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1、硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望在在1879年年WilliamMurrell首次将硝酸甘油用于首次将硝酸甘油用于缓解心绞痛发作，这一年也因此被确立为硝酸缓解心绞痛发作，这一年也因此被确立为硝酸酯的首次临床应用。酯的首次临床应用。至至 20世纪世纪80年代，心绞痛症状的迅速缓解已年代，心绞痛症状的迅速缓解已经成为可能，但是由于当时硝酸酯甘油的有效经成为可能，但是由于当时硝酸酯甘油的有效作用时间持续较短，并不能预防心绞
2、痛的发作。作用时间持续较短，并不能预防心绞痛的发作。1946年瑞典Goldberg进行世界上第一个双盲试验，成功证明了硝酸异山梨酯(ISDN)可较长时间地降低血压。6OO NO2OO2N OOONO2OH OOO HO O2N OIsosorbide dinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitrate德国研究表明ISDN抗心绞痛的作用还与其代谢产物 IS-2-MN及IS-5-MN有关，两者均有明显的血流动力学效应。不久ISDN遍布全世界，用于长期预防心绞痛的发作。70年代随着缓释制剂的出现，心绞痛发作的预防治疗向前又迈进一步。
3、1972年美国人PhilippNeedleman发现硝酸甘油或ISDN，口服后在肝内脱硝基过程中失去了效应，抑制了其长期作用。而当时多数临床研究结果认为ISDN有长期疗效。用药方法不正确剂型选择不合理适应证掌握不严格对耐药性重视程度不够PlateletscGMPVascular smoothmuscle cellNONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCGTP cGMPRelaxation内皮细胞内皮细胞硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂，无论内皮细胞功硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂，无论内皮细胞功能是否正常，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应。能是否正常，均可发挥明确的血
4、管平滑肌舒张效应。硝酸酯进入血液循环后，通过特异性的代谢酶转化为活硝酸酯进入血液循环后，通过特异性的代谢酶转化为活性的一氧化氮分子（性的一氧化氮分子（NO），与血管平滑肌细胞膜上），与血管平滑肌细胞膜上NO受体结合后，激活细胞内鸟苷酸环化酶（受体结合后，激活细胞内鸟苷酸环化酶（sGC），使环磷），使环磷酸鸟苷（酸鸟苷（cGMP）浓度增加，）浓度增加，Ca2+水平下降，引起血管平水平下降，引起血管平滑肌舒张。滑肌舒张。p降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，使血液贮存于外周静脉血管床，从而减少回心血量，降低心脏前负荷和室壁张力；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降，从而降低心肌氧耗量。p扩张心
5、外膜狭窄的冠状动脉和侧枝循环血管，使冠脉血流重新分布，增加缺血区域尤其是心内膜下的血流供应。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免“冠脉窃血”现象的发生。p降低肺静脉压力和肺毛细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心功能。p抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动脉收缩压等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协同效应。短效的硝酸甘油（NTG）和长效的硝酸异山梨酯（ISDN）以及5-单硝酸异山梨酯（ISMN）等短效制剂主要用于终止缺血发作，而长效制剂则主要用于预防缺血发生，其药代动力学特点区别显著。18静脉(Capacitan
6、ce)动脉(Conduction)小动脉(Resistance)基线(3mg/h)IOS.iv dose1-3mg/h3-7mg/h7-12mg/hAbrams J,Am Heart J,110;216-24,1985IOS.iv doseIOS.iv dose19回心血量下降，前负荷下降心室容积下降左心室灌注压、收缩压下降心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素）心肌需氧量（MVO2）20心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧扩张侧枝血管，利于血液经侧枝更多流向缺血区预防或逆转冠脉收缩或痉挛避免“窃血”现象（对比潘生丁）血流的重新分布：改善缺血区灌注21
7、心脏后负荷下降心肌需氧量进一步下降（MVO2）有利于控制：急性血压升高、肺毛压升高、肺充血、肺水肿对无禁忌证者应立即舌下含服硝酸甘油0.3-0.6mg，每5分钟重复1次，总量不超过1.5mg，同时评估静脉用药的必要性。在最初24-48小时内，进行性缺血、高血压和肺水肿可静脉滴注硝酸甘油，非吸附性输液器起始剂量5-10g/min，每3-5分钟以5-10g/min递增剂量，剂量上限一般不超过200g/min。剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是否达到血压效应。缺血症状或体征一旦减轻，则无须增加剂量，否则逐渐递增剂量至血压效应，既往血压正常者收缩压不应降至110mmHg以下，基础为高血压者，平
8、均动脉压的下降幅度不应超过25。连续静脉滴注24小时，即可产生耐药，临床若需长时间用药，应小剂量间断给药，缺血一旦缓解，即应逐渐减量，并向非耐药剂型的口服药过渡。在应用硝酸酯抗缺血治疗的同时，应尽可能加用改善预后的-受体阻滞剂和/或ACEI。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为-受体阻滞剂或ACEI的使用提供空间。接近80-100的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭时多见。大量研究证明，频繁发作的一过性缺血（大部分为隐匿性）是急性冠脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，可使死亡、再梗和再次血管重建术的危险
9、增加3-5倍。因而，在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑患者是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及背景治疗情况，如即使患者已实施了溶栓或经皮冠状动脉成形术（PCI）等血管重建术，但只要缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用-受体阻滞剂、硝酸酯和或钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治疗。预防和控制缺血发作是各类冠心病治疗的重要目标，硝酸酯是其中的重要组成部分，与改善生活方式，积极控制危险因素，合并使用抗血小板药、他汀、-受体阻滞剂和ACEI或ARB等药物，以及在高危患者中实施血管重建手术等综合措施联合应用，可明确改善冠心病患者的生活质量和预后。药物名称药物名称常用
10、剂量常用剂量(mg)起效时间起效时间(min)作用持续时间作用持续时间硝酸甘油硝酸甘油舌下含服舌下含服喷剂喷剂透皮贴片透皮贴片硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯舌下含服舌下含服口服平片口服平片口服缓释制剂口服缓释制剂5-单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯口服平片口服平片口服缓释制剂口服缓释制剂0.3-0.6mg0.4mg5-10mg2.5-15mg5-40mg,2-3次/日40-80mg,1-2次/日10-20mg,2次/日60-120mg,1次/日或50-100mg,1次/日2-32-330-602-515-4060-9030-6060-90同上20-30min20-30min8-12h1-2h4-6h10
11、-14h3-6h10-14h同上在受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量。大规模随机临床试验业已证实了硝酸异山梨酯与肼苯哒嗪联合应用（H-ISDN）可降低非洲裔美国慢性收缩性心力衰竭患者的病死率。因而目前指南推荐，左心室射血分数40的中重度非洲裔美国心力衰竭患者，在-受体阻滞剂、ACEI或ARB和利尿剂等标准治疗的基础上，如仍然存在明显临床症状，可加用H-ISDN可改善预后。对于因低血压或肾功能不全无法耐受ACEI或ARB的有症状性心力衰竭患者，可选用H-ISDN作为替代治
12、疗。但对于既往未使用过ACEI或ARB，或对其可良好耐受者，不应以H-ISDN取而代之。硝酸酯亦可减轻左心室射血分数正常的舒张性心功能不全患者的呼吸困难症状等。静脉硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺瘀血，是治疗急性心力衰竭最为广泛的血管扩张药物之一。尤其适宜于合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者。常以10-20g/min作为起始剂量，最高可增至200g/min。静脉硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治疗高血压危象的静脉制剂之一，从5g/min起始，用药过程中持续严密监测血压，逐渐递增剂量，上限一般为100g/min，尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者，切忌使血压急
13、剧过度下降。静脉硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。假性耐药发生于短期（1天）连续使用后，可能与交感-肾素-血管紧张素-醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。血管性耐药最为普遍，发生于长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变，交叉性耐药是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用，两者发生机制相似，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活化/转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而引发耐药。硝酸酯一旦发生
14、耐药不仅影响临床疗效，而且可能加剧内皮功能损害，对预后产生不利影响，因此长期使用硝酸酯时必须采用非耐药方法给药。小剂量、间断使用静脉硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供10-12小时的无药期。每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。偏心方法口服硝酸酯，保证10-12小时的无硝酸酯浓度期或低硝酸酯浓度期，上述方法疗效确切，在临床中使用最为广泛。有研究表明，巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB以及肼苯哒嗪等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时这些又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。药物名称药物名称给药方法给药方法硝酸甘油硝酸甘油静脉点滴静脉点滴连续点滴10
15、-12小时后停药，空出10-12小时的无药期透皮贴片透皮贴片帖敷10-12小时后撤除，空出10-12小时的无药期硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯静脉点滴静脉点滴连续点滴10-12小时后停药，空出10-12小时的无药期口服平片口服平片一天三次给药，每次给药间隔5小时：如8AM，1PM，6PM*一天四次给药，每次给药间隔4小时：如8AM，12AM，4PM，8PM口服缓释制剂口服缓释制剂一天二次给药：8AM，2PM5-5-单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯口服平片口服平片一天两次给药间隔7-8小时：如8AM，3PM口服缓释制剂口服缓释制剂一天一次给药：如8AM头痛：是硝酸酯最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性，减小初始剂量，如将缓释5-单硝酸异山梨酯片沿刻痕掰开，剂量减半后可明显减少头痛的发生率。阿司匹林亦可使之有效缓解。头痛的消失并不意味着抗心肌缺血效应的减弱或缺失。面部潮红。低血压：可伴随出现A头晕、恶心、心悸等。舌下含服硝酸甘油可引起口臭。少见皮疹。长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症。对硝酸酯过敏。急性下壁合并右室心肌梗死。收缩压90mmHg的严重低血压状态。肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻。重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄。心脏压塞或缩窄性心包。已使用磷酸二酯酶抑制剂者。颅内压增高。循环低灌注状态。心室率110次/分。青光眼。肺心病合并动脉低氧血症。重度贫血。