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1、化学药物注射剂特殊化学药物注射剂特殊毒性研究的考虑要点毒性研究的考虑要点和常见问题分析和常见问题分析主讲人：李真主讲人：李真讲习班成员：王庆利、文讲习班成员：王庆利、文 宇、张杰宇、张杰 康彩练、黄芳华康彩练、黄芳华 药品审评中心药品审评中心 1一、前言一、前言二、基本原则二、基本原则三、关注的几个要素三、关注的几个要素四、要求四、要求五、结果的评价和应用五、结果的评价和应用六、常见问题及分析六、常见问题及分析七、总结七、总结主要内容主要内容2前前言言定义定义产生原因产生原因研究内容研究内容研究目的研究目的本讲目标本讲目标3定义定义刺刺激激性性是是指指注注射射剂剂给给药药后后对对注注射射部部位
2、位产产生生的的可可逆性炎症改变逆性炎症改变过过敏敏性性（变变态态反反应应或或超超敏敏反反应应）是是指指机机体体受受同同一一抗抗原原再再刺刺激激后后产产生生的的一一种种表表现现为为组组织织损损伤伤或或生生理理功功能能紊紊乱乱的的特特异异性性免免疫疫反反应应，常常分分为为型型、型、型、型和型和型型溶溶血血性性是是指指注注射射剂剂引引起起的的血血管管外外或或血血管管内内溶溶血血和和红红细细胞胞凝凝聚聚等等反反应应，常常分分为为免免疫疫性性溶溶血血与与非非免疫性溶血免疫性溶血4产生原因产生原因药物活性成分本身、体内代谢物药物活性成分本身、体内代谢物制剂所用辅料制剂所用辅料（如助溶剂、抗菌防腐剂，（如助
3、溶剂、抗菌防腐剂，pH调调节剂和缓冲剂、渗透张度调节剂和疏松剂等）节剂和缓冲剂、渗透张度调节剂和疏松剂等）有关物质有关物质（中间体、异构体、副反应产物、降（中间体、异构体、副反应产物、降解物、聚合体）解物、聚合体）或它们与体内蛋白质结合形成或它们与体内蛋白质结合形成的复合物的复合物制剂的制剂的pHpH值、渗透压、粒径值、渗透压、粒径药物的相互作用等药物的相互作用等 5研究内容研究内容刺激性研究包括单次、多次注射给药刺激性研刺激性研究包括单次、多次注射给药刺激性研究和皮肤光毒性研究等究和皮肤光毒性研究等过敏性研究包括反映过敏性研究包括反映型变态反应的过敏研究型变态反应的过敏研究（如主动全身过敏试
4、验和被动皮肤过敏试验等）（如主动全身过敏试验和被动皮肤过敏试验等）、反映、反映和和型变态反应的过敏研究、反映型变态反应的过敏研究、反映型变态反应的过敏研究（如豚鼠最大化试验和型变态反应的过敏研究（如豚鼠最大化试验和皮肤光过敏性试验等）皮肤光过敏性试验等）溶血性研究包括反映免疫性溶血反应的研究、溶血性研究包括反映免疫性溶血反应的研究、反映非免疫性溶血反应的研究（如体外试管法反映非免疫性溶血反应的研究（如体外试管法等）等）6研究目的之一研究目的之一帮助判断处方和制备工艺的合理性帮助判断处方和制备工艺的合理性比较不同处方和制备工艺所得注射剂的毒性比较不同处方和制备工艺所得注射剂的毒性比较制剂和原料药
5、的毒性比较制剂和原料药的毒性比较研制产品和已上市注射剂的毒性比较研制产品和已上市注射剂的毒性优选出最佳处方和工艺条件优选出最佳处方和工艺条件尽尽量量减减少少由由处处方方和和制制剂剂工工艺艺所所带带来来的的新新的的安安全全性性担担忧忧（如如新新的的特特殊殊毒毒性性反反应应或或已已有有毒毒性性反反应应程程度度的的加加剧）剧）7研究目的之二研究目的之二将毒性暴露结果向临床过渡将毒性暴露结果向临床过渡预测临床应用的不良反应预测临床应用的不良反应预测用药的安全范围预测用药的安全范围提示临床研究的监测指标提示临床研究的监测指标提示临床解毒或解救措施提示临床解毒或解救措施8本讲目标本讲目标引导大家重视特殊毒
6、性研究引导大家重视特殊毒性研究深深刻刻理理解解特特殊殊毒毒性性研研究究与与药药学学、药药理理、毒理和临床研究的关联性毒理和临床研究的关联性保保证证注注射射剂剂特特殊殊毒毒性性研研究究的的科科学学性性和和规规范性范性使使特特殊殊毒毒性性研研究究在在保保证证注注射射剂剂质质量量和和用用药的安全有效性方面发挥应有的作用药的安全有效性方面发挥应有的作用9注射剂特殊毒性研究的基本原则注射剂特殊毒性研究的基本原则应体现整体性和综合性的原则应体现整体性和综合性的原则注重具体情况具体分析的原则注重具体情况具体分析的原则注重比较性研究注重比较性研究10原则之一原则之一应体现整体性和综合性的原则应体现整体性和综合
7、性的原则注射剂的特殊毒性由药物制剂本身引起注射剂的特殊毒性由药物制剂本身引起不同注射剂的特殊毒性研究基础可能不同不同注射剂的特殊毒性研究基础可能不同已有上市基础的注射剂会出现何种特殊毒性反应在临已有上市基础的注射剂会出现何种特殊毒性反应在临床应用时已有充分的暴露床应用时已有充分的暴露不同适应症的注射剂出现特殊毒性反应的可接受程度不同适应症的注射剂出现特殊毒性反应的可接受程度不同不同根据药物自身特点，以注射剂本身为基础，通过根据药物自身特点，以注射剂本身为基础，通过结合药学、药理、毒理和临床研究工作来判断进行何结合药学、药理、毒理和临床研究工作来判断进行何种特殊毒性研究和如何进行特殊毒性研究和评
8、价种特殊毒性研究和如何进行特殊毒性研究和评价11原则之二原则之二具体情况具体分析的原则具体情况具体分析的原则物质基础不同物质基础不同毒性认知基础不同毒性认知基础不同毒性作用各具特色毒性作用各具特色现阶段某些试验研究方法具有一定的局限性现阶段某些试验研究方法具有一定的局限性以注射剂的物质和已有的特殊毒性认识为以注射剂的物质和已有的特殊毒性认识为基础，采取不同的手段和方法，进行特殊毒性基础，采取不同的手段和方法，进行特殊毒性研究研究12原则之三原则之三注重比较性研究注重比较性研究以毒性反应为指标进行处方工艺的筛选以毒性反应为指标进行处方工艺的筛选与已上市同品种进行对比研究与已上市同品种进行对比研究
9、13注射剂特殊毒性研究时关注的注射剂特殊毒性研究时关注的几个要素几个要素药物药物毒性的发生机制、影响因素和临床意义毒性的发生机制、影响因素和临床意义药物的临床应用药物的临床应用试验方法试验方法试验动物的选择试验动物的选择观察指标观察指标结论结论14要素之一要素之一药物药物剂型剂型不同剂型的注射剂产生特殊毒性反应不同剂型的注射剂产生特殊毒性反应的性质和程度的差异，从而使得特殊毒性的性质和程度的差异，从而使得特殊毒性研究方法和内容亦有所不同研究方法和内容亦有所不同 15要素之一要素之一药物药物原料原料原料药为已上市的供注射用原料药，可参照已上市同原料药为已上市的供注射用原料药，可参照已上市同品种的
10、特殊毒性反应来考虑（复方制剂和制剂过程控制品种的特殊毒性反应来考虑（复方制剂和制剂过程控制对产品质量有重要影响，尚应考虑是否会发生特殊毒性对产品质量有重要影响，尚应考虑是否会发生特殊毒性质与量的变化）质与量的变化）原料药不是已上市的供注射用原料药，包括口服原料原料药不是已上市的供注射用原料药，包括口服原料药精制成注射用原料、自行合成或从动植物提取或发酵药精制成注射用原料、自行合成或从动植物提取或发酵的原料药等的原料药等结合长期毒性研究结果结合长期毒性研究结果比较与已上市注射剂在来源和工艺方面的异同比较与已上市注射剂在来源和工艺方面的异同必要时采取多种研究手段、延长给药周期、加大给必要时采取多种
11、研究手段、延长给药周期、加大给药剂量和增加观察指标等药剂量和增加观察指标等16要素之一要素之一药物药物辅料辅料考虑辅料的种类和用量考虑辅料的种类和用量重点考虑辅料的应用史重点考虑辅料的应用史使用没有拟给药途径使用史、非常规注使用没有拟给药途径使用史、非常规注射用或超出常规用量辅料的注射剂应进行充分的射用或超出常规用量辅料的注射剂应进行充分的特殊毒性研究特殊毒性研究使用有拟给药途径使用史但有报道有可使用有拟给药途径使用史但有报道有可能发生刺激、过敏和溶血反应的辅料的注射剂，能发生刺激、过敏和溶血反应的辅料的注射剂，需慎重分析相关资料，进行特殊毒性研究时应考需慎重分析相关资料，进行特殊毒性研究时应
12、考虑辅料的毒性反应特点虑辅料的毒性反应特点17要素之一要素之一药物药物工艺工艺制剂工艺的变化对可引起特殊毒性产制剂工艺的变化对可引起特殊毒性产生的药物因素（如有关物质、微粒的数目生的药物因素（如有关物质、微粒的数目和粒径等）可能有明显影响时，进行特殊和粒径等）可能有明显影响时，进行特殊毒性研究时尚应结合制剂工艺来考虑毒性研究时尚应结合制剂工艺来考虑18要素之一要素之一药物药物质量研究质量研究 关注关注注射剂质量控制中能引起特殊毒注射剂质量控制中能引起特殊毒性产生的关键指标（如渗透压、性产生的关键指标（如渗透压、pHpH值、微值、微粒的粒径和数目及有关物质等），结合质粒的粒径和数目及有关物质等）
13、，结合质量研究结果进行特殊毒性研究，必要时延量研究结果进行特殊毒性研究，必要时延长给药周期、增加观察指标等长给药周期、增加观察指标等19要素之一要素之一药物药物稳定性稳定性某些降解产物和聚合物等可引起特殊某些降解产物和聚合物等可引起特殊毒性反应发生，因此进行注射剂特殊毒性毒性反应发生，因此进行注射剂特殊毒性研究时应考虑药物的稳定性，如使用加速研究时应考虑药物的稳定性，如使用加速试验样品进行特殊毒性研究等试验样品进行特殊毒性研究等20要素之二要素之二毒性的发生机制、影响因素和临床毒性的发生机制、影响因素和临床意义意义任一毒性作用都有其特定的发生机制、病理生理任一毒性作用都有其特定的发生机制、病理
14、生理过程及临床相关性，因此进行特殊毒性研究试验过程及临床相关性，因此进行特殊毒性研究试验设计时必须结合拟考察毒性作用的发生机制、影设计时必须结合拟考察毒性作用的发生机制、影响因素和临床意义来进行响因素和临床意义来进行 21要素之三要素之三药物的临床应用药物的临床应用临床应用中观察到的不良反应临床应用中观察到的不良反应结合已上市注射剂临床应用中观察到的与特结合已上市注射剂临床应用中观察到的与特殊毒性相关的不良反应的发生情况，分析和明确殊毒性相关的不良反应的发生情况，分析和明确该不良反应产生的物质基础，结合注射剂的自身该不良反应产生的物质基础，结合注射剂的自身特点进行特殊毒性研究特点进行特殊毒性研
15、究22要素之三要素之三药物的临床应用药物的临床应用注射剂的临床应用方法注射剂的临床应用方法应结合注射剂临床给药的剂量、浓度、应结合注射剂临床给药的剂量、浓度、次数、方案、途径、部位，甚至是可能的次数、方案、途径、部位，甚至是可能的误用部位进行特殊毒性研究误用部位进行特殊毒性研究23要素之四要素之四试验方法试验方法根据药物的自身特点、拟考察的毒性反应根据药物的自身特点、拟考察的毒性反应的发生机制及药物的临床应用来确定的发生机制及药物的临床应用来确定 24要素之五要素之五试验动物试验动物依据拟采用的试验模型、给药途径和观察依据拟采用的试验模型、给药途径和观察指标等选择指标等选择25要素之六要素之六
16、观察指标观察指标根据所采用的试验方法确定观察指标，注根据所采用的试验方法确定观察指标，注意指标的代表性和灵敏性意指标的代表性和灵敏性 26要素之七结论分析结论分析对观察现象进行分析对观察现象进行分析权衡药物效益风险比权衡药物效益风险比对处方和制备工艺是否具有合理性，药物对处方和制备工艺是否具有合理性，药物是否能临床应用及临床应用时的注意事项是否能临床应用及临床应用时的注意事项进行提示进行提示 27注射剂特殊毒性研究的要求注射剂特殊毒性研究的要求一般要求一般要求刺激性试验设计中应考虑的问题刺激性试验设计中应考虑的问题过敏性试验设计中应考虑的问题过敏性试验设计中应考虑的问题溶血性试验设计中应考虑的
17、问题溶血性试验设计中应考虑的问题对于不同研究基础的注射剂的要求对于不同研究基础的注射剂的要求28要求之一要求之一一般要求一般要求研究设计研究设计动物动物试验用药物试验用药物给药方式给药方式观察部位观察部位其他毒性研究结果的借鉴其他毒性研究结果的借鉴比较性研究比较性研究统计方法统计方法试验报告试验报告29要求之一要求之一研究设计研究设计应结合毒性的发生机制、影响因素、应结合毒性的发生机制、影响因素、临床意义和药物临床应用的适应症和给药临床意义和药物临床应用的适应症和给药方法等来考虑方法等来考虑 动物动物种属的选择应依据拟采用的试验方法种属的选择应依据拟采用的试验方法和观察的指标。动物的性别、年龄
18、和生理和观察的指标。动物的性别、年龄和生理状态应符合拟采用试验方法的要求状态应符合拟采用试验方法的要求30要求之一要求之一试验用药物试验用药物应与用于人体的制剂一致，并注明受试物的应与用于人体的制剂一致，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，及配制方法等，并附有研制单位的自检报告并附有研制单位的自检报告。所。所用辅料、溶剂等应标明批号、规格和生产厂家，用辅料、溶剂等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求并符合试验要求给药方式（包括剂量、途径和方案）给药方式（包括剂量、途径和方案）应根据所采用的试验模型和拟定临床应用的
19、应根据所采用的试验模型和拟定临床应用的情况来决定情况来决定31要求之一要求之一观察部位观察部位给药部位给药部位周围组织或可能暴露于受试药物的部周围组织或可能暴露于受试药物的部位位其他毒性研究结果的借鉴其他毒性研究结果的借鉴能充分反映的可以替代能充分反映的可以替代有所提示的进行进一步的研究有所提示的进行进一步的研究32要求之一要求之一比较性研究比较性研究有相同给药途径上市注射剂有相同给药途径上市注射剂毒性应相当或更小毒性应相当或更小样本例数的确定应遵循统计学的基本原理样本例数的确定应遵循统计学的基本原理统计方法统计方法根据实验模型和试验方法选择根据实验模型和试验方法选择试验报告试验报告实验方法、
20、受试物、实验动物、实验步骤、实验方法、受试物、实验动物、实验步骤、观察指标、实验结果和结果评价观察指标、实验结果和结果评价33要求之二要求之二刺激性试验设计中应考虑的问题刺激性试验设计中应考虑的问题实验动物实验动物给药的频率与期限给药的频率与期限可逆性观察可逆性观察受试物受试物对照组对照组剂量剂量给药方式给药方式同一动物进行多种研究同一动物进行多种研究34要求之二要求之二实验动物实验动物依据观察指标和拟采用试验模型依据观察指标和拟采用试验模型一般首选家兔一般首选家兔给药的频率与期限给药的频率与期限依据拟定临床应用的情况依据拟定临床应用的情况重复给药试验，一般每天给药一次，给药期限最长不重复给药
21、试验，一般每天给药一次，给药期限最长不超过超过7天，特殊情况下增加给药周期天，特殊情况下增加给药周期偶尔给药的受试物可采用单次给药偶尔给药的受试物可采用单次给药可逆性观察可逆性观察停药后恢复期的观察停药后恢复期的观察可逆性评价应包括局部及相关部位的反应可逆性评价应包括局部及相关部位的反应35要求之二要求之二受试物受试物与用于人体的制剂一致与用于人体的制剂一致对照组对照组溶媒和溶媒和/或赋形剂或赋形剂已上市相同给药途径注射剂已上市相同给药途径注射剂剂量剂量受试物浓度和总剂量受试物浓度和总剂量一般采用与临床制剂相同浓度一般采用与临床制剂相同浓度可以通过改变给药频率进行剂量的调整可以通过改变给药频率
22、进行剂量的调整必要时进行不同浓度的刺激性试验必要时进行不同浓度的刺激性试验36要求之二要求之二给药方式给药方式给药方案应尽量与临床用药方案一致给药方案应尽量与临床用药方案一致给药途径和给药部位应与临床用药一致给药途径和给药部位应与临床用药一致设计给药容积，给药速率和给药频率时，应设计给药容积，给药速率和给药频率时，应考虑所选用动物模型给药部位的解剖和生理特点考虑所选用动物模型给药部位的解剖和生理特点同一动物进行多种研究同一动物进行多种研究可在同一动物身上进行不同给药途径的刺激可在同一动物身上进行不同给药途径的刺激性试验研究，并可在对侧进行对照试验性试验研究，并可在对侧进行对照试验37要求之三要
23、求之三过敏性试验设计中应考虑的问题过敏性试验设计中应考虑的问题过敏性研究种类的确定过敏性研究种类的确定试验方法试验方法剂量设计剂量设计对照对照38要求之三要求之三过敏性研究种类的确定过敏性研究种类的确定药物自身特点（如化学结构等）药物自身特点（如化学结构等）其他药理毒理（长期毒性）的试验结果其他药理毒理（长期毒性）的试验结果临床适应症及给药方式临床适应症及给药方式试验方法试验方法给药途径给药途径需考察的过敏性可能的发生机制需考察的过敏性可能的发生机制39要求之三要求之三剂量设计剂量设计建议进行剂量探索，以找到过敏和无过敏反建议进行剂量探索，以找到过敏和无过敏反应的剂量，避免假阴性和假阳性结果的
24、出现应的剂量，避免假阴性和假阳性结果的出现对照对照应设立阳性和阴性对照组应设立阳性和阴性对照组已上市相同给药途径注射剂已上市相同给药途径注射剂40要求之四要求之四溶血性试验设计中应考虑的问题溶血性试验设计中应考虑的问题试验方法试验方法未有相同给药途径上市注射剂未有相同给药途径上市注射剂在长期毒性研究中兼顾考察注射剂的溶在长期毒性研究中兼顾考察注射剂的溶血性，如提示出现溶血时，应进行进一步研究血性，如提示出现溶血时，应进行进一步研究已有相同给药途径上市注射剂已有相同给药途径上市注射剂常规体外试管法常规体外试管法与已上市注射剂进行比较性研究与已上市注射剂进行比较性研究必要时进行动物体内试验必要时进
25、行动物体内试验41要求之五要求之五对于不同研究基础的注射剂的要求对于不同研究基础的注射剂的要求创新注射剂创新注射剂重点关注药物本身固有的毒性重点关注药物本身固有的毒性结合长期毒性研究结果进行研究结合长期毒性研究结果进行研究结合药学、药效学、药代动力学和临床应用进行评价结合药学、药效学、药代动力学和临床应用进行评价有相同给药途径上市注射剂有相同给药途径上市注射剂重点关注原辅料来源及处方工艺的不同可能引起的新重点关注原辅料来源及处方工艺的不同可能引起的新的毒性或已有毒性反应程度的加剧的毒性或已有毒性反应程度的加剧通过与已上市注射剂进行比较来进行研究和评价通过与已上市注射剂进行比较来进行研究和评价4
26、2研究结果的评价和应用研究结果的评价和应用结果的评价结果的评价结合药学、药理、毒理及临床应用进行综结合药学、药理、毒理及临床应用进行综合评价合评价明确注射剂能否进行临床应用及临床应用明确注射剂能否进行临床应用及临床应用时应关注的问题等时应关注的问题等43研究结果的评价和应用研究结果的评价和应用阳性结果的评价阳性结果的评价创新注射剂创新注射剂结合药效学、药代动力学研究结果来分析和结合药效学、药代动力学研究结果来分析和判断是否一定要采用注射给药途径判断是否一定要采用注射给药途径结合注射剂的临床治疗地位权衡该注射剂临结合注射剂的临床治疗地位权衡该注射剂临床应用的利益风险比床应用的利益风险比尽可能分析
27、特殊毒性产生的原因，考虑是否尽可能分析特殊毒性产生的原因，考虑是否可以通过改变处方和工艺来尽量减少特殊毒性的可以通过改变处方和工艺来尽量减少特殊毒性的发生发生分析现有研究是否充分暴露毒性反应的时效分析现有研究是否充分暴露毒性反应的时效和量效关系，是否能指导临床合理用药和量效关系，是否能指导临床合理用药44研究结果的评价和应用研究结果的评价和应用阳性结果的评价阳性结果的评价有相同给药途径上市注射剂有相同给药途径上市注射剂一般而言毒性应与已上市注射剂相当一般而言毒性应与已上市注射剂相当或更小或更小比已上市注射剂的毒性强，建议重新比已上市注射剂的毒性强，建议重新进行药学研究工作进行药学研究工作45研
28、究结果的评价和应用研究结果的评价和应用结果的应用结果的应用控制产品的质量控制产品的质量明确注射剂的用法用量、注意事项、禁忌明确注射剂的用法用量、注意事项、禁忌等等46常见问题及分析常见问题及分析受试物不能代表临床所用药物受试物不能代表临床所用药物试验研究未结合药物的自身特点来考虑试验研究未结合药物的自身特点来考虑试验设计未结合毒性的发生机制、影响因素、临试验设计未结合毒性的发生机制、影响因素、临床意义和药物的临床应用来考虑床意义和药物的临床应用来考虑检测方法和观察指标的灵敏度不够检测方法和观察指标的灵敏度不够未正确评价研究结果未正确评价研究结果实验结论以偏盖全实验结论以偏盖全忽视与其它研究的关
29、联性忽视与其它研究的关联性47问题之一问题之一受试物不能代表临床所用药物受试物不能代表临床所用药物药物内在质量不同药物内在质量不同改变处方、工艺改变处方、工艺48问题之二问题之二试验研究未结合药物的自身特点来试验研究未结合药物的自身特点来考虑考虑原辅料原辅料质量质量49问题之三问题之三试验设计未结合毒性的发生机制、试验设计未结合毒性的发生机制、影响因素、临床意义和药物的临床影响因素、临床意义和药物的临床应用来考虑应用来考虑过敏性过敏性溶血性溶血性血管刺激性血管刺激性50问题之四问题之四检测方法和观察指标的灵敏度不够检测方法和观察指标的灵敏度不够体外试管法进行溶血性研究体外试管法进行溶血性研究血
30、管刺激性研究结果的观察血管刺激性研究结果的观察51问题之五问题之五未正确评价研究结果未正确评价研究结果对试验观察到的现象不做分析对试验观察到的现象不做分析 结果的判断结果的判断 结果的推论结果的推论忽略甚至故意舍掉个别出现毒性反应的动物忽略甚至故意舍掉个别出现毒性反应的动物 52问题之六问题之六试验设计中仅对特殊毒性反应的某试验设计中仅对特殊毒性反应的某一点进行了考察，但却将这一点的一点进行了考察，但却将这一点的结论扩大到一个面，对注射剂的毒结论扩大到一个面，对注射剂的毒性反应作出错误的判断性反应作出错误的判断溶血性研究溶血性研究53问题之七问题之七忽视与其它研究的关联性忽视与其它研究的关联性药学研究药学研究长期毒性研究长期毒性研究临床应用时出现的相关的毒性反应临床应用时出现的相关的毒性反应54总结总结把握整体性、综合性和具体问题具体分析把握整体性、综合性和具体问题具体分析的原则是保证注射剂特殊毒性研究科学、的原则是保证注射剂特殊毒性研究科学、规范的基础规范的基础比较性研究是达到特殊毒性研究目的及对比较性研究是达到特殊毒性研究目的及对产品做出正确评价的有利保证产品做出正确评价的有利保证5556