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1、1子宫内膜癌前病变子宫内膜癌前病变子宫内膜癌前病变子宫内膜癌前病变 广州医学院第三附属医院病理科广州医学院第三附属医院病理科彭文明彭文明2内内 容容 引言引言 定义定义 研究进展研究进展 临床表现临床表现 高危因素高危因素 大体、大体、组织细胞学特征及诊断组织细胞学特征及诊断 鉴别诊断鉴别诊断 临床治疗临床治疗3引引 言言 子宫内膜从非肿瘤性增生演变为肿瘤子宫内膜从非肿瘤性增生演变为肿瘤恶性增生（癌）过程，在形态学上是没有恶性增生（癌）过程，在形态学上是没有截然界限的连续普系。截然界限的连续普系。多年来，由于对子宫内膜增生的分多年来，由于对子宫内膜增生的分类命名和对癌前病变的诊断标准不统一，类
2、命名和对癌前病变的诊断标准不统一，有时将影响治疗方案的选择。有时将影响治疗方案的选择。当前关注的焦点集中到内膜癌前病当前关注的焦点集中到内膜癌前病变与高分化癌的鉴别诊断上，因此提高对变与高分化癌的鉴别诊断上，因此提高对子宫内膜癌前病变的认识是临床病理工作子宫内膜癌前病变的认识是临床病理工作者的责任。者的责任。4定定 义义 近年来，对子宫内膜癌和癌前病变（前近年来，对子宫内膜癌和癌前病变（前驱病变）的组织形态学、病因因素、临床表现、驱病变）的组织形态学、病因因素、临床表现、生物学行为、遗传学的研究、认识上有了相对生物学行为、遗传学的研究、认识上有了相对的一致，将子宫内膜癌分为两大类：的一致，将子
3、宫内膜癌分为两大类：I 型内膜癌（内膜样癌）约占型内膜癌（内膜样癌）约占75%，激素，激素依赖性依赖性 II型内膜癌（浆液性癌）型内膜癌（浆液性癌）10%，非激素，非激素依赖性依赖性 5内膜样癌内膜样癌 PR6浆液性浆液性 P537因此因此 I 型癌癌前病变型癌癌前病变子宫内膜非子宫内膜非典型增生过长典型增生过长 II型癌癌前期病变型癌癌前期病变子宫内膜子宫内膜上皮内癌上皮内癌 Endometrial intraepithelial carcinoma,EIC8 研究进展研究进展回顾性研究：回顾性研究：对内膜癌患者先前有刮宫内膜的分析。对内膜癌患者先前有刮宫内膜的分析。结论：结论：内膜腺囊样（
4、单纯性）增生过长内膜腺囊样（单纯性）增生过长腺腺 瘤型（复杂性）增生过长瘤型（复杂性）增生过长不典型增生过不典型增生过长长原位癌。认为距离癌发生越近、其组原位癌。认为距离癌发生越近、其组织形态越复杂，间隔时间越短。织形态越复杂，间隔时间越短。9前瞻性研究：前瞻性研究：对组织学上诊断为增生的病人，经过对组织学上诊断为增生的病人，经过随访最终行子宫切除术，确定增生与癌的随访最终行子宫切除术，确定增生与癌的关系。关系。例如例如Kurman（1985）组（）组（170例）例）的研究，随访年，发现单纯性的研究，随访年，发现单纯性1%、复杂、复杂性性3%、单纯性有非典型细胞、单纯性有非典型细胞8%、复杂性
5、、复杂性有非典型细胞有非典型细胞29%，发展为癌。，发展为癌。10并行性研究：并行性研究：通过观察内膜癌的周围内膜增通过观察内膜癌的周围内膜增生的变化，评估增生与癌同时存在生的变化，评估增生与癌同时存在的机率。的机率。研究表明：研究表明：不是所有的增生过不是所有的增生过长都是癌前病变，发展为癌者多集长都是癌前病变，发展为癌者多集中于那些不典型增生的病例。中于那些不典型增生的病例。11各学者研究子宫内膜增生症进展到癌的结果：各学者研究子宫内膜增生症进展到癌的结果：研究者研究者 有细胞学非典型性有细胞学非典型性(%）无细胞非典型性无细胞非典型性（%）Mcbride(1959)00.4Kurman
6、et al(1985)231.6Feronviy et al(1989)250Huang et al(1988)243.0（参照女性生殖道病理学）12 多数学者提出了增生过长子宫内膜与多数学者提出了增生过长子宫内膜与癌前病变是癌前病变是“两个疾病两个疾病”的概念。支持子的概念。支持子宫内膜增生中存在两种独立生物学疾病的宫内膜增生中存在两种独立生物学疾病的证据来源于多种研究结果：包括证据来源于多种研究结果：包括 增生进展到癌：约增生进展到癌：约30%左右的细胞学左右的细胞学 非典型性增生过长的妇女进展为癌，而无非典型性增生过长的妇女进展为癌，而无非典型增生进展为癌则微不足道。非典型增生进展为癌则
7、微不足道。13 形态学：单纯性形态学：单纯性/复杂性增生，上复杂性增生，上皮细胞核类似正常周期增生中晚期子皮细胞核类似正常周期增生中晚期子宫内膜腺上皮细胞。非典型增生细胞宫内膜腺上皮细胞。非典型增生细胞形态与高分化癌的关系更密切。形态与高分化癌的关系更密切。形态测量法：应用一致的体视学形态测量法：应用一致的体视学和细胞核分辨参数（例如，腺上皮细和细胞核分辨参数（例如，腺上皮细胞体积、表面密度、核的长轴、面积、胞体积、表面密度、核的长轴、面积、周长）。认为有非典型增生的细胞倾周长）。认为有非典型增生的细胞倾销于与癌类似。销于与癌类似。14 孕激素受体和孕酮治疗（包括免孕激素受体和孕酮治疗（包括免
8、疫组化等研究）发现无非典型增生病疫组化等研究）发现无非典型增生病变中孕激素受体（变中孕激素受体（PR）浓度高，细）浓度高，细胞有非典型增生的孕激素受体比正常胞有非典型增生的孕激素受体比正常子宫内膜低，但比浸润性癌高。大多子宫内膜低，但比浸润性癌高。大多数接受孕酮治疗的无非典型增生的子数接受孕酮治疗的无非典型增生的子宫内膜增生妇女（宫内膜增生妇女（65个标本中的个标本中的80%）显示向非增生性分泌子宫内膜）显示向非增生性分泌子宫内膜转化，最后出现腺萎缩。而有非典型转化，最后出现腺萎缩。而有非典型增生的妇女对孕酮治疗无效。增生的妇女对孕酮治疗无效。15 克隆分析：应用克隆分析：应用PCR方法对非随
9、方法对非随机机X染色体失活进行分析，提示了非染色体失活进行分析，提示了非典型增生与癌是单克隆性病变，单纯典型增生与癌是单克隆性病变，单纯性和复杂性增生是多克隆病变。性和复杂性增生是多克隆病变。微卫星不隐定性（发现微卫星不隐定性（发现DNA修复修复缺陷，复制错误）见于非典型性增生，缺陷，复制错误）见于非典型性增生，但不见于单纯性但不见于单纯性/复杂性增生。复杂性增生。16 WHO/ISGP（1994）子宫内膜增生子宫内膜增生 单纯性单纯性 复杂性复杂性非典型性子宫内膜增生非典型性子宫内膜增生 单纯性单纯性 复杂性复杂性17 另外近几年内，另外近几年内，Soslow,et al(2000)提出提出
10、“非浸润性子宫内膜浆非浸润性子宫内膜浆液性癌液性癌”Ambros et al（1995）提提出出“子宫内膜上皮内癌，子宫内膜上皮内癌，EIC”，Zhens et al（1998）提出提出“子宫表子宫表面癌面癌”根据他们提出来的定义，这些根据他们提出来的定义，这些名称都是指无子宫内膜间质、脉管、名称都是指无子宫内膜间质、脉管、肌层浸润的同一病变。目前认为是子肌层浸润的同一病变。目前认为是子宫内膜（宫内膜（II型）浆液性癌的前期病变。型）浆液性癌的前期病变。18临床表现临床表现 多见于绝经期或绝经后，少数为多见于绝经期或绝经后，少数为年龄较轻的妇女，异常的阴道出血或年龄较轻的妇女，异常的阴道出血或
11、月经过长，或绝经后不规则阴道出血。月经过长，或绝经后不规则阴道出血。孕酮治疗效果不好，即使最初治疗有孕酮治疗效果不好，即使最初治疗有反应，治疗终止后易复发。绝经后的反应，治疗终止后易复发。绝经后的妇女应有的阴道萎缩可以不见，妇女应有的阴道萎缩可以不见，B超发超发现内膜增厚，有增生且不规则。现内膜增厚，有增生且不规则。19高危因素高危因素目前认（郭燕云：目前认（郭燕云：1999）长期无孕激素拮）长期无孕激素拮抗雌激素刺激，可能是主要发病原因。抗雌激素刺激，可能是主要发病原因。无排卵，持续雌激素刺激，无孕酮对抗无排卵，持续雌激素刺激，无孕酮对抗长长期内膜处于增生状态。期内膜处于增生状态。不孕，尤其
12、不排卵的不孕。不孕，尤其不排卵的不孕。肥胖，尤其是绝经后的肥胖。称肥胖肥胖，尤其是绝经后的肥胖。称肥胖高高血压血压糖尿病为内膜癌的三联征。糖尿病为内膜癌的三联征。晚绝经者。晚绝经者。多囊卵巢综合征。多囊卵巢综合征。卵巢肿瘤（颗粒细胞瘤等）。卵巢肿瘤（颗粒细胞瘤等）。外源性雌激素的作用（长期雌激素替代治疗）外源性雌激素的作用（长期雌激素替代治疗）。20大体、组织细胞形态学大体、组织细胞形态学和诊断和诊断 21复杂性非典型增生子宫内膜复杂性非典型增生子宫内膜22单纯性增生子宫内膜单纯性增生子宫内膜23 组织学主要表现腺上皮细胞组织学主要表现腺上皮细胞的非典型性，而腺形结构和间质的非典型性，而腺形结
13、构和间质的改变因复杂的改变因复杂/单纯性不同而表单纯性不同而表现不同。现不同。242526 腺上皮细胞特点：腺上皮细胞特点：胞质丰富，致密，微嗜酸或嗜双色，纤胞质丰富，致密，微嗜酸或嗜双色，纤毛细胞改变，毛细胞改变，核多形，大小不同，核多形，大小不同，核深染，核染色质粗块，也可以核空泡核深染，核染色质粗块，也可以核空泡状，导致核淡染，状，导致核淡染，核膜增厚，核膜增厚，核仁显著，且不规则，核仁显著，且不规则，核分裂活性不等。核分裂活性不等。27单纯性伴非典型增生单纯性伴非典型增生 复杂性伴非典型增生复杂性伴非典型增生 一般情况：一般情况：一般情况：一般情况：整个子宫内膜弥漫性结构改变，局灶性到
14、弥漫性的细胞学改变，腺体与间质比例1：1 局灶性到广泛性 腺体与间质比例显著增加3：1 腺体结构特征：腺体结构特征：腺体结构特征：腺体结构特征：大小形状不同，大小不一、囊状扩张，腺体密集轻度、局灶性轻度分枝、有内折外突，没有复杂角度 大小和形状显著不同 明显密集 分枝伴有乳头内折和外突 复杂的成角 诊断要点诊断要点28续上表续上表单纯性伴非典型增生单纯性伴非典型增生 复杂性伴非典型增生复杂性伴非典型增生 细胞特征：细胞特征：细胞特征：细胞特征：丰富和富于细胞上皮纤毛细胞改变常见假复层结构致密的嗜酸性胞质增多 丰富和丰富于细胞上皮纤毛细胞改变（少于单纯性）鳞状分化，假复层致密的嗜酸性胞质 细胞核
15、特征：细胞核特征：椭圆形、圆形形态、大小不同深染，染色质粗块，泡状核浅染核仁明显、增大不规则核分裂活性不等 椭圆形或圆形形态、大小不同深染，染色质粗块状，泡状核浅染核仁明显、增大不规则核分裂活性不等 间质特征：间质特征：间质特征：间质特征：丰富、富于细胞少卵圆形，胞质少显著的浅表静脉，稀小，不明显，致密（参照女性生殖道病理学）2930313233EIC的组织学诊断特点：的组织学诊断特点：有两种结构类型（扁平型、微乳有两种结构类型（扁平型、微乳头型）好发于老年内膜息肉。头型）好发于老年内膜息肉。扁平上皮内癌：表面上皮或腺上扁平上皮内癌：表面上皮或腺上皮含恶性上皮细胞通常为皮含恶性上皮细胞通常为1
16、-2层；多层；多层的上皮内癌，可多达层的上皮内癌，可多达5层，恶性细层，恶性细胞位于腺上皮表面或仅有稀小萎缩腺胞位于腺上皮表面或仅有稀小萎缩腺的致密子宫内膜间质上，恶性细胞延的致密子宫内膜间质上，恶性细胞延伸到萎缩的腺体，部分或完全替代腺伸到萎缩的腺体，部分或完全替代腺上皮。上皮。34 微乳头上皮内癌：微乳头形成微乳头上皮内癌：微乳头形成1-2mm突起，有细纤维血管轴，乳头被覆突起，有细纤维血管轴，乳头被覆浆液性恶性细胞或礼花样细胞簇，类似浆液性恶性细胞或礼花样细胞簇，类似浆液性乳头状癌。浆液性乳头状癌。细胞极向消失（细胞多角形，鞋钉细胞极向消失（细胞多角形，鞋钉状，胞质红染，核大，核仁清晰，
17、核分状，胞质红染，核大，核仁清晰，核分裂易见。裂易见。累及腺体，似乳腺派杰氏病样累及腺体，似乳腺派杰氏病样 免疫组化免疫组化，P53（+）、ER（）、PR（）35363738394041鉴别诊断鉴别诊断 单纯性非典型增生与单纯性增生单纯性非典型增生与单纯性增生 42单纯性非典型增生单纯性非典型增生单纯性增生单纯性增生43鉴别诊断鉴别诊断 复杂性非典型增生过长与复杂性增生过长子宫内膜鉴别复杂性非典型增生过长与复杂性增生过长子宫内膜鉴别特点特点 复杂性增生复杂性增生不典型增生不典型增生细胞核：细胞核：外形 光滑、卵圆形 不规则 大小 一致 增大、大小不一 核仁 小、圆 大、不规则 分裂象 间质和腺
18、上皮均多见 多见 胞浆 丰富、嗜双色 有时多、有时少、嗜酸性多见 腺体结构：腺体结构：内衬上皮 高柱状、多单层、有时复层 复层，极向消失 外形 不规则、有外凹、内折、乳头、复杂成角、有时扩张 不规则、分枝复杂、上皮簇形成、腺壁内腺、搭桥，腺体不共壁成筛状 间质间质 多、核大量 少、挤压（参照妇产科诊断病理学）44复杂性非典型增生复杂性非典型增生复杂性增生复杂性增生4546非典型增生子宫内膜与高分化内膜样癌的鉴别：非典型增生子宫内膜与高分化内膜样癌的鉴别：特点特点 典型增生典型增生 高分化内膜样腺癌高分化内膜样腺癌 细胞核：细胞核：外形 不规则 不规则 大小 增大、大小不一 增大，大小不一 核仁
19、 大、不规则 大、不规则、针状不等 胞浆 多少不一、嗜酸性 少、淡染，无定形 腺体结构：腺体结构：内衬上皮 复层，极向消失 极向消失 外形 不规则、分枝复杂 不规则、分枝复杂 上皮簇形成、搭桥偶有 融合、筛状多见、共壁 腺壁内腺，但不构成筛状 大小 不等 不等 间质间质：少、挤压 少、有浸润（参照妇产科诊断病理学）4748495051525354非典型增生过长子宫内膜非典型增生过长子宫内膜 与非典型息肉样腺肌瘤鉴别与非典型息肉样腺肌瘤鉴别55565758 EIC的鉴别诊断：的鉴别诊断：1）与子宫内膜化生病变的鉴别：嗜）与子宫内膜化生病变的鉴别：嗜酸性细胞化生、乳头状合体细胞，但酸性细胞化生、乳
20、头状合体细胞，但EIC实性血管轴心乳头，实性血管轴心乳头，P53、Ki-67可以阳性。可以阳性。2）与透明细胞癌鉴别：当）与透明细胞癌鉴别：当EIC似鞋似鞋钉状细胞为主时可能类似透明细胞癌，钉状细胞为主时可能类似透明细胞癌，但但EIC无透明细胞和透明细胞腺癌的无透明细胞和透明细胞腺癌的特殊结构。特殊结构。596061临床治疗临床治疗 子宫内膜非典型增生的治疗应根据病人子宫内膜非典型增生的治疗应根据病人的年龄大小、病变的程度以及是否有生育的的年龄大小、病变的程度以及是否有生育的愿望来决定。愿望来决定。原则原则：无非典型性增生可以用孕激素治：无非典型性增生可以用孕激素治疗，有非典型性增生需要子宫切
21、除术。为什疗，有非典型性增生需要子宫切除术。为什么要切除子宫，其原因在于：么要切除子宫，其原因在于：1)非典型增生非典型增生进展为癌；进展为癌；2)刮宫诊断为非典型增生可能意味着子刮宫诊断为非典型增生可能意味着子宫已经存在浸润癌；宫已经存在浸润癌；3)孕激素对任何年龄妇女的单纯性孕激素对任何年龄妇女的单纯性/复杂复杂性增生是有效治疗，而对非典型增生治疗，性增生是有效治疗，而对非典型增生治疗，即使有效，也是短期的，大多是治疗效果不即使有效，也是短期的，大多是治疗效果不 满意，所以选择子宫切除术。满意，所以选择子宫切除术。62 关于年轻妇女非典型增生的治关于年轻妇女非典型增生的治疗是困难的，必须在将来进展到癌疗是困难的，必须在将来进展到癌的风险或已经存在癌的可能与剥夺的风险或已经存在癌的可能与剥夺进一步生育能力之间做出平衡。我进一步生育能力之间做出平衡。我们还是主张至少尝试应用孕激素治们还是主张至少尝试应用孕激素治疗，而不是直接进行子宫切除，对疗，而不是直接进行子宫切除，对此并且已有成功的例子，这类病人此并且已有成功的例子，这类病人要密切随访，推行定期反复取材送要密切随访，推行定期反复取材送检。检。参考文献：略参考文献：略6364