《注射剂的制备》PPT课件.ppt

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1、注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。一、注射剂的工艺流程一、注射剂的工艺流程第三节 注射剂的制备（一）原料的准备（一）原料的准备 计算原料用量计算原料用量称量称量(两人核对两人核对)，可酌情增加投料量。，可酌情增加投料量。原料原料(附加剂附加剂)实际用量实际用量=原料原料(附加剂附加剂)理论用量原料理论用量原料 成成品标示量百分数品标示量百分数/原料原料(附加剂附加剂)实际含量实际含量 原料原料(附加剂附加剂)用量用量=实际配液量实际配液量 成品含量

2、成品含量 实际配液量实际配液量=实际灌注量实际灌注时损耗量实际灌注量实际灌注时损耗量二、注射剂的制备二、注射剂的制备（二）注射容器的处理 1 1.安瓿的种类和式样安瓿的种类和式样 注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等安瓿规格：安瓿规格：1 1、2 2、5 5、1010、2020mlml等。等。国标国标GB2637-1995GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易一律为曲颈易折安瓿折安瓿。易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。两两室室注注射射容容器器：下下隔隔室室装

3、装无无菌菌粉粉末末，上上隔隔室室盛盛溶溶剂剂，中间用特制的隔膜分开。中间用特制的隔膜分开。2.安瓿的质量要求 应无色透明；应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；熔点低；不得有气泡、麻点及砂粒；应具有足够的物理强度；应具有高度的化学稳定性。制造安瓿的玻璃：制造安瓿的玻璃：硬质中性玻璃硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性的注射剂合近中性或弱酸性的注射剂)；含钡玻璃含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺胺嘧啶钠注射液胺嘧啶钠注射液)；含含锆锆玻玻璃璃(具具有有更更高高的的化化学学稳稳定定性性，耐耐酸酸、

4、碱碱性性能能好好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。3.安瓿的检查 物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。化学检查：耐酸、碱性和中性检查。装药试验：安瓿与药液的相容性。4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有一定长度圆口：颈口截面熔融光滑5 5.安瓿的洗涤安瓿的洗涤一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%0.5%的醋酸的醋酸水溶液蒸煮。水溶液蒸煮。安安瓿瓿洗洗涤涤设设备备：喷喷淋淋式式、超超声声波波和和气气水水喷喷射射式式安安瓿瓿洗洗涤涤机组。机组。6 6.安瓿的干燥和灭菌安瓿的干燥和灭菌 h h干热灭菌。

5、干热灭菌。大大生生产产中中多多采采用用隧隧道道式式烘烘箱箱，主主要要由由红红外外线线发发射射装装置置和安瓿传送装置组成。和安瓿传送装置组成。（三）注射液的配制与过滤1.1.注射液的配制注射液的配制 (1)(1)配制用具的选择与处理配制用具的选择与处理 常用常用装有搅拌器的夹层锅装有搅拌器的夹层锅配液配液 用具的材料：用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。用具的处理：用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净清洁液或洗涤剂洗净新鲜注射用水荡洗新鲜注射用水荡洗（或灭菌）（或灭菌）备用，使用完毕后立即刷洗干净。备用，使用完毕后立即刷洗干净。(2)(2)配制方法配制方

6、法 浓配法：浓配法：配制药物浓溶液配制药物浓溶液过滤过滤 稀释稀释 稀配法：稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液一次配置成所需浓度的药物溶液过滤过滤(3)注意事项配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌；料及附加剂尽可能无菌；配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度和避对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度和避光操作；光操作；对对不不易易滤滤清清的的药药液液可可加加0.1-0.3%0.1-0.3%的的活活性性碳碳（一一

7、级级针针用用碳碳或或767767型型针针用用碳碳）处处理理，小小量量注注射射液液可可用用纸纸浆浆混混碳碳处处理理。注意活性碳对药物的吸附作用，宜酸碱处理并活化。注意活性碳对药物的吸附作用，宜酸碱处理并活化。2.2.注射液的过滤注射液的过滤 过滤作用：过滤作用：依靠截介质的拦截作用依靠截介质的拦截作用 过滤方式：过滤方式：表面过滤表面过滤颗粒被截留在介质表面上颗粒被截留在介质表面上 深层过滤深层过滤颗粒被截留在介质孔道内颗粒被截留在介质孔道内(1)(1)影响过滤的因素影响过滤的因素 液体的流动遵循液体的流动遵循PoiseuilePoiseuile公式：公式：V=PV=P r r4 4t/8t/8

8、 L L 影响滤速（影响滤速（v vV/tV/t）的因素：）的因素：PP，vv；rr，vv；SS，vv；，vv；LL，vv增加滤速的方法：增加滤速的方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质加压或减压；升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。颗粒变粗等。(2)过滤介质与助滤剂 常用过滤介质：常用过滤介质：滤纸滤纸(普通和分析用滤纸）普通和分析用滤纸）脱脂棉脱脂棉(口服液体过滤口服液体过滤)织物织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤)烧结金属烧结金属(注射剂初滤注射剂初滤)多孔塑料多孔塑料(1(1、5 5、7 7 m m，其中其中1 1 m m可用于注射剂过滤可用于注射剂过滤)垂熔玻

9、璃垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤广泛用于注射剂过滤)多孔陶瓷多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤主要用于注射剂精滤)微孔滤膜微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤主要用于注射剂精滤和除菌过滤)助滤剂：助滤剂：指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一种固体颗粒。种固体颗粒。常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介质表面，作用是减少过滤的阻力。质表面，作用是减少过滤的阻力。常用的助滤剂：常用的助滤剂：硅藻土硅藻土(主要成分二氧化硅主要成分二氧化硅)；活性碳活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类

10、药物附生物碱类药物)；滑石粉滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)；纸浆纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。(3)过滤装置 普通漏斗普通漏斗(玻璃和布氏玻璃和布氏)垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒斗、滤器和滤棒)3 3号和号和G2G2号常压过滤；号常压过滤；4 4号和号和G3G3号减压或加压过滤；号减压或加压过滤；6 6号以及号以及G5G5、G6G6号用于无菌过滤；号用于无菌过滤；使用完毕用水抽

11、洗，并以使用完毕用水抽洗，并以1%-2%1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。硝酸钠硫酸液浸泡处理。砂砂滤滤棒棒(硅硅藻藻土土滤滤棒棒和和多多孔孔素瓷滤棒素瓷滤棒)垂熔玻璃滤器板框式压滤机(多用于注射剂预滤)微孔滤膜过滤器理化性质：理化性质：热稳定性和化学性热稳定性和化学性能稳定。能稳定。膜材质：膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、纤维酯膜、尼龙膜、聚四氟乙烯膜聚四氟乙烯膜 用途：用途：注射剂精滤和除菌过滤注射剂精滤和除菌过滤 优点：优点：孔径小，截留能力强；孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。污染。缺缺点点

12、：易易堵堵塞塞，有有些些滤滤膜膜化化学学性质不理想。性质不理想。压滤器压滤器 其他其他，如超滤装置、钛，如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。器等。在注射液生产中，一般采在注射液生产中，一般采用用二级过滤二级过滤：预预滤滤(砂砂滤滤棒棒、垂垂熔熔玻玻璃璃漏漏斗斗、板板框框式式压压滤滤机机或或预预滤滤膜膜)精滤精滤(滤膜滤膜)。（4）注射液的灌封灌封：灌封：手工和机械灌封手工和机械灌封封口：封口：拉封和顶封。要求拉封和顶封。要求严严密不漏气，颈端圆整光滑，无密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡尖头和小泡，常用拉封。常用拉封。注意事项：注意事项：剂量准确；药液剂量准确

13、；药液不沾瓶；惰性气体的通入。不沾瓶；惰性气体的通入。出现问题：出现问题：剂量不准；封口剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、瘪头不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。应分析原因及时解、爆头等。应分析原因及时解决。决。（5）注射液的灭菌与检漏 注射剂的灭菌注射剂的灭菌 n1 15ml5ml安瓿：安瓿：10030min10030minn101020ml20ml安瓿：安瓿：10045min10045minn不不同同批批号号或或相相同同的的色色泽泽，不不同同品品种种的的注注射射剂剂，不不得得在在同同一一灭菌区同时灭菌。灭菌区同时灭菌。n注注射射剂剂从从配配制制到到灭灭菌菌，必必须须在规定时间内完成在规定

14、时间内完成(12h12h)。n凡凡能能耐耐热热的的产产品品，宜宜采采用用1153011530minmin灭菌。灭菌。检漏检漏n灭菌检漏两用灭菌器：灭菌检漏两用灭菌器：灭菌灭菌完毕完毕冷水淋洗安瓿冷水淋洗安瓿抽气抽气吸入颜料溶液至盖过安瓿吸入颜料溶液至盖过安瓿关关闭色水阀闭色水阀放开气阀抽回色水。放开气阀抽回色水。n灭灭菌菌后后，趁趁热热立立即即于于灭灭菌菌锅锅内内放放入入颜颜色色水水，安安瓿瓿遇遇冷冷内内部部压压力力收收缩缩，颜颜色色水水即即从从漏漏气气的的毛细孔进入而被检出。毛细孔进入而被检出。1.1.澄明度检查澄明度检查 我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、我国对澄明度检查的要求

15、：取供试品，在黑色背景、20W20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定明度检查判断标准的规定n白点多为原料或安瓿产生；白点多为原料或安瓿产生；n纤维多半因环境污染所致；纤维多半因环境污染所致；n玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。n国产国产BY-1BY-1型澄明度检测仪型澄明度检测仪三、注射剂的质量检查三、注射剂的质量检查2.2.热原检查热原检查n热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和

16、人是相用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。同的。n鲎鲎试试验验法法：其其原原理理是是利利用用鲎鲎(Limus(Limus polyphemus)polyphemus)的的变变形形细细胞胞溶溶解解物物(amebecyte(amebecyte lysate)lysate)与与内内毒毒素素之之间间的的凝凝集集反反应应。但但对对革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌以以外外的的内内毒毒素素不不灵灵敏敏，不不能能取取代代家兔的热原试验法家兔的热原试验法。n因因为为鲎鲎细细胞胞中中含含有有一一种种凝凝固固酶酶原原和和一一种种凝凝固固蛋蛋白白原原，前前者者经经内内毒毒素素激激活活而而转转化化成成具具有有

17、活活性性的的凝凝固固酶酶，使使凝凝固固蛋蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。3.3.无菌检查无菌检查q任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。q通通过过无无菌菌操操作作制制备备的的成成品品更更应应注注意意无无菌菌检检查查的的结结果果。具具体检查方法参看体检查方法参看中国药典中国药典。4.4.降压物质检查降压物质检查q有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质q以猫为实验动物以猫为实验动物 5.5.其他

18、检查其他检查qpHpH检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等注射液的装量注射液的装量 灌注射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于灌注射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一容器的装量不得超过容器的装量不得超过1010次注射量，增加的装量应能保次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量。证每次注射用量。注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外，注射用无注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外，注射用无菌粉末的装量差异限度，应符合以下规定菌粉末的装量差异限度，应符合以下规定:平均数

19、量装量差异限度平均装量装量差异限度0.05g以下或0.05g 15%0.15g以上0.5g 7 0.05g以上0.15g 10%0.5g以上 5 装量检查法：装量检查法：注射液的标示装量为注射液的标示装量为2 2m1m1以上至以上至1010m1m1者取供试品者取供试品3 3支，支，1010mlml上者供试品上者供试品2 2支；支；开启时注意避免损失，将内容物分别用干燥的注射器抽开启时注意避免损失，将内容物分别用干燥的注射器抽尽，尽，在室温下检视；在室温下检视；测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。燥注射器

20、抽尽后，放冷至室温检视。每支注射液的装量均不得少于其标示量。每支注射液的装量均不得少于其标示量。装量检查法具体操作过程：装量检查法具体操作过程：取取供供试试品品 5 5 瓶瓶 (支支)，除除去去标标签签、铝铝盖盖，容容器器外外壁壁用用乙乙醇醇洗洗净净，干干燥燥，开开启启时时注注意意避避免免玻玻璃璃屑屑等等异异物物落落入入容容器器中中，分分别别迅迅速速精精密密称称定定，倾倾出出内内容容，求求出出每每 1 1瓶瓶(支支)的的装装量量与与平平均均装装量量。每每1 1瓶瓶(支支)中中的的量量与与平平均均相相比比 较较，应应符符合合上上表表的的规规定定。如如有有1 1瓶瓶(支支)不不符符合合，应应另另取

21、取 1010瓶瓶(支支)复复试试，均应符合规定。均应符合规定。(1)(1)VcVc注射液注射液 【处方处方】维生素维生素C C 104104g g (主药主药)EDTA-2Na EDTA-2Na g g (络合剂络合剂)g g (pHpH调节剂调节剂)g g (抗氧剂抗氧剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml (溶剂溶剂)【制制备备】8080注注射射用用水水通通二二氧氧化化碳碳EDTA-2NaEDTA-2Na、亚亚硫硫酸酸钠钠维维生生素素CC碳碳酸酸氢氢钠钠(pH6.0-6.2)(pH6.0-6.2)注注射射用用水水全全量量过过滤滤通二氧化碳灌封通二氧化碳灌封100,15

22、100,15minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。四、注射剂处方与制备工艺分析四、注射剂处方与制备工艺分析【注解】q(1)(1)维维生生素素C C分分子子中中有有烯烯二二醇醇式式结结构构，故故显显强强酸酸性性。加加入入碳碳酸酸氢氢钠钠(或或碳碳酸酸钠钠)，使使维维生生素素C C部部分分地地中中和和成成钠钠盐盐，以以避避免免疼疼痛痛。同同时时碳碳酸酸氢氢钠钠起起调调节节pHpH的作用，以增强本品的稳定性。的作用，以增强本品的稳定性。q(2)(2)维维生生素素C C的的水水溶溶液液与与空空气气接接触触，自自动动氧氧化化成成脱氢抗坏血酸。脱氢抗坏血酸。q(3)(3)本本品品稳稳定定性性与与温温度度

23、有有关关，故故以以1001510015分分钟钟灭灭菌菌为为好好。但但操操作作过过程程应应尽尽量量在在避避菌菌条条件件下下进进行行，以防污染。以防污染。(2)(2)VB2VB2注射液注射液 【处方处方】维生素维生素B 2B 2g g (主药主药)g g (助溶剂助溶剂)g g (局麻剂局麻剂)ml ml (抑菌剂抑菌剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml （溶剂）（溶剂）【制制备备】gg放放置置1515min min 脱脱碳碳加加注注射射用用水水至至900900mlml，80-80-9090维维 生生 素素 B2B2保保 温温 2020minminmol/L mol/L H

24、ClHCl调调 pH5.5-pH5.5-6.06.0注注射射用用水水全全量量，1010以以下下放放置置8 8hh过过滤滤灌灌封封100,15100,15minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。(3)(3)柴胡注射液柴胡注射液 【处方处方】北柴胡北柴胡 1000 1000g g (主药主药)g g (等渗调节剂等渗调节剂)吐温吐温80 1080 10ml ml (增溶剂增溶剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml （溶剂）（溶剂）【制制备备】柴柴胡胡1010倍倍量量的的水水加加热热回回流流6 6h h 蒸蒸馏馏，初初蒸蒸馏馏60006000ml ml 重重蒸蒸馏馏至至1000

25、1000mlml水水氯氯化化钠钠、吐吐温温8080过过滤滤灌封灌封100,30100,30minmin灭菌。灭菌。第四节 输液一、概述一、概述 输液输液(infusion solution)infusion solution)：是由静脉滴注输入：是由静脉滴注输入体内的大剂量体内的大剂量(一次给药在一次给药在100100mlml以上以上)注射液。注射液。不含防腐剂或抑菌剂不含防腐剂或抑菌剂 包装：包装：玻璃或塑料的输液瓶或袋玻璃或塑料的输液瓶或袋使用：使用：输液器输液器二、输液的分类与质量要求(1)(1)分类：分类：电解质输液：电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液如氯化钠注射液、乳酸钠注射液

26、营养输液：营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液胶体输液：胶体输液：如右旋糖酐注射液、明胶、如右旋糖酐注射液、明胶、PVPPVP等等含药输液：含药输液：如替硝唑、苦参素等如替硝唑、苦参素等 (2)(2)质量要求：质量要求：与与注注射射剂剂基基本本一一致致。渗渗透透压压可可为为等等渗渗或或偏偏高高渗渗，不不能能引引起起血血象象的的任任何何异异常常变变化化，不不能能有有产产生生过过敏敏反反应应的的异异性性蛋蛋白及降压物质。白及降压物质。更应注意无菌、无热原、澄明度这三项更应注意无菌、无热原、澄明度这三项三、输液的制备三、输液的制备(一一)输液的制备工

27、艺流程输液的制备工艺流程(二二)输液容器的准备输液容器的准备 1 1、输液瓶的质量要求和清洁处理、输液瓶的质量要求和清洁处理 玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、碱洗等水洗、酸洗、碱洗等 2 2、附件的处理、附件的处理 橡胶塞的质量要求：橡胶塞的质量要求：富有弹性及柔软性；富有弹性及柔软性；能耐多次穿刺而无碎屑脱落；能耐多次穿刺而无碎屑脱落；具有耐溶性；具有耐溶性；耐高温灭菌；耐高温灭菌；化学性质稳定；化学性质稳定；对药物或附加剂作用应达最低限度；对药物或附加剂作用应达最低限度；无毒性，无溶血作用。无毒性，无溶血作用。n处处理理方方式式：酸酸碱碱法法处处理理

28、水水洗洗pHpH呈呈中中性性纯纯水水煮煮沸沸3030分分钟钟注射用水洗净。注射用水洗净。垫隔离膜：涤纶膜垫隔离膜：涤纶膜 涤纶膜的处理：涤纶膜的处理：n将将直直径径38mm38mm的的薄薄膜膜，逐逐张张分分散散，用用药药用用乙乙醇醇浸浸泡泡或或放放入入蒸蒸馏馏水水中中于于112112115115热热处处理理3030分分钟钟或或煮煮沸沸3030分钟；分钟；n再用滤清的注射用水动态漂洗备用。再用滤清的注射用水动态漂洗备用。n操作中要严格控制环境，防止污染。操作中要严格控制环境，防止污染。n对对于于某某些些碱碱性性药药液液如如碳碳酸酸氢氢钠钠，可可考考虑虑使使用用聚聚丙丙烯薄膜。烯薄膜。3 3、输液

29、的配制与过滤、输液的配制与过滤n配制：配制：浓配法，常加入针用活性炭浓配法，常加入针用活性炭n过滤：过滤：加压三级过滤法加压三级过滤法 （砂棒（砂棒G3G3滤球滤球微孔滤膜）微孔滤膜）4 4、输液的灌封与灭菌、输液的灌封与灭菌n灌封：灌封：联动化机械化生产（联动化机械化生产（药液灌注药液灌注加膜加膜塞塞橡胶塞橡胶塞轧铝盖轧铝盖）n灭菌：灭菌：从配制到灭菌不超过从配制到灭菌不超过4h4h为宜，预热为宜，预热202030min30min防止爆瓶，防止爆瓶，F F0 0常用常用12min12min。四、输液的质量检查四、输液的质量检查 1 1、澄明度与微粒检查；、澄明度与微粒检查；2 2、热原与无菌

30、检查；、热原与无菌检查；3 3、含量测定；、含量测定；4 4、pHpH检查；检查；5 5、渗透压检查。、渗透压检查。澄明度与微粒的问题澄明度与微粒的问题1.1.异物与微粒的危害异物与微粒的危害 较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等。芽肿等。2.2.微粒产生的原因及解决办法微粒产生的原因及解决办法n (1)(1)工工艺艺操操作

31、作中中的的问问题题：加加强强工工艺艺过过程程管管理理；采采用用层层流流净净化化空空气气，微微孔孔薄薄膜膜滤滤过过和和联联动动化化等等措措施施，使使输输液液澄澄明明度度有有很很大提高。大提高。n(2)(2)橡胶塞与输液容器质量不好橡胶塞与输液容器质量不好 n (3)(3)原原辅辅料料质质量量对对澄澄明明度度有有显显著著影影响响，国国内内已已制制订订了了输输液液用的原辅料质量标准。用的原辅料质量标准。五、存在的问题五、存在的问题1 1、澄明度问题、澄明度问题 微粒外观：微粒外观：碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等 危害：危害：血管栓塞、过敏反应、热原反应等血管栓塞、过

32、敏反应、热原反应等来源：来源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操作、医院输液操作以及静脉滴注装置操作、医院输液操作以及静脉滴注装置 2 2、染菌、染菌 外观：霉团、云雾状、浑浊产气等外观：霉团、云雾状、浑浊产气等原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等 3 3、热原反应、热原反应 输液器和输液管道输液器和输液管道六、处方分析与制备六、处方分析与制备葡萄糖注射液葡萄糖注射液(glucose injection)(glucose injection)【处方处方】注射用葡萄糖注射用葡萄糖 50

33、g 100g50g 100g 1%1%盐酸盐酸 适量适量 适量适量 注射用水加至注射用水加至 1000ml 1000ml1000ml 1000ml【制制法法】按按处处方方量量将将葡葡萄萄糖糖投投入入煮煮沸沸的的注注射射用用水水内内，使使成成505060%60%的的浓浓溶溶液液，加加盐盐酸酸适适量量，同同时时加加浓浓溶溶液液量量的的0.1%(g/ml)0.1%(g/ml)的的活活性性炭炭，混混匀匀，加加热热煮煮沸沸约约1515分分钟钟，趁趁热热滤滤过过脱脱炭炭。滤滤液液加加注注射射用用水水稀稀释释至至所所需需量量，测测定定pHpH及及含含量量合合格格后后，反反复复滤滤过过至至澄澄明明即即可可灌灌

34、装装封封口口，1153011530分分钟钟热热压压灭灭菌。菌。七、营养输液七、营养输液n由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液胃肠外的全营养液(total parenteral nutrition)(total parenteral nutrition)。n这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所以又叫以又叫全静脉营养全静脉营养。n糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输液就是根据这种需

35、要考虑的，主要有碳水化合物的液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。(一一)复方氨基酸注射液复方氨基酸注射液(输液输液)n必需氨基酸：必需氨基酸：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸等异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸等n半必需氨基酸：半必需氨基酸：精氨基酸、组氨酸等，在人体合成速度相精氨基酸、组氨酸等，在人体合成速度相当低，新生儿往往不能自身合成当低，新生儿往往不能自身合成n非必需氨基酸：非必需氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等n处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入

36、，处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入，而非必需氨基酸可加入一种或数种以补充氮素维持机体的而非必需氨基酸可加入一种或数种以补充氮素维持机体的氮平衡。氮平衡。n只有只有L L型氨基酸才能被人体利用。型氨基酸才能被人体利用。复方氨基酸注射液复方氨基酸注射液生产中出现的问题：生产中出现的问题：n澄明度：澄明度：影响澄明度的关键是原料纯度，一般均影响澄明度的关键是原料纯度，一般均需反复精制。需反复精制。n稳定性：稳定性：主要表现为含量下降色泽变深，其中以主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为明显。变色最为明显。n影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、影响稳定性的因素有氧气、光、温

37、度、金属离子、pHpH等，故输液要通氮气，调节等，故输液要通氮气，调节pHpH，加入抗氧剂等，加入抗氧剂等措施，并避免金属离子混入，避光保存。措施，并避免金属离子混入，避光保存。(二二)静脉注射脂肪乳剂静脉注射脂肪乳剂n静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。n可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。n制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂。毒性低、乳化力强的

38、乳化剂。n采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂。剂。1.1.质量要求质量要求n 80%80%粒径粒径11 m m，微粒大小均匀；不得有大于，微粒大小均匀；不得有大于3 3 m m的微粒。的微粒。n 成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。n 无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。2.2.原料和乳化剂的选择原料和乳化剂的选择n 原料常选用植物油，大豆油、麻

39、油、红花油、棉子油等。原料常选用植物油，大豆油、麻油、红花油、棉子油等。n 静静脉脉注注射射用用脂脂肪肪乳乳剂剂的的乳乳化化剂剂常常用用的的有有卵卵磷磷脂脂、豆豆磷磷脂脂及及普朗尼克普朗尼克F-68(Pluronic F-68)F-68(Pluronic F-68)等数种。以卵磷脂为好。等数种。以卵磷脂为好。n 稳定剂常用油酸钠。稳定剂常用油酸钠。3.3.其他附加剂：其他附加剂：甘油、山梨醇、注射用水甘油、山梨醇、注射用水制 法n在配制罐中加适量水，加热至在配制罐中加适量水，加热至5555加乳化剂加乳化剂(如卵磷脂如卵磷脂)搅搅拌分散。拌分散。n甘油与稳定剂用水溶解，用甘油与稳定剂用水溶解，用

40、 m m膜滤过后加入罐中。膜滤过后加入罐中。n油油(如精制大豆油如精制大豆油)经经 m m膜滤过后加入罐中并搅拌均匀。膜滤过后加入罐中并搅拌均匀。n分分散散均均匀匀的的初初乳乳液液，用用4040 m m滤滤膜膜滤滤过过，然然经经高高压压乳乳乳乳匀匀机机进行两次乳化。进行两次乳化。n在搅拌下加水至足量，调在搅拌下加水至足量，调pHpH检查半成品。检查半成品。n经经1010 m m滤膜滤过、灌装。滤膜滤过、灌装。n充充N N2 2，加加橡橡胶胶塞塞及及压压铝铝盖盖。用用旋旋转转高高压压灭灭菌菌器器进进行行121121，F F0 0为为2020的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。的条件下灭菌。

41、灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。n在在4 41010下贮存，但是不可冰冻，否则油滴变大。下贮存，但是不可冰冻，否则油滴变大。脂肪乳注射液脂肪乳注射液 【处方处方】精制大豆油精制大豆油 150 150g g (油相油相)精制大豆磷脂精制大豆磷脂 15 15g g (乳化剂乳化剂)注射用甘油注射用甘油 25 25g g (等渗调节剂等渗调节剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml (溶剂溶剂)【制备制备】大豆磷脂大豆磷脂捣碎捣碎甘油、注射用水甘油、注射用水400400mlNmlN2 2，搅拌搅拌至半透明状至半透明状大豆油、注射用水大豆油、注射用水N N2 2下匀化多次下匀化多次过滤

42、，分过滤，分装装涤纶膜、胶塞涤纶膜、胶塞加轧铝盖加轧铝盖预热预热9090，121121，灭菌，灭菌1515minmin浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐冷却，浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐冷却，4-104-10贮存。贮存。第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末一、概述一、概述 注射用无菌粉末注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射。适用于在水中不稳定性药物，特别是湿热敏感后注射。适用于在水中不稳定性药物，特别是湿热敏感的抗生素及生物技术药物。如青霉素的抗生素及生物技术药物。如青霉素G G、先锋霉素类及、先锋霉素类及一些医用酶制剂一些医用酶制剂(胰蛋白

43、酶、辅酶胰蛋白酶、辅酶A)A)等。等。1 1、分类：、分类：冷冻干燥制品（冷冻干燥法制得冷冻干燥制品（冷冻干燥法制得)和无菌分和无菌分装产品装产品(用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等制得制得)。2 2、质量要求：、质量要求：粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。二、注射用无菌分装产品二、注射用无菌分装产品将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中。净灭菌的

44、小瓶或安瓿中。测定物料的理化性质：测定物料的理化性质：1.1.热稳定性：热稳定性：目的是确定产品最后能否进行灭菌处理。目的是确定产品最后能否进行灭菌处理。2.2.临界相对湿度：临界相对湿度：生产上分装室的相对湿度必须控制在分装生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界产品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质。相对湿度以下，以免吸潮变质。3.3.粉末的晶型：粉末的晶型：粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有燥法制得的多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难

45、掌针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难掌握。握。4.4.粉末的松密度：粉末的松密度：测定单位体积内药物的重量，便于分装。测定单位体积内药物的重量，便于分装。(一一)无菌粉末的分装及主要设备无菌粉末的分装及主要设备 1 1、原材料的准备、原材料的准备 n安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。n无无菌菌原原料料可可用用灭灭菌菌结结晶晶法法、喷喷雾雾干干燥燥法法制制备备，必必要要时时需需进进行粉碎，过筛等操作行粉碎，过筛等操作。2 2、分装、分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装分装必须在高度洁净的无菌室中按无

46、菌操作法进行，分装后立即加盖封口；后立即加盖封口；用人工或机器分装及封口宜有局部层流用人工或机器分装及封口宜有局部层流装置。装置。青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。叉污染。3 3、灭菌和异物检查、灭菌和异物检查n对对于于能能耐耐热热的的品品种种如如青青霉霉素素，一一般般可可按按前前述述条条件件进进行行补补充充灭菌，以确保安全。灭菌，以确保安全。n对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。n异物检查一般在传送带上，用目检视。异物检查一般在传送带上，用目检视。4 4、

47、印字包装：、印字包装：已实现机械化已实现机械化 5 5、设设备备：插插管管分分装装机机、螺螺旋旋自自动动分分装装机机、真真空空吸粉分装机等。吸粉分装机等。(二二)存在的问题及解决措施存在的问题及解决措施 1 1、装量差异：、装量差异：物料流动性差导致，原因包括物料含物料流动性差导致，原因包括物料含水量、吸潮性、药物的晶态和粒度、比容及机械设备水量、吸潮性、药物的晶态和粒度、比容及机械设备性能等。性能等。2 2、澄明度问题：、澄明度问题：污染机会增加导致。应严格控制原污染机会增加导致。应严格控制原料质量及其处理方法和环境。料质量及其处理方法和环境。3 3、无菌度问题：、无菌度问题：无菌操作不慎导

48、致。采用层流净化无菌操作不慎导致。采用层流净化装置。装置。4 4、吸吸潮潮变变质质：胶胶塞塞透透气气性性和和铝铝盖盖松松动动导导致致。选选择择性性能好的胶塞，轧盖后封蜡，防止水气透入。能好的胶塞，轧盖后封蜡，防止水气透入。三、注射用冻干制品冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。此法制备。冷冻干燥的优

49、点：冷冻干燥的优点：n可可避避免免药药品品因因高高热热而而分分解解变变质质，如如产产品品中中的的蛋蛋白白质质则则不不致变性；致变性；n产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；n含含水水量量低低，一一般般在在1 13%3%范范围围内内，同同时时干干燥燥在在真真空空中中进进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；n产产品品中中的的微微粒粒物物质质比比用用其其它它方方法法生生产产者者少少，因因为为污污染染机机会相对减少；会相对减少；n产品剂量准确，外观优良。产品剂量准确，外观优良。缺点：缺点：n溶剂不能随意选择；

50、溶剂不能随意选择；n设备昂贵、能源消耗大、生产周期长。设备昂贵、能源消耗大、生产周期长。（一）测定产品共熔点（一）测定产品共熔点n新新产产品品冻冻干干时时，先先应应测测出出其其低低共共熔熔点点(eutectic(eutectic point)point)，然然后后控控制制冷冷冻冻温温度度在在低低共共熔熔点点以以下下，以以保保证证冷冷冻冻干干燥燥的的顺顺利进行。利进行。n低低共共熔熔点点是是在在水水溶溶液液冷冷却却过过程程中中，冰冰和和溶溶质质同同时时析析出出结结晶晶混合物混合物(低共溶混合物低共溶混合物)时的温度。时的温度。n测测定定低低共共熔熔点点的的方方法法有有热热分分析析法法和和电电阻阻