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1、RA的达标控制新的治疗药物不断涌现新的治疗药物不断涌现TNFa抑制剂：etanercept,adalimumab,remicade,abatacept,certolizumab pegol,golimumabIL-1抑制剂：anakinraB细胞清除：rituximabIL-6抑制剂：tocilizumab新的口服化合物：Syk激酶和JAK激酶抑制剂新的口服化合物：完全不同于以往的药物新的口服化合物：完全不同于以往的药物Janus kinase(JAK)and spleen tyrosine kinase(SyK)inhibitor 小分子有机化合物，剂型的改进可以口服均作用在细胞核内，抑制炎
2、症分子合成的最后环节SyK抑制剂：直接作用于滑膜的纤维母细胞，尤为关注JAK抑制剂：特异性抑制炎症相关细胞（T和B细胞等）激酶的合成副作用不同以往的药物（如腹泻、贫血等），安全性有待进一步观察RA分类（诊断）标准的演变分类（诊断）标准的演变1956196119661987ARA标准准罗马标准准纽约标准准ACR标准准建立于共建立于共识基基础上上病例病例对照分析得到照分析得到ACR-87标准不利于早期诊断标准不利于早期诊断ACR-87标准的制定：不利于早期诊断标准的制定：不利于早期诊断病例对照研究，262例RA，262例其它风湿病RA平均病程7.7年针对病程长、症状典型者OA32%SLE20%其他
3、其他40%PsA4%Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24ACR-87标准：不利于早期诊断标准：不利于早期诊断Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24 晨僵晨僵1小小时时，持，持续续至少至少6周周 多关节炎，14个区域中至少3个区域的关节受累，持续至少6周 手关节炎，持续至少6周 对称性关节炎，持续至少6周 类风类风湿皮下湿皮下结节结节 类风湿因子阳性 X线线提示关提示关节节骨骨质质破坏等改破坏等改变变ACR-87标准：持续标准：持续12周患者特异性不好周患者特异性不好GreenMetal
4、.Arthri.sRheum199942(10);2184 2188关节炎持续关节炎持续关节炎缓解关节炎缓解=6周周12周周020608010040病例：病例：女，女，45岁，手岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛和腕关节肿痛6周，周，RF+，晨僵，晨僵40分钟分钟ANA1:320(+)，抗，抗SSA(+)，有口眼干，有口眼干2年年NorfolkArthritisRegistry.Wilesetal.,ArthRheum1999;42:1339-46ACR87标准敏感性不好准敏感性不好男性女性6121824303642485460月月100908070605040早期滑膜炎发展为RA的累积发生率（
5、%）关节症状出现时间病例：病例：女，女，25岁，双手岁，双手MCP和右腕关节肿痛和右腕关节肿痛3周，周，RF/CCP(+)，ESR50耗，晨僵耗，晨僵20分钟分钟早期诊断早期诊断RA有临床的迫切性和必要性有临床的迫切性和必要性2009年年EULAR关于关于RA治疗推荐治疗推荐1:TreatmentstartTherapywithsyntheticDMARDsshouldbestartedassoonasthediagnosisofRAismade1aANANA早期治早期治疗-RA治治疗新策略的重要内容新策略的重要内容MedianSharpScore延迟治疗延迟治疗(平均治疗延迟时间平均治疗延迟
6、时间123天天;n=109)早期治疗早期治疗(平均治疗延迟时间平均治疗延迟时间15天天;n=97)DMARD治治疗:TheEarliertheBetter！初始初始IFXIFX联合治合治疗在第在第5 5年年时，58%58%停用停用IFXIFX120人开始人开始MTX+IFX治治疗7777人人停用停用IFXIFX6767人人停用停用IFXIFX1111人重新用人重新用药4 4人重新用人重新用药1 1人退出治人退出治疗6363人人停用停用IFXIFX6161人人停用停用IFXIFX0 0年年1010个月个月 2 2年年3 3年年 4 4年年 5 5年年4 4人重新用人重新用药69人停用人停用IFX
7、20人停用所有人停用所有药物物22人人IFX+MTXBeSt研究研究:早期早期积极治极治疗停停药患者更多患者更多成功停用成功停用TNFa抑制抑制剂最主要的影响因素：病程最主要的影响因素：病程（p=0.007）Saleem at al Eular 2009“RA”是最是最终的的结果，其演果，其演变过程是程是可以阻断的可以阻断的正常正常/无症状无症状临床前期临床前期可能的未分化关节炎可能的未分化关节炎未分化关节炎未分化关节炎RARA的疾病的疾病进展展临床表床表现人数人数评估估队列列评价指价指标基于大基于大规模人群？模人群？抗抗CCP治治疗人群人群临床研究床研究临床研究床研究生物制生物制剂生物学生物
8、学标记物物CCP类风湿因子湿因子细胞因子胞因子遗传因素因素临床数据床数据影像学影像学MTX可以阻断部分可以阻断部分RA的演的演变过程程早期早期RA分类分类(诊断诊断)标准的制定标准的制定RA最主要的最主要的临临床特征床特征：关：关节节炎的持炎的持续续性和侵性和侵蚀蚀性性正常正常/无症状无症状临床前期临床前期可能的未分化关节炎可能的未分化关节炎未分化关节炎未分化关节炎RARA的疾病的疾病进展展临床表床表现人数人数评估估队列列评价指价指标基于大基于大规模人群？模人群？抗抗CCP治治疗人群人群临床研究床研究临床研究床研究生物制生物制剂生物学生物学标记物物CCP类风湿因子湿因子细胞因子胞因子遗传因素因
9、素临床数据床数据影像学影像学识别具有持具有持续性（慢性）或具有侵性（慢性）或具有侵蚀性的未分化关性的未分化关节炎炎早期开始早期开始DMARDs治治疗，阻断其演，阻断其演变为典型的典型的“RA”建立新分建立新分类标准的目的准的目的 9组队列研究组队列研究3115人人 未分化炎性关节病 病程10 至少一个为小关节5血清学抗体检测血清学抗体检测(0-3)RF或抗CCP均阴性0 RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2 RF或抗CCP至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间滑膜炎持续时间(0-1)6周0 6周1急性期反应物急性期反应物(0-1)CRP或ESR均正常 0 CRP或ESR增高 16分或以上分或以上肯定
10、肯定RA诊断断ACR/EULAR2009年年RA诊断断标准准2009RA分类标准同分类标准同ACR87标准的区别标准的区别排除其它疾病为前提强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎不再把“持续6周”作为必要条件早期早期RA分类分类(诊断诊断)标准使用的注意事项标准使用的注意事项诊断诊断RA必备的两个条件必备的两个条件关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛），超声、MR排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）例：女，30岁，手多关节（11个）痛1年，无关节肿胀和压痛，查RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR正常其他注意事项其他注意事项：受累关节数：
11、指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌（拇腕，1st CMC）关节和第一跖趾关节（1st MTP）中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第一指间关节（1st IP）、跖趾关节2-5（MTP 2-5）、腕关节0分1分2分3分5分关节受累1个中/大的关节2-10个中/大关节1-3个小关节4-10个小关节10个小关节血清学RF/抗CCP均阴性至少一个阳性，滴度3倍正常高值至少一个阳性，滴度3倍正常高值滑膜炎持续时间6周6周 急性期反应物 CRP和ESR均正常CRP或ESR异常每每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有估中，取病
12、人符合条件的最高分，例如，患者有5个小关个小关节和和4个大关个大关节受累，受累，“受累关受累关节”评分分为3分分满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性关节炎）有无典型侵蚀改变关节受累数 血清阳性 CRP/ESR 病程 关于关节侵蚀：满足必备条件即可诊断关于关节侵蚀：满足必备条件即可诊断1个以上关个以上关节炎炎否否非非RA是是能否用其他疾病解能否用其他疾病解释?否否是是诊断断为非非RA有无典型的影像学改有无典型的影像学改变?否否是是应用分用分类标准准诊断断为RA病例：病例：女，女，25岁，右腕关节肿痛岁，右腕关节肿痛2年，年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，正常，
13、X光平片腕关节间隙均匀狭窄光平片腕关节间隙均匀狭窄RA诊断流程图诊断流程图10个以上关个以上关节炎（有小关炎（有小关节）否否是是4-10个小关个小关节血清阳性血清阳性+/+肯定肯定RA否否是是血清阳性血清阳性+/+1-3个小关个小关节否否是是血清阳性血清阳性+/+2-10个大关个大关节否否是是血清阳性血清阳性+/+根据急性期炎症反根据急性期炎症反应物和病程物和病程病例：病例：女，女，30岁，左膝关节肿痛岁，左膝关节肿痛1年，年，RF和抗和抗CCP均强阳性，均强阳性，CRP和和ESR异常，影像异常，影像学无骨侵蚀改变？学无骨侵蚀改变？RA临床研究空前的十年：临床研究空前的十年：RCT研究研究随机
14、双盲多中心的随机双盲多中心的临床研究床研究依那西普依那西普联合合MTX治治疗活活动性性RA的的疗效和效和对骨代骨代谢影影响的开放、多中心响的开放、多中心临床床试验（ReABLE）（）（24周）周）开放、3个中心（IV期临床试验）北京协和医院北京大学第一医院白求恩国际和平医院病例数共30例，依那西普+MTX联合治疗依那西普依那西普25mgBIWMTX15mg/周周基基线4周周12周周24周周36周周52周周临床疗效临床疗效:ACR20/50/70达标率达标率12周和周和24周周,临床缓解和低活动达标率临床缓解和低活动达标率（DAS282.6）（DAS283.2）达达标患患者者百百分分比比益赛普联
15、合益赛普联合MTX达达6月月,RA破坏无进展破坏无进展第第24周放射学骨侵周放射学骨侵蚀评分分第第24周放射学关周放射学关节腔狭窄腔狭窄评分分骨骨侵侵蚀评分分均均值关关节腔腔狭狭窄窄评分分均均值P=.42P=.33 早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-target）严格控制（tight control）MTX是治疗的核心药物（anchor drug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂 合理使用皮质激素长期缓解者可逐渐减药或停药ACR2008RA治疗建议治疗建议36月月6-24月月24月月相当于相当于长期慢期慢性病程性病程相当于中期病程相当于中期病程相当
16、于相当于疾病疾病早期早期3-6非生物制非生物制剂DMARDs生物制生物制剂DMARDs6-24月月24月月“RA”是最是最终的的结果，其演果，其演变过程是程是可以阻断的可以阻断的正常正常/无症状无症状临床前期临床前期可能的未分化关节炎可能的未分化关节炎未分化关节炎未分化关节炎RARA的疾病的疾病进展展临床表床表现人数人数评估估队列列评价指价指标基于大基于大规模人群？模人群？抗抗CCP治治疗人群人群临床研究床研究临床研究床研究生物制生物制剂生物学生物学标记物物CCP类风湿因子湿因子细胞因子胞因子遗传因素因素临床数据床数据影像学影像学Immunologicalstatus&immunologica
17、lremissioninERA0/107/93/107/9Poncheletal.EULAR09FRI0113Immunological responseIFX+MTX versus MTX alone at week 38 Tregs&nave TcLower IRCNewly derived thymic TregsP=0.05P=0.03P=0.042Method:19activeERApatientsreceivedIFX+MTX(n=9)orMTXalone(n=10)similarbaselineimmunologicalprofile10patientsachievedremis
18、sionIRC=inflammatory related cellsConclusion:1.LownaveTcandhighIRCatbaselinepredictpoorresponsetotherapies.2.LowIRC+highnaveTc,andTregscloselyassociatedwithclinicalremission(immunologicalremission)3.EarlytreatmentwithIFX+MTXinducedimmunologicalremissionmuchearlierandmoreprofoundlythanMTXalone.0%30%7
19、8%78%MTXaloneIFX+MTXW14W52l以降低疾病活动度达到临床缓解临床缓解或低活动度低活动度为目标l追求更加个体化个体化治疗治疗MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目目标治治疗（Treat-to-Target）有待解决的有待解决的问题：统一一临床床缓解的解的标准准疾病活疾病活动是骨破坏的启是骨破坏的启动和关和关键因素因素ArthritisResearch&TherapyVol11No1SmolenandAletahaRA的自然病程的自然病程Severity(ArbitraryUnits)0病程（年）病程（年）51015202530EarlyRAE
20、arlyRA IntermediateIntermediateLateLateInflammationDisabilityARTICULARDAMAGEGraph:AdaptedfromKirwanJR.JRheumatol.2001;28:881-886.Photo:CopyrightAmericanCollegeofRheumatology.关节肿胀数=0 关节压痛数=0 CRP/ESR正常也有建也有建议：下述指：下述指标达达标 早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-target）严格控制（tight control）MTX是治疗的核心药物（anchor drug)MT
21、X疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂 合理使用皮质激素长期缓解者可逐渐减药或停药严格控制（格控制（TightControl）密切随访：活动群至少每月随访1次，稳定期至少每3个月随访一次根据病情活动度调整治疗方案直至临床缓解或低度活动，并尽可能长期维持（至少6个月以上）MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目目标治治疗(Treat-to-Target)早期DMARDs治疗，每1-3月随访一次MTX 7.5 25 mg/w+(皮质激素或联合HCQ/SSZ)继续，维持缓解6个月以上，可逐渐减药 判断是否达标：1：每次随访改善在20%以上，2：6-12个月内
22、达到目标，DAS441.6，DAS282.4,CDAI10mg/d长期使用应避免u小剂量（5mg/d）长期维持有争议：预防骨质疏松、无高血压、糖尿病等PincusT,SokkaT,SteinCM.Arelong-termverylowdosesofprednisoneforpatientswithrheumatoidarthritisashelpfulashighdosesareharmful?AnnInternMed2002;136(1):768.BoersM,etal.Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,methotrex
23、ateandsulphasalazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet1997;350:30918.早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-target）严格控制（tight control）MTX是治疗的核心药物（anchor drug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂 合理使用皮质激素长期缓解者可逐渐减药或停药 先减或停用皮质激素 其次是生物制剂 最后考虑是否减停MTX或其它传统DMARDsSWEFOT试验的方案试验的方案开放、随机、多中心比较MTX+HCQ+SSZ与M
24、TX+TNF拮抗剂治疗RA的疗效和安全性RA病程3.2未用过DMARD治疗(n=487)MTX10mg/周第6周时增至20mg/周MTX+类克(n=128)MTX+SSZ+HCQ(n=130)筛查和入选3-4个月DAS283.2随机病人12个月24个月低疾病活动度或缓解病人再随机主要终点：EULAR良好反应vanVollenhovenRFetal.JAMA2009;374:459治治疗反反应：EULAR病情活病情活动度改善度改善标准准治治疗反反应：ACRACR病情改善病情改善标准准要点描述1每个临床试验均应报告疾病活动度及相应的治疗反应1a 标准：反应疾病活动/缓解程度的标准包括ACR20，A
25、CR50，ACR70最好也包括ACR混合(ACR hybrid，需经前瞻性的临床试验验证)及EULAR标准（良好、中等、无反应）1b 活动度：反应疾病活动/缓解程度的指数应作为连续数值进行测定，同时给出不同病情活动性的分界值，常用的综合指数有DAS/DAS28、CDAI与SDAI；还应对基线、观察终点的病情活动指数及其改变值进行恰当的统计描述2每个临床试验均应对基线、终点及试验核心部分（core set）中每个变量的变化值进行恰当的统计描述3每个临床试验均应报告基线的疾病活动度，因为可能与试验结果的解释相关4每个临床试验均应报告达到疾病低活动度和缓解的受试患者百分比4a 病情低活动度的定义是包
26、括DAS/DAS28、CDAI、SDAI与MDA在内的综合指数达到了低活动度界值4b用于判断病情缓解的指数包括ACR缓解标准及DAS/DAS28、CDAI与SDAI5每个临床试验均应报告达到主要试验终点（某种特定治疗反应或疾病活动状态）的时间6每个临床试验均应考虑并报告出主要试验终点的持续性（而不是将其作为独立的、预先设定的时间点进行评估）7每个临床试验均应对受试者疲劳状况进行描述EULAR/ACR临床研究床研究观察察项目建目建议EULAR/ACR疾病活疾病活动度判断度判断标准准治疗前后6个月骨髓水肿的变化 磁共振磁共振左左PIP4积液积液右右MCP5滑膜增厚滑膜增厚 超声超声谢谢谢谢结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！91