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1、抑制新生血管生成的抗肿瘤药物抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的临床药理的临床药理2癌症是当今最难以治愈的疾病之一，严重癌症是当今最难以治愈的疾病之一，严重威胁着人类的健康和生存。对于癌症治疗威胁着人类的健康和生存。对于癌症治疗的研究一直没有停止，就目前而言，主要的研究一直没有停止，就目前而言，主要的治疗方案是手术、放疗和化疗。的治疗方案是手术、放疗和化疗。319711971年美国科学家年美国科学家Judah FolkmanJudah Folkman等从肿瘤萃取液等从肿瘤萃取液中分离出了肿瘤血管生成因子中分离出了肿瘤血管生成因子TAFTAF，并提出如果抑，并提出如果抑制了制了TAFTAF的活性可以阻
2、滞恶性肿瘤的生长，这使对的活性可以阻滞恶性肿瘤的生长，这使对该领域的研究热潮再次升起。但是，直到该领域的研究热潮再次升起。但是，直到1818年以年以后，后，Napoleone FerraraNapoleone Ferrara才纯化并鉴定出血管内皮才纯化并鉴定出血管内皮生长因子（生长因子（VEGFVEGF）基因，随后克隆并进行了功能）基因，随后克隆并进行了功能上的研究，而且，他们用封闭性抗体为上的研究，而且，他们用封闭性抗体为VEGFVEGF刺激刺激肿瘤血管发生和生长提供了最终的证据。基于这肿瘤血管发生和生长提供了最终的证据。基于这些研究，些研究，20042004年美国食品和药物管理局批准了贝年
3、美国食品和药物管理局批准了贝伐单抗伐单抗(Avastin)(Avastin)来治疗转移性结直肠癌。来治疗转移性结直肠癌。4饿死学说饿死学说通过阻断肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤通过阻断肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤的营养供给，达到抑制肿瘤侵袭、复发和的营养供给，达到抑制肿瘤侵袭、复发和转移的目的转移的目的 。5新生血管的生成新生血管的生成缺氧诱导因子缺氧诱导因子 VEGF 形成血管雏形形成血管雏形 内皮细胞内皮细胞 成纤维细胞分成纤维细胞分泌细胞外基质，泌细胞外基质，形成新的血管形成新的血管 缺氧条件！缺氧条件！肿瘤新生血管生成过程6有了新生血管作为养分和氧气的供给通路，有了新生血管作为养分和氧气
4、的供给通路，肿瘤细胞就可以大量的繁殖生长。肿瘤细胞就可以大量的繁殖生长。癌细胞快速增值癌细胞快速增值癌变开始癌变开始癌细胞分裂癌细胞分裂癌变完全扩散癌变完全扩散7抑制新生血管生成的主要靶点抑制新生血管生成的主要靶点微血管促进因子微血管促进因子微血管抑制因子微血管抑制因子VEGFVEGF及及VEGFRVEGFR内皮抑素（内皮抑素（endostatinendostatin）bFGFbFGF（碱性成纤维生长因（碱性成纤维生长因子）子）血管抑素血管抑素（angiostatinangiostatin）整合素整合素血小板反应蛋白血小板反应蛋白-1-1促血管生成素促血管生成素其他（金属蛋白酶、丝氨其他（金属
5、蛋白酶、丝氨酸蛋白酶抑制剂）酸蛋白酶抑制剂）8Drug nameDrug name中文名中文名CompanyCompanyAction/TargetAction/TargetBevacizumabBevacizumab贝伐单抗贝伐单抗GenentechGenentechVEGF VEGF SorafenibSorafenib索拉非尼索拉非尼Bayer AGBayer AGVEGFR-2/3antagonistVEGFR-2/3antagonistEverolimusEverolimus依维莫司依维莫司Novartis AGNovartis AGmTORmTOR、HIFHIFSunitinibS
6、unitinib舒尼替尼舒尼替尼Pfizer IncPfizer IncVEGFR-2 antagonistVEGFR-2 antagonistRexin-GRexin-GEpeius Epeius BiotechnologiesBiotechnologiesAngiogenesis Angiogenesis inhibitorinhibitorIrsogladineIrsogladine伊索拉定伊索拉定Nippon ShinyakuNippon ShinyakuAngiogenesis Angiogenesis inhibitorinhibitorNSC-631570NSC-631570白屈
7、菜碱白屈菜碱Ukrainian Anti-Ukrainian Anti-Cancer InstituteCancer InstituteAngiogenesis Angiogenesis inhibitorinhibitorDasatinibDasatinib达沙替尼达沙替尼Bristol-Myers Bristol-Myers SquibbSquibbAngiogenesisAngiogenesisinhibitorinhibitorPegaptanibPegaptanib哌加他尼哌加他尼Gilead SciencesGilead SciencesVEGFR antagonistVEGFR
8、antagonistYH-16YH-16恩度恩度Yantai Yantai Medgene(Simsere)Medgene(Simsere)EndostatinEndostatinThalidomideThalidomide沙利度胺沙利度胺CelgeneCelgeneVEGFVEGF已已经经上上市市的的药药物物世界第一世界第一研究热点研究热点中国第一中国第一AvastinAvastin（BevacizumabBevacizumab，贝伐单抗），贝伐单抗）-世界首个血管生成抑制药世界首个血管生成抑制药AvastinAvastin是是GenentechGenentech公司公司于于20042004
9、年年2 2月月2626日获得美日获得美国国FDAFDA的批准，上市用于的批准，上市用于治疗晚期直肠癌的一线用治疗晚期直肠癌的一线用药，这也是世界上首个批药，这也是世界上首个批准上市的血管内皮生长因准上市的血管内皮生长因子（子（VEGFVEGF）抑制剂。）抑制剂。AvastinAvastin特异性结合于特异性结合于VEGFVEGF后能阻碍后者与内皮细胞表后能阻碍后者与内皮细胞表面受体面受体Flt-1Flt-1及及KDRKDR结合，使结合，使VEGFVEGF不能发挥促进血管内皮不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断对肿瘤生的作用，从而阻断对肿瘤生长至
10、关重要的血液、氧气生长至关重要的血液、氧气和其他生长必需的营养供应，和其他生长必需的营养供应，使之无法在体内生长和散播使之无法在体内生长和散播转移，令化疗能够在肿瘤中转移，令化疗能够在肿瘤中有效发挥作用有效发挥作用,进而延缓肿进而延缓肿瘤的生长和转移瘤的生长和转移。【适应症适应症】直肠癌、结肠癌、非小细胞肺直肠癌、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌癌、乳腺癌【毒理研究毒理研究】目前还没有关于目前还没有关于AvastinAvastin对人对人和动物致癌性的数据。和动物致癌性的数据。AvastinAvastin可能损害生育能力。可能损害生育能力。【药代动力学药代动力学】静脉给药后，平均清除半静脉给药后，
11、平均清除半衰期为衰期为2020天（范围天（范围11115050天），预测达到天），预测达到稳态的时间为稳态的时间为100100天。天。没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、性没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、性别之间有相关性。别之间有相关性。【用法用量用法用量】推荐剂量为推荐剂量为5mg/kg5mg/kg，每，每2 2周静脉注射周静脉注射1 1次次直至疾病进展。直至疾病进展。在主要手术后在主要手术后2828天内不应开始天内不应开始AvastinAvastin治治疗。开始治疗前，手术切口应完全愈合。疗。开始治疗前，手术切口应完全愈合。不良反应不良反应最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、
12、腹泻、恶心、呕吐、食欲最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。最严重的不良反应为：胃肠穿孔最严重的不良反应为：胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。血性心力衰竭。GenentechGenentech和和FDAFDA通知医务工作人员有关改动通知医务工作人员有关改动AvastinAvastin药物说明书中的警告与副作用部药物说明书中的警告与副作用部分：分：
13、1 1）会引起一种非常罕见的脑部毛细血管溢漏综合症）会引起一种非常罕见的脑部毛细血管溢漏综合症(RPLS)(RPLS)RPLSRPLS是一种和高血压、液体潴留以及免疫抑制剂在血管内膜的细胞毒性效果的神经是一种和高血压、液体潴留以及免疫抑制剂在血管内膜的细胞毒性效果的神经系统疾病。主要症状表现为：头痛、癫痫、嗜睡、意识不清、失明和其它一些视觉系统疾病。主要症状表现为：头痛、癫痫、嗜睡、意识不清、失明和其它一些视觉与神经系统的疾患。可能并发轻度到重度高血压。据报告这些症状是在服用与神经系统的疾患。可能并发轻度到重度高血压。据报告这些症状是在服用Avastin16Avastin16个小时到一年的中发
14、生的。个小时到一年的中发生的。2 2）鼻间隔穿孔）鼻间隔穿孔注意事项注意事项胃肠穿孔伤口愈合并发症胃肠穿孔伤口愈合并发症使用使用AvastinAvastin可并发胃肠道穿孔和伤口可并发胃肠道穿孔和伤口开裂，有时甚至是致命的。胃肠穿孔，开裂，有时甚至是致命的。胃肠穿孔，有时伴有腹腔内脓肿，可发生在应用有时伴有腹腔内脓肿，可发生在应用AvastinAvastin的全过程的全过程(但和使用时间的长短但和使用时间的长短没有相关性没有相关性)。如果患者在应用如果患者在应用AvastinAvastin的过程中出现的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，那那Avast
15、inAvastin应永久停用。应永久停用。为了避免为了避免AvastinAvastin治疗影响伤口愈合治疗影响伤口愈合/伤伤口开裂，在应用口开裂，在应用AvastinAvastin治疗结束后要治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论。还没有定论。出血出血在应用在应用AvastinAvastin和化疗联合治疗非小细和化疗联合治疗非小细胞肺癌患者中出现出血，在一个小型的胞肺癌患者中出现出血，在一个小型的采用采用AvastinAvastin和化疗联合治疗非小细胞和化疗联合治疗非小细胞肺癌研究中发现，病理组织学为鳞癌的肺癌研究中发现，病理组织学为鳞癌的
16、严重或致命出血发生率为严重或致命出血发生率为31%31%，而腺癌，而腺癌的发生率仅为的发生率仅为4%4%，但单独采用化疗的无但单独采用化疗的无一例发生。一例发生。近期发生过出血的患者不应近期发生过出血的患者不应接受接受AvastinAvastin治疗。治疗。免疫原性免疫原性作为一种治疗用的蛋白质，必然存在潜在的免疫原性。在接受作为一种治疗用的蛋白质，必然存在潜在的免疫原性。在接受AvastinAvastin治疗的患治疗的患者中抗体的发生率目前还没有充分的结论。者中抗体的发生率目前还没有充分的结论。500500名接受名接受AvastinAvastin治疗的患者的血清治疗的患者的血清中，采用酶联免
17、疫吸附法检测，没有高滴度的抗中，采用酶联免疫吸附法检测，没有高滴度的抗AvastinAvastin抗体存在。抗体存在。血压监测血压监测在接受在接受AvastinAvastin治疗期间，应每治疗期间，应每2-32-3周监测其血压。如果出现高血压的患者应更加周监测其血压。如果出现高血压的患者应更加频繁监测其血压。由于接受频繁监测其血压。由于接受AvastinAvastin治疗而诱发或加重高血压而停药的患者，应治疗而诱发或加重高血压而停药的患者，应继续定期监测其血压。继续定期监测其血压。实验室检查实验室检查接受接受AvastinAvastin治疗的患者应进行系统的尿液检查以监测是否诱发或加重蛋白尿。
18、治疗的患者应进行系统的尿液检查以监测是否诱发或加重蛋白尿。患者出现患者出现2+2+或更严重的蛋白尿时应检查或更严重的蛋白尿时应检查2424小时尿做进一步评价。小时尿做进一步评价。l不要和葡萄糖溶液混合使用不要和葡萄糖溶液混合使用15恩恩 度（度（EndostarEndostar ）-中国首个血管生成抑制药中国首个血管生成抑制药19971997年，美国哈佛大学年，美国哈佛大学FolkmanFolkman教授首次发现一种教授首次发现一种内源性的肿瘤抑制因子内源性的肿瘤抑制因子EndostatinEndostatin，作为天然存，作为天然存在的蛋白片断，可以抑制在的蛋白片断，可以抑制血管形成。但由于
19、利用酵血管形成。但由于利用酵母菌生产母菌生产EndostatinEndostatin的产的产率极低而且成本高昂，最率极低而且成本高昂，最终被放弃。终被放弃。20002000年开始，年开始，我国的罗永章教授经过几我国的罗永章教授经过几年的努力解决了这一瓶颈，年的努力解决了这一瓶颈，创造了属于中国人自己的创造了属于中国人自己的血管内皮抑制素血管内皮抑制素-恩度恩度（EndostarEndostar）。）。16 缺氧条件！缺氧条件！缺氧诱导因子缺氧诱导因子 VEGF 形成血管雏形形成血管雏形 内皮细内皮细胞胞 成纤维细胞分成纤维细胞分泌细胞外基质，泌细胞外基质，形成新的血管形成新的血管 恩度药理作用
20、恩度药理作用-抑制内皮细胞迁移抑制内皮细胞迁移期临床试验主要是确定恩度的最大耐受剂量期临床试验主要是确定恩度的最大耐受剂量(MTD),(MTD),并研并研究药动学。究药动学。研究提示研究提示,恩度剂量限制性毒性恩度剂量限制性毒性(DLT)(DLT)为为各种心脏不良反应各种心脏不良反应,包括窦性心律不齐和阵发性室上性心动过速等包括窦性心律不齐和阵发性室上性心动过速等,少数患者少数患者出现心悸、头晕、头痛及疲劳等不适反应出现心悸、头晕、头痛及疲劳等不适反应,停药后消失。停药后消失。在在1010例手术和放化疗无效的肿瘤患者中使用恩度例手术和放化疗无效的肿瘤患者中使用恩度,1,1例黑色例黑色素瘤患者病
21、情好转素瘤患者病情好转,5,5例病情稳定。部分患者出现多汗、疲例病情稳定。部分患者出现多汗、疲乏、胸闷、乏、胸闷、T T波低平及偶发室性早搏等不良反应。波低平及偶发室性早搏等不良反应。疗效具有时间依赖性。个体间药物浓度疗效具有时间依赖性。个体间药物浓度-时间曲线差异很时间曲线差异很大。健康志愿者的药动学近似线性。因此大。健康志愿者的药动学近似线性。因此,人体对恩度的人体对恩度的耐受性良好耐受性良好,健康受试者单次给药的健康受试者单次给药的MTDMTD为为120 mg/m120 mg/m2 2,晚期晚期肿瘤患者连续给药肿瘤患者连续给药MTDMTD为为15 mg/(m15 mg/(m2 2d)d)
22、。初步观察表明恩度有一定疗效初步观察表明恩度有一定疗效,推荐推荐期临床给药剂量为期临床给药剂量为15 mg/(m15 mg/(m2 2d),d),连续连续2828天为天为1 1个周期。个周期。恩度恩度-期临床结果期临床结果期临床试验包括期临床试验包括aa期和期和bb期临床试验期临床试验naa期临床试验在国内期临床试验在国内9 9家医院开展家医院开展,评价了恩度治疗晚评价了恩度治疗晚期复治期复治NSCLCNSCLC的有效率的有效率(RR)(RR)、TTPTTP、对生活质量的影响及、对生活质量的影响及不良反应不良反应,并为临床确定合适的用药剂量。结果显示并为临床确定合适的用药剂量。结果显示,恩恩度
23、对多程化疗后复发的度对多程化疗后复发的NSCLCNSCLC有一定的抗肿瘤活性有一定的抗肿瘤活性,安全安全性较好性较好,临床受益率高临床受益率高,建议采用建议采用7.5 mg/m7.5 mg/m2 2作为临床常作为临床常规用量。规用量。nbb期临床试验在国内期临床试验在国内1111家医院开展家医院开展,观察了恩度联合观察了恩度联合NPNP方案（方案（长春瑞滨加顺铂长春瑞滨加顺铂 ）治疗晚期）治疗晚期NSCLCNSCLC的疗效和安全的疗效和安全性。结果表明性。结果表明,与单用与单用NPNP方案比较方案比较,恩度联合恩度联合NPNP方案有增方案有增加疗效且降低不良反应的趋势加疗效且降低不良反应的趋势
24、,值得进一步研究。值得进一步研究。用于评价恩度联合用于评价恩度联合NPNP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLCNSCLC的疗效和安全性的疗效和安全性的的期临床试验期临床试验,在在2424家医院家医院(493(493例患者例患者)进行。进行。结果表明结果表明,恩度与恩度与NPNP方案联合具有协同作用方案联合具有协同作用,能明显提高能明显提高晚期晚期NSCLCNSCLC的的RRRR及中位及中位TTPTTP。恩度安全性较好恩度安全性较好,未明显增加化疗的不良反应未明显增加化疗的不良反应大多数临床受益的患者大多数临床受益的患者,随着肿瘤缓解随着肿瘤缓解,生活质量提高。生活质量提高。患者生存与恩度使用周期
25、数相关患者生存与恩度使用周期数相关,有效患者在能耐受的情有效患者在能耐受的情况下况下应尽可能完成应尽可能完成4 4个周期治疗个周期治疗。适应症适应症联合联合NPNP方案（长春瑞滨加顺铂）化疗方案用于治疗初治或复治的方案（长春瑞滨加顺铂）化疗方案用于治疗初治或复治的/期非小期非小细胞肺癌患者。细胞肺癌患者。用法用量用法用量本品为静脉给药，临用时将本品加入本品为静脉给药，临用时将本品加入250250500 ml500 ml生理盐水中，匀速静脉点滴，生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间滴注时间3 34 4小时。小时。与与NPNP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的
26、第1 11414日，每天给药一次，每日，每天给药一次，每次次7.5 mg/m7.5 mg/m2 2（1.21.2105 U/m105 U/m2 2），连续给药），连续给药1414天，休息一周，再继续下一周期天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行治疗。通常可进行2 24 4个周期的治疗。临床推荐医师在患者能够耐受的情况个周期的治疗。临床推荐医师在患者能够耐受的情况下可适当延长本品使用时间。下可适当延长本品使用时间。注意事项注意事项 过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用；过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用；有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不有严重心脏病
27、或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。本品临床使用过程中应定期图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。本品临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护；进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护；本品为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。本品为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。药物互相药物互相作用作用在临床使用时，应注意勿与可能影响本品酸碱度的
28、其它药物或溶液混合使用。在临床使用时，应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。n临床试验已表明临床试验已表明,患者长期使用恩度耐受性良好患者长期使用恩度耐受性良好,常见不良常见不良反应主要为心脏不良反应反应主要为心脏不良反应,少见的药物不良反应主要有消少见的药物不良反应主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应化系统反应、皮肤及附件的过敏反应,未观察到与药物不未观察到与药物不良反应相关的死亡病例。良反应相关的死亡病例。n国外国外期临床试验和国内期临床试验和国内期、期、期临床试验均发现期临床试验均发现,重重组内皮抑制素可导致室上性心动过速组内皮抑制素可导致室上性心动过速,国内国内期临
29、床试验期临床试验中心律失常发生率恩度组略高于对照组中心律失常发生率恩度组略高于对照组,但无统计学差异。但无统计学差异。n另外另外,由于抗血管生成作用由于抗血管生成作用,恩度可能存在潜在的与抗恩度可能存在潜在的与抗VEGFVEGF药物（如药物（如AvastinAvastin）类似导致出血的不良反应）类似导致出血的不良反应,这仍需要进这仍需要进一步观察。一步观察。安安 全全性性Nexavar(sorafenibNexavar(sorafenib，索拉非尼，索拉非尼)SorafenibSorafenib是全球首个口服多激酶抑制剂，治疗晚期肾细是全球首个口服多激酶抑制剂，治疗晚期肾细胞癌症和肿瘤的药物
30、，由胞癌症和肿瘤的药物，由Bayer/OnyxBayer/Onyx共同研发，共同研发，2005 2005年年12 12 月月2020日获日获FDAFDA批准上市。批准上市。药理作用机制药理作用机制SorafenibSorafenib具有双重的抗癌症和肿瘤作用：具有双重的抗癌症和肿瘤作用：通过阻断由通过阻断由RAF/MEK/ERKRAF/MEK/ERK介导的细胞信号介导的细胞信号传导通路而直接抑制癌症和肿瘤细胞的增传导通路而直接抑制癌症和肿瘤细胞的增殖；殖；通过作用于通过作用于VEGFRVEGFR，抑制新生血管的形成，抑制新生血管的形成和切断癌症和肿瘤细胞的营养供应而达到和切断癌症和肿瘤细胞的营
31、养供应而达到遏制癌症和肿瘤生长的目的。遏制癌症和肿瘤生长的目的。适应症适应症索拉非尼最初被批准用于治疗索拉非尼最初被批准用于治疗晚期肾细胞癌晚期肾细胞癌（最（最常见的肾癌类型）；常见的肾癌类型）；20072007年年1212月月3 3日又获得日又获得FDAFDA批批准增加准增加肝癌肝癌这项重大的适应症。这项重大的适应症。此外，目前世界各地还有近此外，目前世界各地还有近5050项应用索拉非尼治项应用索拉非尼治疗其他多种癌症的各类临床试验正在进行之中。疗其他多种癌症的各类临床试验正在进行之中。适适 应应症症不良反应不良反应索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或索拉非尼引起的
32、常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中，最常见的与治疗足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中，最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、皮疹脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、有关的不良事件有腹泻、皮疹脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。注意事项注意事项血压：建议在索拉非尼治疗头周内每周检测一次血压。血压：建议在索拉非尼治疗头周内每周检测一次血压。出血：由于索拉非尼可增加患者出血的风险，因此，同时合用华法林治出血：由于索拉非尼可增加患者出血的风险，因此，同时合用华法林治
33、疗的患者应定期进行相关检查；有活动性出血（如胃肠道出血）倾向的疗的患者应定期进行相关检查；有活动性出血（如胃肠道出血）倾向的患者应慎用索拉非尼。在服用索拉非尼期间，患者不宜进行肌肉注射，患者应慎用索拉非尼。在服用索拉非尼期间，患者不宜进行肌肉注射，这主要是因为索拉非尼可能诱发血小板减少，使得患者容易出现出血、这主要是因为索拉非尼可能诱发血小板减少，使得患者容易出现出血、碰伤或血肿等情况。碰伤或血肿等情况。骨髓抑制：曾经有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制（如中性粒细胞减少骨髓抑制：曾经有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制（如中性粒细胞减少和血小板减少），所以，即往进行过骨髓抑制治疗（包括放疗和化疗）和血小
34、板减少），所以，即往进行过骨髓抑制治疗（包括放疗和化疗）的患者在应用索拉非尼时应谨慎。的患者在应用索拉非尼时应谨慎。感染：活动性感染（包括真菌感染或病毒感染）患者在应用索拉非尼前感染：活动性感染（包括真菌感染或病毒感染）患者在应用索拉非尼前宜先进行相关治疗。曾经感染过带状疱疹、单纯疱疹等疱疹病毒或者有宜先进行相关治疗。曾经感染过带状疱疹、单纯疱疹等疱疹病毒或者有其他病毒感染即往史的患者，在进行化疗后，其感染有可能复发。其他病毒感染即往史的患者，在进行化疗后，其感染有可能复发。孕妇用药孕妇用药FDAFDA将此药列入妊娠期应用危险性分类将此药列入妊娠期应用危险性分类D D类，因此，孕期女性在服用索
35、拉类，因此，孕期女性在服用索拉非尼期间应采取避孕措施；若在服药期间怀孕，医生应明确告知患者此非尼期间应采取避孕措施；若在服药期间怀孕，医生应明确告知患者此药对胎儿的危害性。在服用索拉非尼期间，最好不要进行哺乳。药对胎儿的危害性。在服用索拉非尼期间，最好不要进行哺乳。剂量及剂量及用药用药索拉非尼为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片索拉非尼为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。索拉非尼治疗。索拉非尼治疗肾细胞癌的推荐剂量为肾细胞癌的推荐剂量为400mg ，每天，每天2次，不可与食物同服，告知患者次，不可与食物同服，告知患者最好空腹服药（宜在进食最好空腹服药（宜在进食2小时前或进食小时前或进食
36、2小时后服药）。小时后服药）。制药厂商建议，除非索拉非尼疗效降低或患者不能耐受其毒性反应，否制药厂商建议，除非索拉非尼疗效降低或患者不能耐受其毒性反应，否则该药可以一直长期使用。则该药可以一直长期使用。若患者出现药物不良反应，索拉非尼给药剂量可降低到若患者出现药物不良反应，索拉非尼给药剂量可降低到400mg ，每天，每天1次或隔天次或隔天1次。当患者在服药期间出现手足部皮疹，应及时联络医生进次。当患者在服药期间出现手足部皮疹，应及时联络医生进行相应处理。行相应处理。若患者忘记服药，下一次服药时也无需加大剂量。若患者忘记服药，下一次服药时也无需加大剂量。药物互药物互相作用相作用索拉非尼与阿霉素或
37、依立替康合用时，后两者的药时曲线下面积索拉非尼与阿霉素或依立替康合用时，后两者的药时曲线下面积(AUC)(AUC)将分别增加将分别增加21和和2642，一般建议索拉非尼与上述两种药物合用，一般建议索拉非尼与上述两种药物合用时应注意密切观察。索拉非尼与酮康唑合用时较安全。时应注意密切观察。索拉非尼与酮康唑合用时较安全。从理论上说，任何能够诱导从理论上说，任何能够诱导CYP3A4CYP3A4的药物均能加快索拉非尼的代谢，降的药物均能加快索拉非尼的代谢，降低其血药浓度和临床疗效。低其血药浓度和临床疗效。索拉非尼是索拉非尼是CYP2C9CYP2C9的竞争性抑制剂，因此，它有可能会升高其他经的竞争性抑制
38、剂，因此，它有可能会升高其他经CYP2C9CYP2C9代谢的药物的血药浓度。当索拉非尼与其他治疗范围较窄的代谢的药物的血药浓度。当索拉非尼与其他治疗范围较窄的CYP2C9CYP2C9底物（如塞来昔布、双氯芬酸、屈大麻酚、苯妥英或磷苯妥英、底物（如塞来昔布、双氯芬酸、屈大麻酚、苯妥英或磷苯妥英、吡罗昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和华法林等）合用时应注意观吡罗昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和华法林等）合用时应注意观察，以防出现严重不良反应。察，以防出现严重不良反应。其他药物其他药物依维莫司依维莫司舒尼替尼舒尼替尼达沙替尼达沙替尼哌加他尼哌加他尼沙利度胺沙利度胺依维莫司依维莫司(everolim
39、us(everolimus，Cerican)Cerican)p依维莫司是依维莫司是mTORmTOR（新生血管调控中心）的抑制剂（新生血管调控中心）的抑制剂pmTORmTOR通过调控血管内皮生长因子（通过调控血管内皮生长因子（VEGFVEGF）介导血管内）介导血管内皮的增生、存活和转移。皮的增生、存活和转移。pmTORmTOR还调控缺氧诱导因子还调控缺氧诱导因子 缺氧条件！缺氧条件！缺氧诱导因子缺氧诱导因子VEGF 形成血管雏形形成血管雏形 内皮内皮细胞细胞 成纤维细胞分泌细成纤维细胞分泌细胞外基质，形成新的胞外基质，形成新的血管血管 依维莫司依维莫司mTORp依维莫司是诺华公司以依维莫司是诺华
40、公司以CerticanCertican为商品名于为商品名于20032003年在欧洲年在欧洲首次获得批准，用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。首次获得批准，用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。目前在超过目前在超过6060个国家有售。个国家有售。p由于试验中期结果显示依维莫司与安慰剂相比，显著延长由于试验中期结果显示依维莫司与安慰剂相比，显著延长晚期肾癌患者无疾病进展生存，独立监察委员会提前中止晚期肾癌患者无疾病进展生存，独立监察委员会提前中止了了IIIIII期临床研究。试验结果证明期临床研究。试验结果证明 ，每天只需服用一片依，每天只需服用一片依维莫司，通过持续地对维莫司，通过持续地对mTORm
41、TOR的靶向抑制而达到高效的抗肿的靶向抑制而达到高效的抗肿瘤效果，满足了治疗需求。瘤效果，满足了治疗需求。p诺华公司计划于诺华公司计划于20082008年下半年以此试验结果在全球范围申年下半年以此试验结果在全球范围申请肾细胞癌的注册。请肾细胞癌的注册。p常见的不良反应包括口腔溃疡、高血脂、高血糖、皮疹、常见的不良反应包括口腔溃疡、高血脂、高血糖、皮疹、血红蛋白低、磷酸盐水平低以及肺部炎症。血红蛋白低、磷酸盐水平低以及肺部炎症。舒尼替尼（Sunitinib）p舒尼替尼是美国辉瑞公司舒尼替尼是美国辉瑞公司研制的新型靶向抗肿瘤药研制的新型靶向抗肿瘤药物物,于于2006 2006 年年2 2月被月被F
42、DAFDA批批准上市准上市,用于治疗用于治疗胃肠间胃肠间质肿瘤和晚期肾细胞癌质肿瘤和晚期肾细胞癌。这是该机构首次批准能同这是该机构首次批准能同时治疗两种适应症的抗肿时治疗两种适应症的抗肿瘤药物。同时瘤药物。同时,是第一个是第一个被欧盟批准为治疗转移性被欧盟批准为治疗转移性肾细胞癌肾细胞癌(MRCC)(MRCC)一线用药一线用药的靶向酪氨酸激酶受体的靶向酪氨酸激酶受体（包括（包括VEGFRVEGFR、PDGFRPDGFR等）等）抑制剂。抑制剂。舒尼替尼化学式舒尼替尼化学式p临床研究中舒尼替尼常见毒副作用多为轻、中度临床研究中舒尼替尼常见毒副作用多为轻、中度,而且在而且在停药之后可逆转。最常见的严
43、重毒副作用包括疲乏、胃肠停药之后可逆转。最常见的严重毒副作用包括疲乏、胃肠道不适道不适(腹泻、恶心和呕吐腹泻、恶心和呕吐),),口腔疼痛溃疡口腔疼痛溃疡,水肿水肿,血小板血小板减少减少,头发变色头发变色,皮肤黄染皮肤黄染,味觉改变味觉改变,出血出血(通常表现为鼻通常表现为鼻出血出血,也可能是牙龈、直肠或伤口出血也可能是牙龈、直肠或伤口出血),),血压上升血压上升,胃肠穿胃肠穿孔孔,肿瘤出血引起疼痛、腹胀、呕血、黑便肿瘤出血引起疼痛、腹胀、呕血、黑便,甲状腺功能减甲状腺功能减退。退。p在与在与CYP3A4CYP3A4家族的诱导剂或抑制剂合用时应调整剂量并密家族的诱导剂或抑制剂合用时应调整剂量并密
44、切监测毒性反应。服药期间不要食用圣约翰草切监测毒性反应。服药期间不要食用圣约翰草St.JohnSt.Johns s wort wort 和葡萄柚和葡萄柚,不要饮用葡萄柚汁。不要饮用葡萄柚汁。p给药为每日给药为每日1 1次次50mg,50mg,连续连续4 4周周,停停2 2周。周。达沙替尼（dasatinib）达沙替尼达沙替尼(dasatinib),(dasatinib),商品名为商品名为Sprycel,Sprycel,是由百时美是由百时美施贵宝公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂。该药施贵宝公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂。该药于于2006 2006 年年6 6 月月28 28 日通过美国
45、日通过美国FDA FDA 的优先审批。用于对的优先审批。用于对既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)(CML)的的所有病期患者所有病期患者,同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。p本品推荐剂量一日本品推荐剂量一日140mg140mg，分早晚，分早晚2 2次口服，空腹或进餐后次口服，空腹或进餐后服用均可。片剂不可碾碎或切开，需整片吞下。服用均可。片剂不可碾碎或切开，需整片吞下。p临床研究中最常报告的副反应有体液潴留、
46、胃肠道症状和临床研究中最常报告的副反应有体液潴留、胃肠道症状和出血事件等；最常报告的严重副反应是发热、胸膜积液、出血事件等；最常报告的严重副反应是发热、胸膜积液、发热性中性白细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、发热性中性白细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等。呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等。p本品可导致严重的血小板减少症、中性粒细胞减少和贫血，本品可导致严重的血小板减少症、中性粒细胞减少和贫血，在体外还可导致血小板功能不良，在接受本品治疗的患者在体外还可导致血小板功能不良，在接受本品治疗的患者中约有中约有1%1%发生严重中枢神经系统出血，甚至死亡。发生
47、严重中枢神经系统出血，甚至死亡。肿瘤治疗新途径肿瘤治疗新途径 -抑制血管生成药物与抑制血管生成药物与化疗药物联合用药化疗药物联合用药联合用药的理论基础联合用药的理论基础-血管正常化理论血管正常化理论p血管的生长只有在促进因子和抑制因子平衡的情血管的生长只有在促进因子和抑制因子平衡的情况下，才能稳定规律地进行。由于肿瘤血管在短况下，才能稳定规律地进行。由于肿瘤血管在短时间及异常环境下生长（促进因素上调），所以时间及异常环境下生长（促进因素上调），所以虽然数量急剧增加，但不像正常血管那样匀称、虽然数量急剧增加，但不像正常血管那样匀称、稳定，致使血管的渗透性增高，这就使得单用化稳定，致使血管的渗透性
48、增高，这就使得单用化疗药物治疗时，药物很难通过肿瘤周围的血管达疗药物治疗时，药物很难通过肿瘤周围的血管达到肿瘤细胞发挥作用。到肿瘤细胞发挥作用。p血管抑制剂（抑制因素）可以在短时间内稳定肿血管抑制剂（抑制因素）可以在短时间内稳定肿瘤血管，使血管趋于正常化，这时再联合使用化瘤血管，使血管趋于正常化，这时再联合使用化疗药物治疗的话，就使得药物能够到达尽可能多疗药物治疗的话，就使得药物能够到达尽可能多的肿瘤细胞并发挥更大的药效。的肿瘤细胞并发挥更大的药效。AvastinAvastinp一项随机、对照、多中心的一项随机、对照、多中心的期试验（期试验（E4599E4599）显示：和）显示：和单独化学疗法
49、相比，单独化学疗法相比，AvastinAvastin与化学疗法联合使用可以使与化学疗法联合使用可以使NSCLCNSCLC患者总体生存率提高患者总体生存率提高25%25%。（化疗药物为卡铂和紫。（化疗药物为卡铂和紫杉醇）杉醇）endostarendostarp20032003年年4 4月至月至20042004年年6 6月共有月共有493493例例III/IVIII/IV期期NSCLCNSCLC患者在全国患者在全国2424所医院随机进入临床研究。所有患者均可评价安全性，其所医院随机进入临床研究。所有患者均可评价安全性，其中中486486例患者可评价疗效。在意向性治疗人群中例患者可评价疗效。在意向性
50、治疗人群中NPNP安慰剂组安慰剂组164164例，例，NPNPendostarendostar组组322322例，试验组和对照组的组间分布例，试验组和对照组的组间分布平衡（平衡（P P值均值均0.050.05），具有可比性。），具有可比性。NP+NP+恩度恩度(n=322)(n=322)NP+NP+安慰剂安慰剂(n=164)(n=164)P P值值前瞻性预测缓解率，前瞻性预测缓解率，RRRR35.4%35.4%19.5%19.5%0.0030.003临床受益率，临床受益率，CBRCBR73.29%73.29%64.02%64.02%0.0350.035肿瘤进展时间，肿瘤进展时间，TTPTTP6