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1、病理生理学15肝功能不全肝内胆汁淤积是肝细胞内胆汁分泌器严重结构和功能障肝内胆汁淤积是肝细胞内胆汁分泌器严重结构和功能障碍的结果。碍的结果。对机体的影响：对机体的影响：胆盐可激惹小胆管增生和炎症反应而胆盐可激惹小胆管增生和炎症反应而引起纤维化，进而发生肝硬化；引起纤维化，进而发生肝硬化；肠内胆汁缺乏，维生素肠内胆汁缺乏，维生素K K吸收障碍，出现出血倾向；吸收障碍，出现出血倾向；肠内胆汁缺乏，促进肠源性内毒素血症的形成；肠内胆汁缺乏，促进肠源性内毒素血症的形成；血内胆盐积聚，动脉血压降低和心动过缓；血内胆盐积聚，动脉血压降低和心动过缓；神经系统抑制症状。神经系统抑制症状。（三）出血和出血倾向（
2、三）出血和出血倾向主要表现：主要表现：凝血因子合成减少；凝血因子合成减少；凝血因子消耗增多；凝血因子消耗增多；循环中抗凝血物质增多循环中抗凝血物质增多;如类肝素样物质、如类肝素样物质、FDP易发生原发性纤维蛋白溶解；易发生原发性纤维蛋白溶解；血小板量与功能异常。血小板量与功能异常。（四）免疫功能障碍 继发感染与肠源性内毒素血症继发感染与肠源性内毒素血症细菌感染与菌血症细菌感染与菌血症 Kupffer.C功能受损功能受损 补体缺乏补体缺乏 纤维连接蛋白减少纤维连接蛋白减少肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia)原因机制：原因机制：通过肝窦的血流减少通过肝窦
3、的血流减少 Kupffer.C功能受抑功能受抑 内毒素从结肠漏出过多内毒素从结肠漏出过多 内毒素吸收过多内毒素吸收过多激活激活Kupffer.C释放细胞因子、炎症介质并激活补释放细胞因子、炎症介质并激活补体、趋化中性粒细胞聚集体、趋化中性粒细胞聚集 使自由基生成使自由基生成、肝细胞表面表达肝细胞表面表达ICAM-1、微循环障碍加重、引起、微循环障碍加重、引起过度的炎症反应等过度的炎症反应等 进一步使肝损伤进一步使肝损伤纤维连接蛋白纤维连接蛋白（fibronectin,Fn)：主要是指一组在结主要是指一组在结构上类似、免疫原性相同的糖蛋白。它主要存在于人和动构上类似、免疫原性相同的糖蛋白。它主要
4、存在于人和动物细胞表面细胞外基质和血浆中，一般认为它是一种免疫物细胞表面细胞外基质和血浆中，一般认为它是一种免疫调理素，也是连接细胞和细胞外纤维和基质的一种介质。调理素，也是连接细胞和细胞外纤维和基质的一种介质。目前认为，目前认为，Fn是与是与IgG和和C3不同的第三种免疫调理素。不同的第三种免疫调理素。它作为一种趋化因子和调理生物活性因子起着趋化、吸附它作为一种趋化因子和调理生物活性因子起着趋化、吸附炎症细胞、结缔组织细胞的作用，同时它还参与细胞外基炎症细胞、结缔组织细胞的作用，同时它还参与细胞外基质中网状支架的形成，促进创伤的愈合。质中网状支架的形成，促进创伤的愈合。（五）肝性脑病（六）肝
5、肾综合征（七）肝性腹水1.门脉高压门脉高压2.血浆胶体渗透压下降血浆胶体渗透压下降 局部因素局部因素3.淋巴循环障碍淋巴循环障碍4.肾小球滤过率下降肾小球滤过率下降5.醛固酮过多醛固酮过多 6.排钠激素活力减低排钠激素活力减低 全身因素全身因素7.肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症三、肝性脑病（hepatic encephalopathy）（一）概念 继发于严重肝病的神经精神综合症继发于严重肝病的神经精神综合症。（二）发病机制1.氨中毒(ammonia intoxication)学说 内容：在严重肝病时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的在严重肝病时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的清除能力下降，致使血氨
6、水平显著升高，高浓度的氨通过清除能力下降，致使血氨水平显著升高，高浓度的氨通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍。血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍。1）血氨水平增高的原因 氨清除不足氨清除不足原因机制：原因机制：鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍 所需底物缺失所需底物缺失肝功能障碍肝功能障碍能量代谢障碍能量代谢障碍 鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍 肝内酶系统受损肝内酶系统受损尿素尿素 血氨血氨 肝内外侧枝循环肝内外侧枝循环 氨不经过肝脏氨不经过肝脏体循环体循环血氨血氨 门体分流门体分流 氨产生过多氨产生过多原因机制：原因机制：肠腔产氨肠腔产氨 肝功能肝功能 肝硬化肝硬化 门脉高压门脉高压肠粘膜淤血、
7、水肿肠粘膜淤血、水肿 胆汁分泌胆汁分泌抑制肠道细菌功能抑制肠道细菌功能，促进，促进 肠蠕动肠蠕动 食物蛋白消化吸收排空障碍食物蛋白消化吸收排空障碍细菌丛生细菌丛生氨产生氨产生 肝硬化伴有消化道出血肝硬化伴有消化道出血 肝硬化合并尿毒症肝硬化合并尿毒症尿素弥散入肠腔尿素弥散入肠腔肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中PHPH肾产氨肾产氨 肝功能障碍伴有继发性碱中毒肝功能障碍伴有继发性碱中毒肌肉产氨肌肉产氨 病人烦躁不安、肌肉抽搐病人烦躁不安、肌肉抽搐1.鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶酶氨氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素尿素肝严重受损，底物肝严重受损，底物 ,ATP
8、 ,酶活性酶活性2.门-体分流 氨氨绕过肝脏血氨清除减少血氨清除减少（reduction in absorption of ammonia)proteinNH3NH3ureaNormal metabolismLiver Liver failurefailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Liver Liver failurefailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭proteinNH3NH3urea血血 NH3Shunting Shunting CirculationCirculation门门门门-体分流体分流体分流体分流Liver Liver fa
9、ilurefailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Shunting Shunting CirculationCirculation门门门门-体分流体分流体分流体分流NH3 2）氨对脑组织的毒性作用 1.1.干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism)(disturbing energy metabolism)NADHNADNH3NH3 -酮戊二酮戊二酸酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生产生（3）A
10、TP消耗过多。消耗过多。（1）进入三羧酸循环的）进入三羧酸循环的-酮戊二酸酮戊二酸 ，ATP产生产生草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱NH3-氨基丁酸氨基丁酸NH32.干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质神经介质成分改变神经介质成分改变 在昏迷的早期，兴奋性递质的减少是关键，在昏迷后期在昏迷的早期，兴奋性递质的减少是关键，在昏迷后期脑能量代谢障碍减弱才起作用。脑能量代谢障碍减弱才起作用。另外，氨中毒时另外，氨中毒时GABA含量是先减少后增多的。因为在肝含量是先减
11、少后增多的。因为在肝性脑病初期，氨在脑组织解毒过程中消耗大量谷氨酸，致性脑病初期，氨在脑组织解毒过程中消耗大量谷氨酸，致使使GABA生成减少，因而出现躁动、精神错乱、抽搐等神生成减少，因而出现躁动、精神错乱、抽搐等神经精神症状；到肝性脑病晚期，由于氨抑制经精神症状；到肝性脑病晚期，由于氨抑制GABA转化为转化为琥珀酸半醛的转氨酶，致使琥珀酸半醛的转氨酶，致使GABA在脑组织中蓄积，因而在脑组织中蓄积，因而出现脑功能的抑制。出现脑功能的抑制。脱羧酶脱羧酶 早期：早期：谷氨酸谷氨酸 GABA 转氨酶转氨酶晚期：晚期：GABA 琥珀酸半醛琥珀酸半醛 （-）NH33.干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞
12、膜离子转运(disturbing membrane ion transport)有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。奋性异常。氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。细胞细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH32.2.假性神经递质学说假性神经递质学说内容：内容：肝性脑病的发生是由于正常神经递质合成减少或肝性脑病的发生是由于正常神
13、经递质合成减少或假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起细胞功能紊乱，最后导致昏迷。递发生障碍，从而引起细胞功能紊乱，最后导致昏迷。1 1）网状结构与意识）网状结构与意识 意识的维持是脑干意识的维持是脑干-间脑间脑-大脑皮层之间功能相互联系的大脑皮层之间功能相互联系的结果，其中脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要的结果，其中脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要的作用。上行激动系统能够激动整个大脑皮层的活动，维持作用。上行激动系统能够激动整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于醒觉状态。其兴奋性，使机体处于醒
14、觉状态。2 2）假性神经递质）假性神经递质false neurotransmitter FNTfalse neurotransmitter FNT与与 肝昏迷肝昏迷 假性神经递质假性神经递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构相似，构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构相似，但其传递信息的生理功能却远低于去甲肾上腺素，故称之但其传递信息的生理功能却远低于去甲肾上腺素，故称之为为FNT。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾
15、上腺素noradrenalinenoradrenaline多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺dopaminedopamine苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺phenylethanolaminephenylethanolamine羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺octopamineoctopamine正常正常：食物中的芳香族食物中的芳香族AA 肠道细菌脱羧酶肠道细菌脱羧酶 苯乙胺、酪胺苯乙胺、酪胺 门门V 肝肝 单胺氧化酶单胺氧化酶 解毒清除解毒清除肝损：肝损：食物腐败食物腐败 产苯乙胺、酪胺产苯乙胺、酪胺 肝解毒功能肝解毒功能 绕过肝脏绕过肝脏 体循体循 门门-体分流体分流环中苯乙胺、酪胺环中苯
16、乙胺、酪胺入脑入脑 非特异性非特异性-羟化酶羟化酶 苯乙醇胺、苯乙醇胺、羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺（FNT）取代取代DA、NA3 3）正常神经递质合成减少和肝性脑病）正常神经递质合成减少和肝性脑病正常：酪氨酸正常：酪氨酸 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 多巴多巴 脱羧酶脱羧酶 DA 羟化酶羟化酶 NA 苯丙氨酸苯丙氨酸 脱羧酶脱羧酶 苯乙胺苯乙胺-羟化酶羟化酶 苯乙醇胺苯乙醇胺 酪胺酪胺-羟化酶羟化酶 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧酶gutliverbrainNormal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯
17、乙胺MAOTyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamineLiver Liver failurefailureTyraminephenylethylanineTyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine Liver Liver FailureFailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭ShuntingShunting门门门门-体分流体分流体分流体分流Tyraminephenylethylamine酪胺苯乙胺Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine Li
18、ver failureLiver failure 肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭ShuntingShunting门门门门-体分流体分流体分流体分流Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶FNT引起脑病的机制引起脑病的机制(possible(possible mechanism leading to encephalopathy)mechanism leading to encephalopathy)FNTreplacingreplacingNNTNNT（取代）（取代）（取代）（取代）DisturbingDisturbingneuro
19、transmneurotransmissionission神经冲动传神经冲动传神经冲动传神经冲动传递受阻递受阻递受阻递受阻Encephalopathy脑病脑病部位？部位？FNT取代取代NNT的部位的部位网状结构上行激动系统网状结构上行激动系统昏迷昏迷纹状体纹状体朴翼样震颤朴翼样震颤3.血浆氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis)healthy：支链氨基酸支链氨基酸 /芳香族氨基酸芳香族氨基酸=3.0 3.5 branched aa /aromatic aa3.03.5（BCAA)(AAA)Liver failure:BCAA/AAA0.61.2氨基酸不平
20、衡（氨基酸不平衡（Amino acid imbalance）1 1）氨基酸形式异常包括：氨基酸形式异常包括：慢性肝病恶化而发生脑病者慢性肝病恶化而发生脑病者表现为表现为AAA，BCAA；急性肝功能衰竭患者除急性肝功能衰竭患者除BCAA保持正常或轻度下降外，保持正常或轻度下降外，所有氨基酸均升高。所有氨基酸均升高。2 2）原因机制：原因机制：肝功能肝功能 胰岛素灭活胰岛素灭活 血浆胰岛素血浆胰岛素 骨骼肌、脂肪对骨骼肌、脂肪对障碍，障碍，BCAA的摄取和分解的摄取和分解 血浆血浆BCAA 门体分门体分 胰高血糖素灭活胰高血糖素灭活 胰岛素胰岛素流增加流增加 血氨血氨 胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌
21、 胰高血糖素胰高血糖素 分解分解合成合成 蛋白质中蛋白质中AAA释放，而肝利用释放，而肝利用 和分解和分解 AAA的能力的能力 血浆血浆AAA BCAA/AAA 通过竞争进入到脑内通过竞争进入到脑内 的的AAA FNT，NA、DA 苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧-羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化AAAAAABCAABCAA血脑屏障血脑屏障5-羟色氨酸羟色氨酸5-羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aa酪酪aa色色aa 血浆氨基酸失衡学说认为脑内的血浆氨基酸失衡学说认为脑内的FNT不仅仅来自肠不仅仅来自肠道，当血浆中道，当
22、血浆中AAA水平升高，通过血脑屏障的水平升高，通过血脑屏障的AAA增加，脑组织可以利用这些增加，脑组织可以利用这些AAA自身合成自身合成FNT，并，并抑制真性神经递质（去甲肾上腺素、多巴胺）的合抑制真性神经递质（去甲肾上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝昏迷发生时可能是由于成，因此，肝昏迷发生时可能是由于FNT取代了真性取代了真性神经递质，也可能是由于脑内真性神经递质合成受神经递质，也可能是由于脑内真性神经递质合成受阻，或者是二者综合作用的结果，所以说阻，或者是二者综合作用的结果，所以说血浆氨基血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。3 3）色氨酸
23、在肝性脑病中的作用）色氨酸在肝性脑病中的作用 实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯有游离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离有游离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离色氨酸与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关色氨酸与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关系，可见游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作系，可见游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作用。用。游离色氨酸游离色氨酸的原因：的原因：BCAA的降低，因为的降低，因为BCAA对色氨酸入脑有明显的对色氨酸入脑有明显的竞争作用；竞争作用；肝损时色氨酸分解减少和血清白蛋白的降低肝损时色
24、氨酸分解减少和血清白蛋白的降低。4.GABA4.GABA学说学说 GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。是脑内最主要的一种抑制性神经递质。正常情况下，储存于突触前神经元细胞质囊泡内，突正常情况下，储存于突触前神经元细胞质囊泡内，突触前神经元兴奋时从囊泡内释放并与相应的突触后神触前神经元兴奋时从囊泡内释放并与相应的突触后神经元经元GABA-R结合，使突触后膜对结合，使突触后膜对CL-的通透性增大，的通透性增大，CL-内流增加，神经元呈超极化状态，造成内流增加，神经元呈超极化状态，造成CNS功能功能抑制。抑制。由于由于GABA受体上存在苯二氮卓及巴比妥配位体，受体上存在苯二氮卓及巴比妥配位体，
25、而肝病患者脑组织中，苯二氮卓及巴比妥配位体数量而肝病患者脑组织中，苯二氮卓及巴比妥配位体数量显著增加，提高了脑组织对于这类药物的敏感性，故显著增加，提高了脑组织对于这类药物的敏感性，故对肝性脑病患者应慎用这些镇静剂，以免诱发肝性脑对肝性脑病患者应慎用这些镇静剂，以免诱发肝性脑病。病。GABA是最主要的抑制性神经介质。是最主要的抑制性神经介质。liver failureliver failure，GABA GABA 的机制的机制的机制的机制 ：1.Increased GABA in blood and brain1.Increased GABA in blood and brain肠道来源肠道来
26、源肠道来源肠道来源 GABA GABA 在肝内清除在肝内清除在肝内清除在肝内清除 BBB BBB 对对对对 GABA GABA的通透性的通透性的通透性的通透性 increased increased GABA in brainGABA in brain2.2.脑突触后膜脑突触后膜脑突触后膜脑突触后膜 GABA GABA 受体受体受体受体 Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡囊泡GABAGABA作用示意图作用示意图5.5.高血氨高血氨-氨基酸失衡统一学说氨基酸失衡统一学说目前任何一种学说都不能单独完满地解释肝性脑病目前任何一种学说都不能单独完满地解释肝性脑病的发生机制，的发生机制，因而认为其是多种原因
27、和机制共同参因而认为其是多种原因和机制共同参与的结果，故当前研究逐步转向研究与的结果，故当前研究逐步转向研究氨对脑组织氨氨对脑组织氨基酸代谢的影响基酸代谢的影响，进一步阐明氨在肝性脑病发生中，进一步阐明氨在肝性脑病发生中起到关键而核心的作用。起到关键而核心的作用。1)高血氨刺激胰高血糖素的分泌；高血氨刺激胰高血糖素的分泌；2)氨在脑内与谷氨酸结合形成谷氨酰胺氨在脑内与谷氨酸结合形成谷氨酰胺,谷氨酰胺谷氨酰胺自脑内外逸促进自脑内外逸促进AAA进入脑内；（血脑屏障中脑血进入脑内；（血脑屏障中脑血管内皮细胞上的谷氨酰胺载体与中性氨基酸系同一管内皮细胞上的谷氨酰胺载体与中性氨基酸系同一功能复合体）功能
28、复合体）3)高血氨可促进高血氨可促进GABA能神经元的传导。能神经元的传导。综合学说综合学说血氨增高血氨增高胰高血糖素胰高血糖素胰岛素胰岛素谷氨酰胺谷氨酰胺GABA 转转 氨酶活性氨酶活性促进促进AAA进入脑内进入脑内氨基酸失衡氨基酸失衡FNT、5-HT正常递质正常递质脑内脑内GABA+谷氨酸由此看出，以上几种学说是通过由此看出，以上几种学说是通过氨的代谢、氨的代谢、转化转化而联系在一起的，相互依赖，互为因而联系在一起的，相互依赖，互为因果，共同促进肝昏迷的发生。另外，对于果，共同促进肝昏迷的发生。另外，对于不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分析，研究其发生
29、发展规律，制定出相应的析，研究其发生发展规律，制定出相应的治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键所在。治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键所在。(三三)决定和影响肝性脑病发生的因素决定和影响肝性脑病发生的因素1.1.神经毒质（神经毒质（neurotoxinneurotoxin）：）：主要是蛋白质复合物或其代主要是蛋白质复合物或其代谢产物（包括氨基酸类、生物胺类与氨），比如氨、硫醇、谢产物（包括氨基酸类、生物胺类与氨），比如氨、硫醇、吲哚、酚类、吲哚、酚类、FNT、5-Ht、短链脂肪酸等，可通过多种途、短链脂肪酸等，可通过多种途径干扰中枢神经系统的正常功能而发生脑病。径干扰中枢神经系统的正常功能而发生脑病
30、。干扰脑的能量代谢：如氨干扰脑的能量代谢：如氨 抑制脑细胞呼吸：如蛋抑制脑细胞呼吸：如蛋AA和色和色AA降解产物降解产物 硫醇类、硫醇类、吲哚吲哚抑制脑细胞的抑制脑细胞的Na+-K+-ATP酶活性：如硫醇、短链脂肪酶活性：如硫醇、短链脂肪酸酸使神经传递功能障碍：如胺、苯乙醇胺、谷氨酰胺使神经传递功能障碍：如胺、苯乙醇胺、谷氨酰胺对神经突触膜的直接毒性作用：如短链脂肪酸对神经突触膜的直接毒性作用：如短链脂肪酸2.2.诱发因素诱发因素 诱因很多，如上消化道出血、摄入过量的诱因很多，如上消化道出血、摄入过量的蛋白质、电解质和酸碱平衡紊乱、氮质血症、感染、服蛋白质、电解质和酸碱平衡紊乱、氮质血症、感染
31、、服用镇静剂、麻醉剂等。用镇静剂、麻醉剂等。诱因作用机制：诱因作用机制：1)1)使神经毒质产生使神经毒质产生或提高神经毒质的毒性作用或提高神经毒质的毒性作用毒质产生过多毒质产生过多 例如肝硬化患者伴有上消化道出血例如肝硬化患者伴有上消化道出血毒质之间的协同作用毒质之间的协同作用 如短链脂肪酸可阻碍氨的代谢如短链脂肪酸可阻碍氨的代谢毒质与内源性代谢异常之间的协同作用毒质与内源性代谢异常之间的协同作用 在亚急性或慢性氨中毒时，缺氧、低血容量、电解质在亚急性或慢性氨中毒时，缺氧、低血容量、电解质紊乱或酸碱平衡失调均可诱发肝病的发生。紊乱或酸碱平衡失调均可诱发肝病的发生。2)2)血血-脑脊液屏障通透性
32、脑脊液屏障通透性 现已证明，铵盐、硫醇、游离脂肪酸，高碳酸血症、现已证明，铵盐、硫醇、游离脂肪酸，高碳酸血症、缺血、缺氧、碱中毒、感染、内毒素、高渗液、饮酒、缺血、缺氧、碱中毒、感染、内毒素、高渗液、饮酒、精神过度紧张等都可使血精神过度紧张等都可使血-脑屏障的通透性增加。脑屏障的通透性增加。在肝性脑病发生前，血在肝性脑病发生前，血-脑屏障通透性已有非特异脑屏障通透性已有非特异性增强，而当脑病发生时，仅有性增强，而当脑病发生时，仅有AAA和蛋氨酸的增多，和蛋氨酸的增多，提示此时血提示此时血-脑屏障通透性增加已有特异性。脑屏障通透性增加已有特异性。血血-脑脊液屏障通透性脑脊液屏障通透性机制：机制：
33、尚不甚清楚：可能与跨尚不甚清楚：可能与跨越毛细血管上皮细胞内囊泡转运增强、脑毛细血管内越毛细血管上皮细胞内囊泡转运增强、脑毛细血管内皮细胞间紧密连接开放、以及与载体转运功能增强有皮细胞间紧密连接开放、以及与载体转运功能增强有关。关。脑屏障通透性增强诱发脑病的可能机制：脑屏障通透性增强诱发脑病的可能机制：使正常情况下不能通过血脑屏障的神经毒质流入脑使正常情况下不能通过血脑屏障的神经毒质流入脑内内:如：如：GABA血脑屏障转运系统的活化血脑屏障转运系统的活化 如脑内谷氨酰胺合成增多，如脑内谷氨酰胺合成增多，可刺激血脑屏障的中性氨基酸载体转运系统活化。可刺激血脑屏障的中性氨基酸载体转运系统活化。脑水
34、肿脑水肿 3)3)血脑屏障对各种毒性物质的敏感性血脑屏障对各种毒性物质的敏感性 有实验报道，肝昏迷时伴随着血清有实验报道，肝昏迷时伴随着血清GABA水平上升的同水平上升的同时，中枢神经系统中的时，中枢神经系统中的GABA受体倍增。另外，实验证受体倍增。另外，实验证明脑对兴奋性或抑制性氨基酸递质的敏感性取决于受体明脑对兴奋性或抑制性氨基酸递质的敏感性取决于受体的密度。的密度。严重的慢性肝病患者由于脑的敏感性增高，外加的轻度严重的慢性肝病患者由于脑的敏感性增高，外加的轻度损害就可诱发脑病发生，而急性肝衰竭患者脑病发生迅损害就可诱发脑病发生，而急性肝衰竭患者脑病发生迅速，大脑未致敏，故脑病发生与外界
35、因素无关，而主要速，大脑未致敏，故脑病发生与外界因素无关，而主要是严重肝损伤所致。是严重肝损伤所致。上消化道出血是上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？最重要的诱发因素，为什么？四、肝肾综合征四、肝肾综合征（hepatorenal syndromehepatorenal syndrome，HRSHRS）（一）概念：（一）概念：患者在急性或慢性肝功能衰竭的基础上发生的肾功能衰患者在急性或慢性肝功能衰竭的基础上发生的肾功能衰竭称为竭称为真性肝肾综合征真性肝肾综合征，亦称为肝性肾功能衰竭。，亦称为肝性肾功能衰竭。凡是同一病因使肝和肾同时受到损害的情况称之为凡是同一病因使肝和肾同时受到损害的情况
36、称之为假假性肝肾综合征。性肝肾综合征。肝性肾功能衰竭的分型：肝性肾功能衰竭的分型：肝性功能性肾衰竭（肝性功能性肾衰竭（HPSHPS）：指：指由于肝功能衰竭引起的肾脏并无明显的器质性病变的肾功由于肝功能衰竭引起的肾脏并无明显的器质性病变的肾功能障碍。多见于肝硬化失代偿期患者，少尿和氮质血症常能障碍。多见于肝硬化失代偿期患者，少尿和氮质血症常逐渐发生。逐渐发生。肝性器质性肾衰竭肝性器质性肾衰竭：指在肝功能衰竭的基础上发生急：指在肝功能衰竭的基础上发生急性肾小管坏死，而引起的肾功能衰竭。多见于暴发性肝功性肾小管坏死，而引起的肾功能衰竭。多见于暴发性肝功能衰竭患者，少尿和氮质血症常迅速发生。能衰竭患者
37、，少尿和氮质血症常迅速发生。（二）发生机制二）发生机制1.1.肝性功能性肾衰竭（肝性功能性肾衰竭（HRSHRS）的发生机制）的发生机制 肝功能衰竭是肾功能衰竭发生的根本原因，肾血管痉肝功能衰竭是肾功能衰竭发生的根本原因，肾血管痉挛、收缩是导致肾功能衰竭的主要原因。肝功能衰竭时，挛、收缩是导致肾功能衰竭的主要原因。肝功能衰竭时，肾脏在多种血管活性因素的作用下，易发生间歇性或持续肾脏在多种血管活性因素的作用下，易发生间歇性或持续性血管痉挛，使肾血流量减少和肾小球滤过率降低。这些性血管痉挛，使肾血流量减少和肾小球滤过率降低。这些因素包括：因素包括：交感神经兴奋性增强交感神经兴奋性增强 低血容量和低血
38、容量和内脏血流动力学改变内脏血流动力学改变 有效循环血量有效循环血量肾素肾素-血管紧张素系统活性增强血管紧张素系统活性增强 有效循环血量有效循环血量 肾灌注压肾灌注压 刺激近球细胞分泌肾素刺激近球细胞分泌肾素 RAAS（+）AT 肾入球小动脉痉挛、收缩肾入球小动脉痉挛、收缩.激肽系统活性激肽系统活性.前列腺素合成前列腺素合成.内毒素血症内毒素血症 直接作用、TXA2 .假性神经递质生成增多假性神经递质生成增多 肝功能衰竭肝功能衰竭 肠道细菌生成肠道细菌生成FNT FNT 外周神经末梢外周神经末梢的正常神经递质（的正常神经递质（NANA）不足或被）不足或被FNTFNT取代取代 外周小动脉外周小动
39、脉扩张扩张 血流重新分配血流重新分配 皮肤、肌肉、内脏血流量皮肤、肌肉、内脏血流量，肾血流量，肾血流量 RAAS RAAS（+）肾皮质血流进一步肾皮质血流进一步，局部肾血流阻力，局部肾血流阻力 肾功能衰竭肾功能衰竭 扩张血管力量削弱扩张血管力量削弱 上述肝功能性肾衰竭时所发生的肾血管收缩因素可概括上述肝功能性肾衰竭时所发生的肾血管收缩因素可概括为两大方面：一方面是肝功能障碍时清除毒物、灭活激素为两大方面：一方面是肝功能障碍时清除毒物、灭活激素的功能减弱；另一方面是低血容量和门脉高压引起的有效的功能减弱；另一方面是低血容量和门脉高压引起的有效循环血量减少，再通过交感循环血量减少，再通过交感肾上腺
40、髓质系统和肾素肾上腺髓质系统和肾素血血管紧张素系统的兴奋性增强以及其他血管活性物质综合作管紧张素系统的兴奋性增强以及其他血管活性物质综合作用而导致肾血管持续收缩，进而引起功能性肾衰。用而导致肾血管持续收缩，进而引起功能性肾衰。2.2.肝性器质性肾衰竭肝性器质性肾衰竭 肝功能衰竭引起的器质性肾功能衰竭的主要病理变化肝功能衰竭引起的器质性肾功能衰竭的主要病理变化是急性肾小管坏死，它的确切机制尚未完全阐明，可能是是急性肾小管坏死，它的确切机制尚未完全阐明，可能是多因素作用的结果。多因素作用的结果。内毒素血症内毒素血症肝衰肝衰肠道细菌大量繁殖肠道细菌大量繁殖内毒素血症内毒素血症机体释放血管机体释放血管
41、收缩因子收缩因子肾血管痉挛，血流灌注肾血管痉挛，血流灌注肾小管缺血缺氧肾小管缺血缺氧若持续较长时间若持续较长时间肾小管坏死。肾小管坏死。内毒素直接损伤血管内皮细胞内毒素直接损伤血管内皮细胞激活内凝系统和补体系激活内凝系统和补体系统统引起引起DICDIC肾血管内微血栓形成肾血管内微血栓形成肾小管坏死。肾小管坏死。肝衰肝衰常伴有胆汁淤滞常伴有胆汁淤滞血清血清脂蛋白、甘油三酯和脂蛋白、甘油三酯和22球蛋白含量球蛋白含量抗纤维蛋白溶解酶的作用抗纤维蛋白溶解酶的作用血浆纤血浆纤维蛋白溶解活性维蛋白溶解活性肾小管周围毛细血管丛和肾小球内易肾小管周围毛细血管丛和肾小球内易形成微血栓形成微血栓肾小管发生缺血坏
42、死。肾小管发生缺血坏死。.肾血流量下降肾血流量下降 能引起肾血流量下降的各种因素均能诱发或促进肾小管能引起肾血流量下降的各种因素均能诱发或促进肾小管坏死，如上消化道大出血、长期利用大剂量的利尿剂、大坏死，如上消化道大出血、长期利用大剂量的利尿剂、大量放腹水和严重低蛋白血症等。量放腹水和严重低蛋白血症等。肾毒性药物亦可直接造成肾小管坏死。肾毒性药物亦可直接造成肾小管坏死。虽然肝性功能性肾衰竭与肝性器质性肾衰竭在理论上有虽然肝性功能性肾衰竭与肝性器质性肾衰竭在理论上有较明显的差异，但是在临床上很难将它们明确区分较明显的差异，但是在临床上很难将它们明确区分。（三）肝性肾功能衰竭对肝功能的影响三）肝性
43、肾功能衰竭对肝功能的影响 肝功能衰竭患者的血液和组织蓄积很多代谢产物，如肝功能衰竭患者的血液和组织蓄积很多代谢产物，如芳香族氨基酸、假性神经递质、氨、胆红素等，其中许芳香族氨基酸、假性神经递质、氨、胆红素等，其中许多是需要通过肾脏排除体外的。无尿或少尿则导致这些多是需要通过肾脏排除体外的。无尿或少尿则导致这些代谢产物在体内的潴留。此外，肾功能衰竭本身还会使代谢产物在体内的潴留。此外，肾功能衰竭本身还会使机体发生一系列障碍，如代谢性酸中毒、氮质血症、水机体发生一系列障碍，如代谢性酸中毒、氮质血症、水钠潴留、高血钾等，待发展到尿毒症时还会有酚类、胍钠潴留、高血钾等，待发展到尿毒症时还会有酚类、胍类
44、等毒物。因此，在肝性肾功能衰竭的情况下，上述代类等毒物。因此，在肝性肾功能衰竭的情况下，上述代谢产物将大量蓄积与体内，将使肝功能衰竭综合征进一谢产物将大量蓄积与体内，将使肝功能衰竭综合征进一步加重。步加重。1.直接或间接影响或加重肝性脑病直接或间接影响或加重肝性脑病2.使肾功能障碍进一步加剧使肾功能障碍进一步加剧五、防治原则五、防治原则（一）肝性脑病（一）肝性脑病1.1.谨防诱因谨防诱因 如严格限制蛋白质摄入量以减少氨负荷，防止食管曲张如严格限制蛋白质摄入量以减少氨负荷，防止食管曲张静脉的破裂出血，防止便秘，慎用麻醉、镇静药，防止感静脉的破裂出血，防止便秘，慎用麻醉、镇静药，防止感染，纠正水、
45、电解质与酸碱平衡紊乱。染，纠正水、电解质与酸碱平衡紊乱。2.2.纠正高血氨、防治血浆氨基酸失衡纠正高血氨、防治血浆氨基酸失衡纠正高血氨纠正高血氨口服新霉素，抑制肠道细菌以减少产氨口服新霉素，抑制肠道细菌以减少产氨口服乳果糖口服乳果糖 “酸透析酸透析”应用谷氨酸、精氨酸降低血氨应用谷氨酸、精氨酸降低血氨氨基酸失衡的治疗氨基酸失衡的治疗 FO80：除含有全部必需氨基酸外，其中：除含有全部必需氨基酸外，其中BCAA的含量较的含量较高（占氨基酸总量的高（占氨基酸总量的25%），），AAA含量较低（含量较低（2%），含），含硫氨基酸仅占硫氨基酸仅占1.5%。主要作用：。主要作用：竞争血竞争血-脑脊液屏障
46、的脑脊液屏障的中性氨基酸载体转运系统，抑制中性氨基酸载体转运系统，抑制AAA进入脑组织；进入脑组织；防止防止肌肉蛋白质的分解，使氨基酸释放减少，促进苯丙氨酸的肌肉蛋白质的分解，使氨基酸释放减少，促进苯丙氨酸的利用。利用。应用左旋多巴应用左旋多巴3.3.人工肝人工肝透析：应用选择性透析的膜，如聚丙烯晴膜进行血液透透析：应用选择性透析的膜，如聚丙烯晴膜进行血液透析，目的在于清除分子量为析，目的在于清除分子量为0.5-5kD的形成肝昏迷的有害的形成肝昏迷的有害物质，如氨、游离脂肪酸、氨基酸等。物质，如氨、游离脂肪酸、氨基酸等。吸附：多采用活性碳吸附。吸附：多采用活性碳吸附。4.4.肝移植肝移植（二）
47、肝肾综合征（二）肝肾综合征 重点在于预防，一旦发生肾功能衰竭，治疗较为困难，重点在于预防，一旦发生肾功能衰竭，治疗较为困难，而且疗效较差。而且疗效较差。1.1.预防预防采取一切可行的措施改善肝功能，预防和治疗肝功能衰采取一切可行的措施改善肝功能，预防和治疗肝功能衰竭。竭。积极防治细菌感染。积极防治细菌感染。适当静脉滴注清蛋白、利尿剂和血管扩张剂，注意每天适当静脉滴注清蛋白、利尿剂和血管扩张剂，注意每天尿量在尿量在2000ml以上。以上。避免应用对肾功能有损害的药物。避免应用对肾功能有损害的药物。2.2.治疗治疗合理应用抗菌素控制感染，降低和消除内毒素血症。合理应用抗菌素控制感染，降低和消除内毒
48、素血症。适当应用利尿剂和血管扩张剂，纠正低蛋白血症，改善适当应用利尿剂和血管扩张剂，纠正低蛋白血症，改善肾血流量。肾血流量。充分休息和睡眠，保持大便通畅，并尽可能保持每天尿充分休息和睡眠，保持大便通畅，并尽可能保持每天尿量在量在2000ml以上。以上。可酌情应用人工肝、血液透析或腹膜透析。近年来，正可酌情应用人工肝、血液透析或腹膜透析。近年来，正在研制含人活性肝细胞的人工肝支持系统治疗方法。在研制含人活性肝细胞的人工肝支持系统治疗方法。有条件者，可于发生肾功能衰竭前进行同种异体肝移植。有条件者，可于发生肾功能衰竭前进行同种异体肝移植。典型病例典型病例 患者，男，患者，男，患者，男，患者，男，5
49、252岁。岁。岁。岁。3 3天前进食牛肉天前进食牛肉天前进食牛肉天前进食牛肉0.25Kg,0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、尔后出现恶心、呕吐、尔后出现恶心、呕吐、尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。神志恍惚、烦躁而急诊入院。神志恍惚、烦躁而急诊入院。神志恍惚、烦躁而急诊入院。患者患慢性肝炎十余年，患者患慢性肝炎十余年，患者患慢性肝炎十余年，患者患慢性肝炎十余年，4 4年前症状加重，年前症状加重，年前症状加重，年前症状加重，4 4个月来，进行性消个月来，进行性消个月来，进行性消个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。瘦，无力，憔悴，
50、黄疸，鼻和齿龈易出血。瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3 3横指，质硬，有腹水横指，质硬，有腹水横指，质硬，有腹水横指，质硬，有腹水征。吞钡征。吞钡征。吞钡征。吞钡X X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素线提示食道下静