiostatinangiostatin=纤溶酶原水解产物纤溶酶原水解产物=38kD,35038kD,350个氨基酸个氨基酸=Kringle Kringle 区是关键结构区是关键结构第29页，此课件共50页哦Structure of human plasminogen第30页，此课件共50页哦Structure of angiostatinK14第31页，此课件共50页哦Structure of angio
11、statin4:5第32页，此课件共50页哦=作作 用用 机机 制制抑制抑制ATP ATP 合成酶活性合成酶活性抑制细胞外信号调节酶的活化抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移抑制迁移抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖抑制纤溶酶活性抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移阻止内皮细胞迁移诱导内皮细胞凋亡诱导内皮细胞凋亡抑制血管生成素的产生抑制血管生成素的产生第33页，此课件共50页哦内皮抑素内皮抑素endostatinendostatin=胶原胶原X CX C末端酶切产物末端酶切产物=20kD,18420kD,184个氨基酸个氨基酸=作用机制尚不清楚作用机制尚不清楚,可能包括可能包括抑制抑制Bcl-2Bc
12、l-2和和Bcl-X2Bcl-X2表达，诱导凋亡表达，诱导凋亡抑制细胞外信号调节酶活化抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移抑制迁移抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖 第34页，此课件共50页哦 抗肿瘤血管生成基因治疗抗肿瘤血管生成基因治疗第35页，此课件共50页哦 第36页，此课件共50页哦 第37页，此课件共50页哦Theangiogenesiscascade 第38页，此课件共50页哦EC:endothelial cell TC:tumor cell PC:parental capillary NC:new capillarySites of action of antiangiogenic
13、chemotherapeutic agents第39页，此课件共50页哦抗血管生成抗血管生成VSVS细胞毒药物细胞毒药物=毒性低毒性低=肿瘤内血管不成熟，对药物敏感肿瘤内血管不成熟，对药物敏感=放大效应放大效应=内皮细胞遗传性状稳定内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少耐药机会少=200200余种抗血管生成药物在研究，余种抗血管生成药物在研究，40余余种进入临床试验阶段种进入临床试验阶段 第40页，此课件共50页哦 第41页，此课件共50页哦Anti-VEGF Rx for Liver Metastases第42页，此课件共50页哦第43页，此课件共50页哦第44页，此课件共50页哦理想的抗肿瘤血管
14、生成治疗理想的抗肿瘤血管生成治疗=半衰期或作用时间足够长半衰期或作用时间足够长=作用广泛，对不同类型肿瘤有效作用广泛，对不同类型肿瘤有效=不干扰正常生理性血管生成不干扰正常生理性血管生成第45页，此课件共50页哦基因治疗基因治疗抗肿瘤血管生成治疗的飞跃抗肿瘤血管生成治疗的飞跃=局部表达高浓度抗血管生成蛋白，疗效好局部表达高浓度抗血管生成蛋白，疗效好=血循环中药物浓度较低，干扰正常生理性血循环中药物浓度较低，干扰正常生理性血管生成的风险小血管生成的风险小=“旁观者旁观者”效应效应=作用持久，避免经常注射外源性药物作用持久，避免经常注射外源性药物=具备可调控性具备可调控性第46页，此课件共50页哦
15、抗肿瘤血管生成基因治疗应用抗肿瘤血管生成基因治疗应用=抑制促血管生成因子的表达抑制促血管生成因子的表达导入反义基因导入反义基因调控癌基因调控癌基因/抑癌基因抑癌基因=增强血管生成抑制因子的表达增强血管生成抑制因子的表达导入抑制因子基因导入抑制因子基因抑癌基因增强抑制因子表达抑癌基因增强抑制因子表达 =阻断促血管生成因子作用通路阻断促血管生成因子作用通路 阻断阻断VEGFVEGF作用通路作用通路阻断阻断Tie-2Tie-2受体途径受体途径第47页，此课件共50页哦存在的问题与挑战存在的问题与挑战=人血管生成机制有待进一步阐明人血管生成机制有待进一步阐明=需要探索抗血管生成药物需要探索抗血管生成药
16、物OBDOBD=缺乏理想评价药物活性的生物学标志缺乏理想评价药物活性的生物学标志=目前基因转染的载体不理想目前基因转染的载体不理想=如如何何合合理理联联合合应应用用传传统统化化疗疗、放放疗疗及及免免疫治疗，有待进一步探索疫治疗，有待进一步探索第48页，此课件共50页哦第49页，此课件共50页哦总总 结结=血管生成是肿瘤生长转移的关键步骤血管生成是肿瘤生长转移的关键步骤=血管生成分子机制研究取得巨大进展血管生成分子机制研究取得巨大进展=抗抗血血管管生生成成治治疗疗，尤尤其其与与基基因因治治疗疗相相结结合合，是是抗抗肿肿瘤瘤治治疗疗新新视视野野，具具有有显显著著的的优优点点和和广阔的应用前景广阔的应用前景=抗抗血血管管生生成成基基因因治治疗疗仍仍停停留留在在实实验验室室水水平平，面面临临着着许许多多问问题题和和挑挑战战，需需要要进进一一步步深深入入研究和探讨研究和探讨第50页，此课件共50页哦