稳定性指导原则ICH.ppt

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1、人用药品国际注人用药品国际注册的药学研究技册的药学研究技术要求术要求浙江省药品检验所浙江省药品检验所陈陈 镇镇 生生Q1A（R2）新原料药和制剂的稳定性指新原料药和制剂的稳定性指导原则导原则 目的 提供原料药或制剂在各种环境因素（温度、湿度和光）影响下，其质量随时间变化的情况，由此建立所推荐的储藏条件，再试验日期（原料）或货架寿命期（制剂）。原料药原料药（1）强力破坏试验（）强力破坏试验（Stress Testing）m强力破坏试验仅需对一批原料药进行试验强力破坏试验仅需对一批原料药进行试验m确定分子的内在的稳定性确定分子的内在的稳定性m证实所用的分析方法表达稳定性的能力证实所用的分析方法表达

2、稳定性的能力强力破坏试验的内容m温度（高于加速试验温度10，如50、60等）m湿度（如 RH 75%或更大）m氧化m光解m对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解的敏感程度（2）正式稳定性试验）正式稳定性试验 批的选择批的选择 批次批次合成路线和生产工艺合成路线和生产工艺质量质量 包装容器包装容器（4）规范（质量要求）规范（质量要求）o项目项目o分析方法分析方法 o 认可标准（限度）认可标准（限度）（5）试验频率）试验频率长期试验长期试验第一年每第一年每3个月一次，个月一次，第二年每第二年每6个月一次，个月一次，以后每年一次。以后每年一次。加速试验加速试验0、3、6月月（6）试

3、验放置条件）试验放置条件A、一般的试验放置条件、一般的试验放置条件研究 放置条件 申报时数据包括的最短时间 长期试验 252/60%RH5%RH 12个月 或302/65%RH5%RH中间试验 302/65%RH5%RH 6个月加速试验 402/75%RH5%RH 6个月B、预期冷藏的原料药、预期冷藏的原料药研究 放置条件 申报时数据包括的最短时间 长期试验 52 12个月加速试验 252/60%RH5%RH 6个月C C、预期冷冻的原料药、预期冷冻的原料药研究 放置条件 申报时数据包括的最短时间长期试验-205 12个月制剂制剂（1）总则）总则 正式稳定性试验设计应考虑：正式稳定性试验设计应

4、考虑：m原料药的性质和原料药的稳定性研究结原料药的性质和原料药的稳定性研究结果果m临床研究的结果临床研究的结果m储存和工艺中可能发生的变化储存和工艺中可能发生的变化m用于正式稳定性试验项目的选择用于正式稳定性试验项目的选择（2）光稳定性试验）光稳定性试验 一批样品一批样品（3）批的选择）批的选择与上市相同处方、工艺、质量、认可标准和与上市相同处方、工艺、质量、认可标准和包装的三批样品包装的三批样品（4）包装容器）包装容器 上市包装（包括次包装和容器上的标签）上市包装（包括次包装和容器上的标签）（5）规范）规范 m试验项目试验项目 m分析方法分析方法m认可标准（限度）认可标准（限度）放放 行标准

5、行标准 货架寿命期标准货架寿命期标准 稳定性评价稳定性评价 储存期观察结果储存期观察结果（6）试验频率）试验频率 m长期试验长期试验 第一年每第一年每3个月个月1次，第二年每半年次，第二年每半年1次，次，以后每年以后每年1次次m加速试验加速试验 至少三次至少三次 0、3、6月月 可采用括号法或矩阵法可采用括号法或矩阵法（7 7）试验放置）试验放置 考察热稳定性、对湿度敏感考察热稳定性、对湿度敏感性、溶剂损失性、溶剂损失m时间（长期与加速）时间（长期与加速）m条件（见下页表格）条件（见下页表格）一般的试验放置条件研究 放置条件 申报时数据包括的最短时间 长期试验 252/60%RH5%RH 12

6、个月 或302/65%RH5%RH中间试验 302/65%RH5%RH 6个月加速试验 402/75%RH5%RH 6个月m“明显变化明显变化”某批样品的含量比初始测定值低某批样品的含量比初始测定值低5或效价不或效价不合格合格任何降解物超过了它的规定限度任何降解物超过了它的规定限度超出超出pH值限度值限度12粒胶囊或片刑的溶出度不符合规定粒胶囊或片刑的溶出度不符合规定外外观观或或物物理理性性质质，如如：色色泽泽、相相分分离离、重重悬悬浮浮性性、每每掀掀动动一一次次的的释释放放剂剂量量、粘粘结结和和硬硬度度等不符合规定。等不符合规定。中间条件：中间条件：30 2/65%RH 5%包装在半渗透容器

7、中的制剂的放置条件研究 放置条件 申报时数据包括 的最短时间长期 252 40%RH5%RH 12个月或 302 35%RH5%RH 中间 302 65%RH5%RH 6个月 加速 402 不超过25%RH 6个月 需冷藏的新药制剂的放置条件研究 放置条件 申报时数据包括的最短时间 长期 53 12个月加速252/60%RH5%RH 6个月需冷冻的新药制剂的放置条件研究放置条件申报时数据包括的最短时间 长期 -205 12个月 Q1B Q1B新原料药和新制剂新原料药和新制剂的光稳定性试验的光稳定性试验通则通则 经过适当的光稳定性考察，证明其光稳定性经过适当的光稳定性考察，证明其光稳定性光稳定性

8、试验光稳定性试验m对原料药试验对原料药试验m对除去内包装的试验（如需要）对除去内包装的试验（如需要）m对除去外包装的试验（如需要）对除去外包装的试验（如需要）m对除去上市包装的试验（如需要）对除去上市包装的试验（如需要）光源光源m光源光源1 任何可产生相似于任何可产生相似于D65/DID65发射标准的光发射标准的光源（日光灯、氙灯源（日光灯、氙灯）m光源光源2 同时暴露在日光灯和近紫外灯下（光谱范围同时暴露在日光灯和近紫外灯下（光谱范围320400nm，最大发射能量最大发射能量350370nm）方法方法m在确认试验中在确认试验中 照光照光 不低于不低于1.2106Luxhr 近紫外能量不低于近

9、紫外能量不低于200w hr/m2 o化学光化强度系统平行实验化学光化强度系统平行实验 测定光化强度示意图测定光化强度示意图 o测定仪照度仪监测测定仪照度仪监测o遮光对照样品遮光对照样品原料药原料药 光稳定性试验光稳定性试验m强制降解试验强制降解试验 使用各种暴露条件，为使用各种暴露条件，为“确认试验确认试验”的试验的试验方法提供信息。方法提供信息。o目的：对药物总光敏性进行研究目的：对药物总光敏性进行研究o对象：对象：1.药物它的简单溶液（混悬液）药物它的简单溶液（混悬液）2.确证分析方法确证分析方法o批次：明显光稳定或光不稳定批次：明显光稳定或光不稳定1批、不明确加批、不明确加2批。批。m

10、确认试验确认试验 提供生产和制剂处方中所必要的预防措施（是否提供生产和制剂处方中所必要的预防措施（是否需要避光）需要避光）样品的放置样品的放置m样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）小心存放，必要时样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）小心存放，必要时冷藏和（或）密闭冷藏和（或）密闭m与包装材料的相互反应与包装材料的相互反应样品分析样品分析m考察内容考察内容 物理性质（外观、溶液的颜色或澄清物理性质（外观、溶液的颜色或澄清度）度）含量和降解物的变化含量和降解物的变化 m方法的论证方法的论证 可以检测出光降解物可以检测出光降解物m取样的均一性取样的均一性 遮光对照品同时测定遮光对照品同时测定结果判断结果

11、判断制剂制剂 一系列试验一系列试验 除去内包装除去内包装 除去外包装除去外包装 上市包装上市包装 光稳定性流程图光稳定性流程图一直做到结果证明制剂能完全抗光照为止。一直做到结果证明制剂能完全抗光照为止。o批次批次 产品对光稳定或不稳定产品对光稳定或不稳定 选送一个批次选送一个批次 研究结果不明确研究结果不明确 再试验二个批次以上再试验二个批次以上o试验程度试验程度 *已证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验。已证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验。*使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做试验证明其使用时光稳定性。做试验证明其使用时光稳定性。样品

12、的放置样品的放置 考虑样品的物理性质考虑样品的物理性质 考虑样品与包装材料可能的反应考虑样品与包装材料可能的反应 保证受最大面积的光照保证受最大面积的光照 （分散成单层）（分散成单层）保证得到均匀的光照保证得到均匀的光照 （大包分小包）（大包分小包）样品的分析样品的分析 检查所有物理性质（外观、澄清度、溶液检查所有物理性质（外观、澄清度、溶液的颜色、固体制剂溶出度的颜色、固体制剂溶出度/崩解度）及含量、降解崩解度）及含量、降解产物。产物。分析手段应经论证分析手段应经论证 取样的均一性，遮光对照品的同时测定取样的均一性，遮光对照品的同时测定结果结果 根据变化程度根据变化程度 采用标签（储藏条件）

13、采用标签（储藏条件）采用特殊包装采用特殊包装 以保证在货架期内质量合格以保证在货架期内质量合格Q1CQ1C新剂型稳定性试验新剂型稳定性试验新剂型的定义新剂型的定义 与有关当局已批准的药品具有与有关当局已批准的药品具有 相同的有效成份相同的有效成份而剂型不同的药品而剂型不同的药品m不同给药途径不同给药途径 口服口服非肠道给药非肠道给药m 新的功能新的功能/系统系统 立即释放立即释放 修饰释放修饰释放m相同给药途径而剂型不同相同给药途径而剂型不同 胶囊胶囊片剂片剂溶液剂溶液剂混悬剂混悬剂稳定性考虑原则稳定性考虑原则m遵循稳定性试验总指导原则遵循稳定性试验总指导原则m经申请，可减少申报数据经申请，可

14、减少申报数据Q1D新药原料和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法完全的设计方案就是在所有时间点对样品的全部设计因子的每个组合都进行试验。简化的设计方案则是在所有的时间点并非对样品的每个因子组合都进行试验。完全设计方案和简化设计方案简化设计的适用性 简化设计可应用于绝大多数药物制剂的稳定性研究。括号法与矩阵法是基于不同原理的简化设计法。对药物原料而言，矩阵法有一定的局限性，而括号法通常不适用。括号设计法 括号法是一种稳定性试验的设计方案，它仅对某些设计因子的极端状态样品（如规格、包装尺寸等），按照完全设计方案，在所有时间点进行试验。这种方案假设任何中间样品的稳定性可以被极端样品的稳定性所代表。

15、括号法的设计因子设计因子是一些变量（如规格、容器尺寸、填充量）。设计因子稳定性研究中，是需要进行评估的，对产品稳定性有影响的。括号设计法的实例 规格规格 50mg 75mg 100mg批次批次 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9容器尺寸容器尺寸15mL T T T T T T100mL500mL T T T T T T关键词：关键词：B1B9 表示批次表示批次 T=样品测试样品测试矩阵设计法 矩阵法是一种稳定性试验的设计方案，它在指定的某些时间点对所有样品的全部因子组合的某些选定子集进行试验。在后续的时间点，对样品的全部因子组合的另一个子集进行试验。该设计方案假设在所给时间点

16、上受试样品每个子集的稳定性代表着所有样品的稳定性。矩阵法的设计因子 不需进一步论证就可应用矩阵设计法的对象：处方相同或非常相似的一系列规格的样品；使用相同的工艺和设备的批次；同种容器密闭系统中的不同容器尺寸和填充量。矩阵法的设计因子需要经过验证才能应用矩阵设计法的对象：药物原料和赋形剂比例有变化的或使用了不同赋形剂的不同规格；不同的容器密闭系统。某制剂两个规格关于时间点的矩阵设计实例之二分之一简化法时间点（月）036912182436规S1批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTT格S2批次1TTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTT某制剂两个规格关于时间点的矩阵设计实例之三分之一

17、简化法时间点（月）036912182436规S1批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTTT格S2批次1TTTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTT某产品三个规格三种容器尺寸的对时间点的矩阵设计实例 规格 S1 S2 S3容器尺寸、批次1T1、T2、T3 T2、T3、T1 T3、T1、T2批次2T2、T3、T1 T3、T1、T2 T1、T2、T3批次3T3、T1、T2 T1、T2、T3 T2、T3、T1某产品三个规格三种容器尺寸的对时间点和因子的矩阵设计实例 规格 S1 S2 S3容器尺寸、批次1 T1 T2 T2、T1 T1、T2批次2 T3、T1 T3、T1 T1、T3批

18、次3 T3、T1、T2 T2 T3 T2 T3接上表关键：时间点（月）0 3 6 9 12 18 24 36T1 T T T T T T TT2 T T T T T TT3 T T T T T TS1、S2和S3代表不同规格。A、B和C 代表不同的容器尺寸T样品测定Q1FQ1F气候带气候带和和注册用注册用稳定性数据稳定性数据一、目的和范围在Q1A(R)和WHO指导原则基础上为气候带和地区的长期试验放置条件协调二、指导原则2.1Q1A(R)的延续与Q1A(R)和Q1B、Q1C、Q1D、Q1E、Q5C结合使用2.2放置条件2.2.1一般情况研究研究放置条件放置条件上报数据的上报数据的最少时间周最少

19、时间周期期长期试验长期试验302/65%RH5%RH12个月个月加速试验加速试验402/75%RH5%RH6个月个月2.2.2 包装在半渗透容器中的水性制剂 研究放置条件申报数据的最少时间周期长期试验302/35%RH5%RH12个月加速试验402不得过25%RH5%RH6个月2.2.3 高温和/或高湿试验*超过推荐的储藏条件的环境下运输、储藏一批样品50/环境湿度环境湿度高温高温三个月三个月25/80%RH 高湿高湿*在气候带在气候带（高湿）上市的固体制剂（高湿）上市的固体制剂在在25 2/80%RH 进行稳定性试验进行稳定性试验（如包装在防水气的直接包装容器内，可免做）（如包装在防水气的直接包装容器内，可免做）Q1Q1稳定性试验稳定性试验二零零一年五月二零零一年五月完完