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1、ICH及及CDE化学稳定性指导原则化学稳定性指导原则刘瑞锦2016年11月9日ICH GUIDELINES说明ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：1.“Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。2.“S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。3.“E”类论题：E代表EFFICACY，指那些与人类临床研究相关的课题。4.“M”类论题：M代表MULTIDISCIPLINARY,指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。同时M又细分为5个小类M1:常用医学名词（MedDRA
2、）M2:药政信息传递之电子标准M3:与临床试验相关的临床前研究时间的安排M4:常规技术文件(CTD)M5:药物词典的数据要素和标准Q1A-Q1F STABILITY稳定性稳定性 Q1A(R2)Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的稳定性试验Q1B Stability Testing:Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C Stability Testing for New Dosage Forms
3、新剂型的稳定性试验Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products 原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E Evaluation of Stability Data稳定性数据的评估Q1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据Q1A（R2）新原料药和制剂的稳定性指导原则新原料
4、药和制剂的稳定性指导原则稳定试验目的：提供原料药或制剂在各种提供原料药或制剂在各种环境因素（温度、湿度和光）影响下，其环境因素（温度、湿度和光）影响下，其质量随时间变化的情况，由此建立所推荐质量随时间变化的情况，由此建立所推荐的储藏的储藏条件和有效期条件和有效期原料药强降解试验原料药强降解试验强降解试验：仅需对一批样品进行破坏，主要确定可能的降解产物，并验证分析方法。试验内容取决于原料药的性质及其包含的制剂类型：（1）温度（高于加速试验温度10，如50、60 等）（2）湿度（如RH75%或更大）（3）氧化（4）光解（5）对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解的敏感程度进行试验
5、。（1）批的选择批次：至少三批；规模：大生产规模，合成路线和生产工艺必须和上市产品完全一致（2）包装容器：模拟上市包装。（3）检验项目及标准项目：在贮藏过程中容易发生变化，可能影响到安全性、有效性分析方法：必须经过认证认可标准（限度）：限度制订需有充分依据原料药原料药稳定性试验稳定性试验(4)试验频率长期试验：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，一直做到再试验期。加速试验：检测时间为0、3、6月（如发生显著变化，进行中间试验）(5)试验放置条件名称放置条件申报时要求最短时间长期试验25 2/RH60%10%或30 2/RH65%5%12个月中间试验30 2/RH65%5%6个
6、月加速试验40 2/RH75%5%6个月长期试验5 2 12个月加速试验25 2/RH60%5%6个月长期试验-20512个月一 般试 验预 期冷 藏预 期冷 冻*贮存温度低于-20C的原料药的稳定性研究按照实际情况单独设计 （1）批的选择：与上市相同的处方、工艺、质量、认可标准和包装的三批样品（最好来自于三批不同原料制备样品）。（2）包装容器：上市包装（包括次包装和容器上的标签）。（3）规范：试验项目、分析方法、认可标准（放行标准、货架寿命期标准）。制剂稳定性试验制剂稳定性试验正正式式稳稳定定性性试试验验设设计计应应考考虑虑：原原料料药药的的性性质质和和原原料料药药的的稳稳定定性性研研究究结
7、结果果，临临床床处处方方研研究究的的结结果果（应应说说明明：储储存存中中可可能能发发生生的的变化、正式稳定性试验项目选择的理由）变化、正式稳定性试验项目选择的理由）。可可采用一批批样品采用一批批样品试验考察光稳定性。试验考察光稳定性。4）试验频率长期试验：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，一直做到货架寿命期。加速试验：检测时间为0、3、6月（必要时增加样本数或时间点）5）试验放置：考察热稳定性、对湿度敏感性、溶剂损失、复溶或稀释后使用的制剂。一般制剂、需冷藏或冷冻制剂稳定性考察放置条件同原料药。包装在半渗透容器中的制剂的放置条件：名称放置条件申报时要求最短时间长期试验25
8、2/RH40%5%或30 2/RH35%5%12个月中间试验30 2/RH65%5%6个月加速试验40 2 不超过RH25%6个月稳定性考察中的显著变化某批样品的含量比初始测定值低5%或效价不合格；任何降解产物超过了它的规定限度；超出pH值限度；溶出度不符合规定；外观或物理性质，如：色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。Q1B新原料药和新制剂的光稳定性试验新原料药和新制剂的光稳定性试验试验内容：原料药的试验、除去内包装的原料药的试验、除去内包装的制剂试验制剂试验（如需要）（如需要）、除去外包装的制、除去外包装的制剂试验（如需要）、上市包装的制剂试验，剂试验（如需
9、要）、上市包装的制剂试验，仅需一批仅需一批 u光源光源1：任何可产生相似于D65/DID65发射标准的光源光源2：同时暴露在日光灯和近紫外灯下(光谱范围320400nm，最大发射能量350370nm)u对总照度的要求：照光不低于1.2106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m22.2.原料药（1）强制降解试验 使用各种暴露条件，为“确认试验”的试验方法提供信息目的：对药物总光敏性进行研究对象：药物/它的简单溶液（混悬液）批次：明显光稳定或光不稳定1批、不明确加2批。（2）确认试验 提供生产和制剂处方中所必要的预防措施（是否需要避光）（3）样品的放置样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）
10、小心存放，必要时冷藏和（或）密闭；与包装材料的相互反应（4）样品分析 考察内容：物理性质（外观、溶液的颜色或澄清度），含量和降解物的变化；方法的认证：可以检测出光降解物；取样的均一性：遮光对照品同时测定；结果判断：是否需要避光2.3.制剂（1）系列试验除去内包装，完全暴露（祼片或裸胶囊）除去外包装，以直接包装进行试验用上市包装进行试验（2）批次 明显光稳定或光不稳定1批、不明确加2批。（3）试验程度已证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做试验证明其使用时光稳定性考虑样品的物理性质（升华、蒸发、融化）考虑样品的物理性质（升华、蒸发、融化）考虑样品与包装
11、材料可能的反应考虑样品与包装材料可能的反应保证受最大面积的光照（分散成单层）保证受最大面积的光照（分散成单层）保证得到均匀的光照（大包分小包）保证得到均匀的光照（大包分小包）（5）样品的分析检查所有物理性质（外观、溶液的颜色、澄清度、固体制剂溶出度/崩解度）及含量、降解产物取样的均一性：遮光对照品同时测定（6）结果的判断根据变化程度：采用标签（标明储藏条件），采用特殊包装（以保证在货架内质量合格）Q1C新剂型稳定性试验新剂型稳定性试验试验内容：原料药的试验、除去内包装的原料药的试验、除去内包装的制剂试验制剂试验（如需要）（如需要）、除去外包装的制、除去外包装的制剂试验（如需要）、上市包装的制剂
12、试验，剂试验（如需要）、上市包装的制剂试验，仅需一批仅需一批新剂型稳定性试验u新剂型的定义与有关当局已批准的药品具有相同的有效成份而剂型不同的药品。不同给药途径 口服非肠道给药新的功能/系统 立即释放修饰释放相同给药途径而剂型不同 胶囊片剂，溶液剂混悬剂u稳定性考虑原则遵循稳定性试验总指导原则经申请，可减少申报数据（如长期与加速试验减少为6个月）Q1D原料药和制剂稳定性试验的交叉和原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计矩阵设计Q1E稳定性数据评估稳定性数据评估目的：根据至少三批样品的试验建立所有根据至少三批样品的试验建立所有批次的再试验期或货架期及标签上的贮存批次的再试验期或货架期及标签上的贮
13、存条件条件 通则制剂出厂应尽可能含量为标示量的100%；应对所有稳定性试验结果进行系统评估（物理、化学、微生物以及制剂特性项目，如溶出度、分散性等）并评估质量平衡（破坏质量平衡的因素、分析方法的专属性）；每个项目分别评估，再作全面评估；符合0级动力学（含量、降解物、防腐剂含量）可用统计分析（线性回归、合并性试验）从正式稳定性试验数据来确定关键质控项目。稳定性数据的评估外推法根据一套已知数据来推断未来数据的方法。申请超过长期试验数据覆盖时间外的再试验期和货架寿命（在加速试验条件下无明显变化下）、应保证将来每一批在外推的效期内符合规定。（1）在加速条件下无明显变化长期和加速试验的数据显示无变化或无
14、变异性时不进行统计分析，可用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外12个月）（2）长期和加速试验有较小变化需进行统计分析 差异发生在批次、几个因素组合之间：采用最短效期；差异发生在一个特定因素（如规格）：采用针对性的不同的货架寿命。（3）在加速条件下产生明显变化根据中间条件和长期稳定性试验结果进行分析。中间条件无明显变化可用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外6个月），若发生明显变化则不可用外推法。稳定性数据的评估 Q1F气候带气候带和和注册用稳定性数据注册用稳定性数据气候带III：高温、干燥高温、干燥气候带IV：高温、高湿高温、高湿 研究放置条件上报数据的最少时间周期长期试验302/65%
15、RH5%RH12个月加速试验402/75%RH5%RH6个月长期试验302/35%RH5%RH12个月加速试验40 2/RH25%5%6个月包装在半渗透容器中的水性制剂高温、高湿试验n超过推荐的储藏条件的环境下运输、储藏 一批样品 50/环境湿度高温 3个月 25/RH80%高湿n在气候带（高湿）上市的固体制剂 在25 2/RH80%进行稳定性试验CDE GUIDLINES 目的：稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/
16、复检期的确定提供支持性信息。时 间 条 件 目 的影响因素影响因素试验试验1010天天最为剧烈最为剧烈考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。提供参考。加速试验加速试验6 6个月个月较为剧烈较为剧烈在高于长期贮藏温度和
17、湿度条件下的稳在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，据，长期留样长期留样试验试验时间最长，时间最长，贯穿研究工贯穿研究工作的始终作的始终模拟上市产模拟上市产品的储存条品的储存条件件是确定有效期、储存条件和包装材料的是确定有效期、储存条件和包装材料的最终依据。最终依据。稳定性研究的内容对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验 （1）批的选择至少中试规模批次，其合成路线、
18、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；影响因素1批，稳定性3批。（2）包装容器：与商业化生产产品相同或相似。（3）检验项目及标准项目：在贮藏过程中容易发生变化，可能影响到安全性、有效性，分析方法：必须经过认证认可标准（限度）：限度制订需有充分依据*高高风风险险制制剂剂（吸吸入入制制剂剂、注注射射剂剂、滴滴眼眼剂剂等等）的的稳稳定定性性试试验验应应考考虑虑与与包装材料或容器的相容性试验一并设计。包装材料或容器的相容性试验一并设计。原料药稳定性研究u高温：高于加速试验温度10以上（如50、60等），发生显著性变化：4
19、0进行试验u高湿：25 ,92.5%RH等吸湿增重5%以上：25、RH75%5%试验u光照：总照度不低于1.2106Luxhr、近紫外能量不低于200whr/m2u酸u碱u氧化u对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解的敏感程度进行试验。原料药影响因素试验 其它：冻融试验、低温试验等。高温、高湿试验：通常可设定为0天、5天、10天、30天等光照：5，10天原料药加速及长期试验名称放置条件考察间隔申报时要求最短时间长期试验25 2/RH60%10%或30 2/RH65%5%第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直至有效期新药：12个月仿制药：6个月中间试验30 2
20、/RH65%5%6个月加速试验40 2/RH75%5%0,(1,2)3,6个月6个月长期试验5 2 第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直至有效期新药：12个月仿制药：6个月加速试验25 2/RH60%5%0,(1,2)3,6个月6个月长期试验-205同上加速试验53或2521批考察适当时间12个月一 般试 验预 期冷 藏预 期冷 冻拟在-20以下保存的原料药，可参考冷冻保存（-205）的原料药，酌情进行加速试验。（1）批的选择至少3个注册批次制剂正式的稳定性研究资料。注册批次制剂的处方和包装应与拟上市产品相同，生产工艺应与拟上市产品相似，质量应与拟上市产品一致，并应符合相同
21、的质量标准。仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规模下生产。生产不同批次的制剂应采用不同批次的原料药。（2）包装容器：与商业化生产产品相同或相似。（3）检验项目及标准项目：在贮藏过程中容易发生变化，可能影响到安全性、有效性，分析方法：必须经过认证认可标准（限度）：限度制订需有充分依据,过程中变更方法需要进行对比*高高风风险险制制剂剂（吸吸入入制制剂剂、注注射射剂剂、滴滴眼眼剂剂等等）的的稳稳定定性性试试验验应应考考虑虑与与包包装装材材料料或容器的相容性试验一并设计。或容器的相容性试验一并设计。制剂稳定性研究制剂光稳定性试验制剂应完全暴露进行光稳定性试验。必要时，可以直接包装进行试验；如再有必要
22、，可以上市包装进行试验。试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。至少1批。采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO10977（1993）所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320400nm的光谱范围，并在350370nm有最大发射能量；在320360nm及360400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。制剂稳定性试验高温、高湿、低温、冻融名称放置条件考察间隔申报时要求最短时间长期试验25 2/RH60%10%或30 2/RH65%5%第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直至有效期新
23、药：12个月仿制药：6个月中间试验30 2/RH65%5%6个月加速试验40 2/RH75%5%0,(1,2)3,6个月6个月长期试验5 3 第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直至有效期新药：12个月仿制药：6个月加速试验25 2/RH60%5%0,(1,2)3,6个月6个月长期试验-205同上加速试验53或2521批考察适当时间12个月一 般试 验预 期冷 藏预 期冷 冻研究项目放置条件申报数据涵盖的最短时间长期试验252/40%RH5%RH或302/35%RH5%RH新制剂12个月仿制制剂6个月中间试验302/65%RH5%RH6个月加速试验402/不超过（NMT）25
24、%RH6个月非渗透性或半渗透性容器包装的制剂非渗透性容器包装的药物制剂，可不考虑药物对湿度的敏感性或可能的溶剂损失；因为非渗透性容器具有防潮及溶剂通过的永久屏障。因此，包装在非渗透性容器中的制剂的稳定性研究可在任何湿度下进行制剂稳定性试验制剂质量的“显著变化”定义为：1.含量与初始值相差5%，或用生物或免疫法测定时效价不符合规定。2.任何降解产物超出有效期标准规定的限度。3.外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每揿剂量）不符合有效期标准的规定。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现；另外，对某些剂型，“显著变化”还包括：1.
25、pH值不符合规定；2.12个剂量单位的溶出度不符合规定。制剂稳定性试验稳定性承诺当申报注册的3个生产批次制剂的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期,则认为无需进行批准后的稳定性承诺；但是，如有下列情况之一时应进行承诺：1.如果递交的资料包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至有效期，则应承诺继续进行研究直到建议的有效期。2.如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批，则应承诺继续进行现有批次样品的长期稳定性试验直到建议的有效期，同时补充生产规模批次至少至3批，进行直到建议有效期的长期试验并进行6个月的加速试验。3.如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注
26、册批次样品的稳定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验，直到建议的有效期并进行6个月的加速试验。稳定性研究的条件确定的储存条件附加说明30/60%RH或30/65%RH（长期）30以下室温保存避免低温或冷冻25/60%RH（长期）25以下室温保存避免低温或冷冻53（长期）2-8冰箱保存或2-8条件下运输避免冻存0以下（长期）冷冻保存和运输1.贮存条件的确定新药分析三种稳定性试验的结果考虑到药物在流通过程中可能遇到的情况规范描述贮存条件的术语仿制药保存条件可参考已上市同品种贮存条件。结果的评价2.包装材料/容器的确定一般先根据影响因素试验结果，初步确定;经过加速试验
27、和长期试验，进一步验证;所使用的包装材料和容器应取得药包材注册证。3.有效期的确定综合加速试验和长期试验结果，进行适当的统计分析，最终一般以长期试验的结果来确定。（同ICH指导原则）申报生产时稳定性研究用样品批量规模过小制剂：供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。如：片剂、胶囊剂每批放大试验的规模，至少应为1万片(粒)1主要表现在考察项目重点偏差。重点-需提供有关物质考察结果。如:头孢类抗生素注射液考察项目应包括性状、pH、溶液的澄清度与颜色、有关物质、可见异物、聚合物、水分、无菌、细菌内毒素和含量等指标，以分析药品稳定。考察项目设置不合理2稳定性研究资料常见问题 5稳定性结果不能采用“符合规定”、“小于X”等表示，要有具体的数据。图谱要清晰，标记要清楚。稳定性研究结果描述模糊及未提供图谱 3考察指标不全 4已有国家标准的药品不进行稳定性考察；没有与已上市药品进行稳定性对比