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1、产前诊断技术及其进展产前诊断又称宫内诊断或出生前诊断产前诊断又称宫内诊断或出生前诊断 是指胎儿出生之前应用各种先进的科技手是指胎儿出生之前应用各种先进的科技手段，采用段，采用影像学、生物化学、细胞遗传学及分子影像学、生物化学、细胞遗传学及分子生物学生物学等技术了解胎儿在宫内的发育状况。等技术了解胎儿在宫内的发育状况。产前诊断的定义产前诊断的定义产前诊断的目的产前诊断的目的n产前诊断是实现优生的重要途径，其理想效产前诊断是实现优生的重要途径，其理想效果是果是限制群体中所带限制群体中所带有害基因有害基因的繁衍的繁衍。n 对一些患有严重遗传性疾病的胎儿，产前诊对一些患有严重遗传性疾病的胎儿，产前诊断
2、后可终止妊娠，不使其成为家庭和社会的断后可终止妊娠，不使其成为家庭和社会的负担。负担。产前诊断的发展概况产前诊断的发展概况 n我国古代就有产前诊断胎儿性别的记载我国古代就有产前诊断胎儿性别的记载;n 有文献从有文献从19301930年开始做腹部羊膜腔穿刺年开始做腹部羊膜腔穿刺;n 1949 1949年年BartBart发现发现性染色质性染色质(现称现称X X小体小体););产前诊断的发展概况产前诊断的发展概况 n19561956年开始应用年开始应用羊水细胞性染色质检查。羊水细胞性染色质检查。以以鉴别鉴别胎儿性别，并用于协助诊断某些常见的胎儿性别，并用于协助诊断某些常见的X X连锁遗传病的产前诊
3、断，如连锁遗传病的产前诊断，如血友病，进行性血友病，进行性肌营养不良症肌营养不良症等。等。产前诊断的发展概况产前诊断的发展概况 n七十年代，美国应用羊膜囊穿刺术进行产前七十年代，美国应用羊膜囊穿刺术进行产前诊断诊断,每年大约有每年大约有1515，000000位孕妇进行宫内诊位孕妇进行宫内诊断以预测遗传性疾病。断以预测遗传性疾病。出生前或出生时出现的出生前或出生时出现的解剖解剖和和生理生理异常，可异常，可以是以是全部全部的也可以是的也可以是局部局部的，可以是的，可以是宏观宏观的也可的也可以是以是微观微观的。的。出生时出生时/前出现的畸形：前出现的畸形：发育不全、功能障发育不全、功能障碍和疾病。碍
4、和疾病。出生缺陷定义在围产医学领域，在围产医学领域，出生缺陷出生缺陷和和遗传性疾病遗传性疾病正在成正在成为社会关注的重大卫生问题。为社会关注的重大卫生问题。出生缺陷干预是一个系统工程，需要全社会的参出生缺陷干预是一个系统工程，需要全社会的参与，而与，而产前诊断产前诊断是其中非常重要的一环。是其中非常重要的一环。产前诊断适应症n3535岁以上的高龄孕妇；岁以上的高龄孕妇；n产前筛查出的高危人群；产前筛查出的高危人群；n曾生育过染色体病患儿的孕妇；曾生育过染色体病患儿的孕妇；n产前检查怀疑胎儿染色体病的孕妇；产前检查怀疑胎儿染色体病的孕妇；n夫妇一方为染色体异常携带者；夫妇一方为染色体异常携带者；
5、n孕妇可能为某种孕妇可能为某种X X连锁遗传病基因携带者；连锁遗传病基因携带者；n其他，如曾有不良孕产史或特殊致畸因子接触者；其他，如曾有不良孕产史或特殊致畸因子接触者；n羊水过多或过少者。羊水过多或过少者。产前诊断的方法产前诊断的方法 有创性检查：无创性检查：产前诊断的方法产前诊断的方法一、有创性检查：1 1、羊膜腔穿刺2、绒毛取样3、脐静脉穿刺4、胚胎镜 羊膜腔穿刺n羊膜腔穿刺取材时间 妊娠16-21周n当没有足够的羊水细胞生长时，必须在 14天内告知临床医生和病人绒毛取材取材方法 经阴绒毛活检 取材时间最好在停经 50-70 天之间 经腹绒毛活检 取材时间10-14周妊娠经腹脐静脉穿刺n
6、经腹脐静脉穿刺取材时间 妊娠18周开始直至足月优点：胎血细胞培养制备染色体只需培养48-72小时即可收获细胞进行核型分析。经腹脐静脉穿刺应用：n快速胎儿核型分析快速胎儿核型分析 胎儿红细胞压积胎儿红细胞压积 n嵌合胎盘嵌合胎盘 胎儿血小板计数胎儿血小板计数 n甲状腺功能减低甲状腺功能减低 血红蛋白病血红蛋白病n甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进 FISHFISH的快速诊断的快速诊断n胎儿贫血胎儿贫血 胎儿感染胎儿感染胚胎镜胚胎镜n一般在妊娠18-22周进行。n可发现胎儿外观异常(皮肤、颌面、肢体、神经管畸形)，可进行胎儿组织活检、脐带穿刺采集胎儿血。另外胎儿组织取样还有：胎儿皮肤取样、胎儿肝活检、胎
7、儿肌 肉取样等技术。产前诊断的方法产前诊断的方法二、无创性检查：1、超声影象检查 长期观察证实，长期观察证实，B B超对胎儿和母亲无害。超对胎儿和母亲无害。一般认为，超生强度低于一般认为，超生强度低于2020mW/cmmW/cm2 2，持续间，持续间不超过不超过3030分钟，对孕早期（分钟，对孕早期（3 3个月以内胎儿）时个月以内胎儿）时安全的。安全的。正常结构缺如正常结构缺如，如，如无脑儿无脑儿；赘生物形成赘生物形成，如，如畸胎瘤畸胎瘤；阻塞所致的脏器扩张阻塞所致的脏器扩张，如，如脑积水；脑积水；疝的形成疝的形成：如：如脑膨出脑膨出；胎儿结构大小异常胎儿结构大小异常：如：如小头畸形小头畸形;
8、胎儿脏器运动异常胎儿脏器运动异常：如：如胎心结构缺损胎心结构缺损；其它其它：羊水过多或过少羊水过多或过少 超声检查范畴产前诊断的方法产前诊断的方法2、母体血中的胎儿细胞检测 19691969年人们发现母体血中存在很少量的年人们发现母体血中存在很少量的胎儿细胞胎儿细胞，这使人们想到可以通过分离母体，这使人们想到可以通过分离母体血中的胎儿细胞来对一些疾病作产前诊断。血中的胎儿细胞来对一些疾病作产前诊断。该技术尚处于发展的早期，一系列的问该技术尚处于发展的早期，一系列的问题尚待解决。题尚待解决。产前诊断的方法产前诊断的方法2、母体血中的胎儿细胞检测 方法：流式细胞术分选法 磁珠分离法 免疫亲和层析法
9、 密度梯度离心法产前诊断的方法产前诊断的方法3、循环胎儿DNA在产前诊断中的应用：意义：n n用于检测胎儿性别n n用于检测胎儿血型(RhD)n n检测来源于父亲的特异的DNA序列n n可诊断染色体非整倍体胎儿n n诊断和筛查常染色体隐性遗传病产前诊断的技术方面产前诊断的技术方法产前诊断的技术方法 细胞学方法细胞学方法 生物化学方法生物化学方法 仪器检查方法仪器检查方法 分子生物学分子生物学1、生物化学方法：利用羊水、羊水细胞、绒毛细胞或血液进行蛋白质酶和代谢产物的检测，诊断胎儿是否正常，这种方法亦常用于遗传性代谢病及分子病的产前诊断。产前诊断的技术方面酶学分析酶学分析n n样品来源羊水穿刺羊
10、水穿刺n n培养的羊水细胞培养的羊水细胞(成纤维细胞成纤维细胞)n n羊水中酶活性测定羊水中酶活性测定绒毛取样绒毛取样n n绒毛细胞直接匀浆测定酶活性绒毛细胞直接匀浆测定酶活性n n培养绒毛细胞测定酶活性培养绒毛细胞测定酶活性酶活性测定的酶种类酶活性测定的酶种类n n临床诊断临床诊断临床诊断临床诊断血清血清血清血清芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶A A A A，-半乳糖苷酶半乳糖苷酶半乳糖苷酶半乳糖苷酶白细胞白细胞白细胞白细胞-艾杜糖苷酶测定，艾杜糖苷酶测定，艾杜糖苷酶测定，艾杜糖苷酶测定，-葡萄糖苷酸酶葡萄糖苷酸酶葡萄糖苷酸酶葡萄糖苷酸酶皮肤成纤维细胞皮肤成纤维细胞皮肤成纤维
11、细胞皮肤成纤维细胞芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶A A A A，-岩藻糖苷酶，岩藻糖苷酶，岩藻糖苷酶，岩藻糖苷酶，-半乳糖苷酶，半乳糖苷酶，半乳糖苷酶，半乳糖苷酶，-葡萄糖苷酶及氨基己葡萄糖苷酶及氨基己葡萄糖苷酶及氨基己葡萄糖苷酶及氨基己 糖苷酶糖苷酶糖苷酶糖苷酶n n产前诊断产前诊断产前诊断产前诊断羊水羊水羊水羊水n n上清上清上清上清芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶A A A A，-岩藻糖苷酶，岩藻糖苷酶，岩藻糖苷酶，岩藻糖苷酶，-半半半半 乳糖苷酶及氨基己糖苷酶测定乳糖苷酶及氨基己糖苷酶测定乳糖苷酶及氨基己糖苷酶测定乳糖苷酶及氨基己糖苷酶测定n n培养细
12、胞培养细胞培养细胞培养细胞-岩藻糖苷酶，岩藻糖苷酶，岩藻糖苷酶，岩藻糖苷酶，-半乳糖苷酶半乳糖苷酶半乳糖苷酶半乳糖苷酶绒毛绒毛绒毛绒毛 常见的溶酶体贮积症及其酶缺陷常见的溶酶体贮积症及其酶缺陷病病 名名 酶酶 缺缺 陷陷粘多糖贮积症粘多糖贮积症(MPS)(MPS)H H型型-L-L-艾杜糖苷酸酶艾杜糖苷酸酶MPS MPS B B-N-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶乙酰氨基葡萄糖苷酶MPS MPS B B型型-半乳糖苷酶半乳糖苷酶MPS MPS 型型芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶B BGM1GM1神经节苷脂贮积症神经节苷脂贮积症-半乳糖苷酶半乳糖苷酶GM2GM2神经节苷脂贮积症神经节苷脂贮积症N-N-乙酰乙酰
13、-D-D-氨基己糖苷酶氨基己糖苷酶(Hex)(Hex)Tay-SachsTay-Sachs病病Hex AHex ASandhorffSandhorff病病HexA HexA、HexBHexBGm2Gm2激活蛋白缺乏症激活蛋白缺乏症酶蛋白正常，不能降解天然酶蛋白正常，不能降解天然Gm2Gm2，可降解人工底物，可降解人工底物异染性脑白质营养不良异染性脑白质营养不良芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶A A戈谢病戈谢病-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶尼曼尼曼-匹克氏病匹克氏病型型鞘磷脂酶鞘磷脂酶FabryFabry病病-半乳糖苷酶半乳糖苷酶岩藻糖苷贮积症岩藻糖苷贮积症-L-L-岩藻糖苷酶岩藻糖苷酶糖元贮积症糖元贮积症型（
14、型（PompesPompes病）病）-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶 2、细胞学方法 抽取羊水、脐静脉血或吸取绒毛进行细胞培养，分析胎儿染色体有无异常，以避免染色体异常的胎儿出生。产前诊断的技术方面产前诊断常用DNA分析方法常用DNA分析方法短重复序列长度多态性（STR）单链DNA构象多态性（SSCP）多重PCR巢式PCR限制性内切酶荧光原位杂交技术(FISH)n n利用非放射性的萤光信号对原位杂交样本进行检测的技术n n特点 快速准确n n常用13，18，21，X,Y及染色体微小片段缺失荧光原位杂交技术(FISH)n n原理原理 FISHFISH技术是用萤光集团标记特异性的技术是用萤光集团标记特异性的
15、DNADNA探针，再将标记信号的探针，再将标记信号的DNADNA探针与待测样本进探针与待测样本进行原位杂交，在荧光显微镜下对萤光信号进行原位杂交，在荧光显微镜下对萤光信号进行辨别和计数，最终通过萤光信号的颜色和行辨别和计数，最终通过萤光信号的颜色和树木的异常与否，达到诊断疾病的目的。树木的异常与否，达到诊断疾病的目的。存在的问题：在10-20的病例中结果无意义 2-10%的病例中有母体细胞的污染 可能有假阴性的结果荧光原位杂交技术(FISH)产前诊断的工作程序产前诊断的工作程序n n遗传咨询遗传咨询n n疾病的临床诊断、鉴别诊断疾病的临床诊断、鉴别诊断n n实验室诊断（确诊、鉴别诊断、预分析）
16、实验室诊断（确诊、鉴别诊断、预分析）细胞遗传学细胞遗传学生化遗传学生化遗传学分子遗传学分子遗传学n n妊娠确定妊娠确定n n取材取材n n产前诊断产前诊断n n报告结果报告结果产前检测的伦理学问题产前检测的伦理学问题n n强调知情选择实验室或超声波检查结果模棱两可的可能性。实验室或超声波检查结果模棱两可的可能性。实验室或超声波检查结果模棱两可的可能性。实验室或超声波检查结果模棱两可的可能性。产前诊断过程对胎儿和孕妇可能造成的医源产前诊断过程对胎儿和孕妇可能造成的医源产前诊断过程对胎儿和孕妇可能造成的医源产前诊断过程对胎儿和孕妇可能造成的医源性伤害。性伤害。性伤害。性伤害。n n自主权原则 医生
17、应该向孕妇或夫妇公布所有与临床相关的发现，包括该病临床上可能出现所有表现。产前检测的伦理学问题产前检测的伦理学问题产前检测的伦理学问题产前检测的伦理学问题n n生育的选择权在受检的夫妇，而不在医师或政府；涉及生育的问题，妇女是最重要的决定者；申请夫妇必须理解产前筛查及产前诊断不能保申请夫妇必须理解产前筛查及产前诊断不能保 证出证出 生胎儿必定正常；生胎儿必定正常；不是任何一位孕妇在任何孕期都能进行产前诊断；不是任何一位孕妇在任何孕期都能进行产前诊断；夫妇必须明白他们的胎儿可能会有某种遗传风险而此夫妇必须明白他们的胎儿可能会有某种遗传风险而此 病只是有可能会检查出来；病只是有可能会检查出来；产前
18、诊断的局限性产前诊断的局限性告知父母：由于有许多疾病在出生前是无法确定的，告知父母：由于有许多疾病在出生前是无法确定的，告知父母：由于有许多疾病在出生前是无法确定的，告知父母：由于有许多疾病在出生前是无法确定的，产前诊断不能确保出生健康的胎儿；除了因某病儿而产前诊断不能确保出生健康的胎儿；除了因某病儿而产前诊断不能确保出生健康的胎儿；除了因某病儿而产前诊断不能确保出生健康的胎儿；除了因某病儿而寻求产前诊断外，医生并不知道该家庭是否具有某种寻求产前诊断外，医生并不知道该家庭是否具有某种寻求产前诊断外，医生并不知道该家庭是否具有某种寻求产前诊断外，医生并不知道该家庭是否具有某种病的风险。病的风险。
19、病的风险。病的风险。就诊夫妇必须明确产前筛查和产前诊断的区别就诊夫妇必须明确产前筛查和产前诊断的区别 就诊夫妇必须明确没有一种检查实验是完美无缺的就诊夫妇必须明确没有一种检查实验是完美无缺的 产前诊断的准确性产前诊断合同产前诊断合同要点要点要点要点：特定疾病的介绍特定疾病的介绍特定疾病的介绍特定疾病的介绍本例产前诊断的背景本例产前诊断的背景本例产前诊断的背景本例产前诊断的背景 产前诊断的项目内容产前诊断的项目内容产前诊断的项目内容产前诊断的项目内容双方签字及联系方式双方签字及联系方式双方签字及联系方式双方签字及联系方式特定疾病的介绍特定疾病的介绍疾病名称疾病名称疾病名称疾病名称疾病的致病机理疾
20、病的致病机理疾病的致病机理疾病的致病机理目前的诊断方法、准确性目前的诊断方法、准确性目前的诊断方法、准确性目前的诊断方法、准确性实验室的免责声明实验室的免责声明实验室的免责声明实验室的免责声明n n由于这种遗传异质性，实验室仅对实验结由于这种遗传异质性，实验室仅对实验结由于这种遗传异质性，实验室仅对实验结由于这种遗传异质性，实验室仅对实验结果的可靠性负责，对临床诊断出错所致的果的可靠性负责，对临床诊断出错所致的果的可靠性负责，对临床诊断出错所致的果的可靠性负责，对临床诊断出错所致的结论偏差不负责结论偏差不负责结论偏差不负责结论偏差不负责 n n取材所造成的各种后果与实验室无关取材所造成的各种后果与实验室无关取材所造成的各种后果与实验室无关取材所造成的各种后果与实验室无关 未来:新生儿脐带血DNA全面检查n n诊断诊断:细胞遗传学细胞遗传学;分子学；基因芯片分子学；基因芯片n n易感性全面测定易感性全面测定-过敏检测过敏检测(包括药物包括药物)-感染感染-糖尿病糖尿病-心脏疾病心脏疾病-癌症癌症(某些特定的某些特定的)-肥胖症肥胖症 衷心感谢！