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1、抵抗肥胖高血压的治疗进展课件 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望ACE=ACE=血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶;ACTH=ACTH=促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素;Aldo=Aldo=醛固酮醛固酮;AngI=AngI=血管紧张素血管紧张素I;I;AngII=AngII=血管紧张素血管紧张素 II;II;ASCVD=ASCVD=动脉粥样硬化性心血管病动脉粥样硬化性心血管病;AT1=AT1=血管紧张素血管紧张素 1 1型受体型受体;AT2=AT2=血管
2、紧张素血管紧张素 2 2型受体型受体;CAD=CAD=冠心病冠心病;CHF=CHF=充血性心衰充血性心衰;CRH=CRH=促肾腺皮质释放激素促肾腺皮质释放激素;LVH=LVH=左室肥大左室肥大;MR=MR=盐皮质激素受体盐皮质激素受体;SNS=SNS=交感神经系统交感神经系统缩略语RefractoryhypertensionResistanthypertension难治性或抵抗性高血压 在在改改善善生生活活方方式式基基础础上上，应应用用了了足足够够剂剂量量且且合合理理的的3 3 种种降降压压药药物物（包包括括利利尿尿剂剂）后后，血血压压仍仍在在目目标标水水平平之之上上，或或至至少少需需要要4
3、4种种药药物物才才能能使使血血压压达达标标时时，称称为为难难治治性性高高血血压压（或或顽顽固固性性高高血血压压），约约占占高高血血压压患患者者的的15%15%20%20%。中国高血压防治指南中国高血压防治指南20102010难治性高血压的定义老年老年高基线血压高基线血压肥胖肥胖饮食盐摄入过多饮食盐摄入过多慢性肾病慢性肾病糖尿病糖尿病左室肥大左室肥大女性女性抵抗性高血压患者的特征 对对45 45 125125例例病病人人的的横横断断面面研研究究发发现现，与与体体重重正正常常的的人人相相比比，BMI40BMI40kg/mkg/m2 2的的病病人人，不不仅仅高高血血压压的的患患病病率率更更高高，而而
4、且且需需要要用用4 4种种降降压压药药的的比比例例为为5.35.3倍倍，需需要要三三种种药药物物的的比比例为例为3.23.2倍倍。中国高血压防治指南中国高血压防治指南20102010 抵抗性高血压患者的特征（1 1）判断是否为假性难治性高血压：）判断是否为假性难治性高血压：常见为测压方法不当（如测量时姿势不正确、常见为测压方法不当（如测量时姿势不正确、上臂较粗者未使用较大的袖带）；上臂较粗者未使用较大的袖带）；单纯性诊室（白大衣）高血压。单纯性诊室（白大衣）高血压。结合家庭自测血压、动态血压监测可使血压结合家庭自测血压、动态血压监测可使血压测定结果更接近真实；测定结果更接近真实；难治性高血压原
5、因的筛查（2 2）寻找影响血压的原因和并存的疾病因素：）寻找影响血压的原因和并存的疾病因素：用药的原因用药的原因如患者顺从性差、降压药物选择使用如患者顺从性差、降压药物选择使用不当、以及仍在应用拮抗降压的药物（如口服避孕药，不当、以及仍在应用拮抗降压的药物（如口服避孕药，肾上腺类固醇类、可卡因、甘草、麻黄等）；肾上腺类固醇类、可卡因、甘草、麻黄等）；未改变不良生活方式或改变失败（体重增加或肥胖、未改变不良生活方式或改变失败（体重增加或肥胖、吸烟、重度饮酒）；吸烟、重度饮酒）；容量负荷过重（利尿剂治疗不充分、高盐摄入、进展容量负荷过重（利尿剂治疗不充分、高盐摄入、进展性肾功能不全）；性肾功能不全
6、）；以及伴慢性疼痛和长期焦虑等。以及伴慢性疼痛和长期焦虑等。排除上述因素后，应启动继发性高血压的筛查。排除上述因素后，应启动继发性高血压的筛查。难治性高血压原因的筛查常见常见 阻塞性睡眠呼吸暂停阻塞性睡眠呼吸暂停 肾实质性病变肾实质性病变 原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症 肾动脉狭窄肾动脉狭窄不常见不常见 嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤 库欣氏综合征库欣氏综合征 甲状旁腺功能亢进甲状旁腺功能亢进 主动脉缩窄主动脉缩窄 颅内肿瘤颅内肿瘤抵抗性高血压的继发原因促成因素促成因素 容量扩张容量扩张钠摄入过多钠摄入过多 继发于继发于CKDCKD的容量潴留的容量潴留利尿治疗不足利尿治疗不足 肥胖肥胖外源性物质外
7、源性物质 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药口服避孕药口服避孕药 酒精摄入过多酒精摄入过多肾上腺皮质激素类肾上腺皮质激素类 蛋白同化甾类蛋白同化甾类拟交感神经药拟交感神经药 咖啡因咖啡因环孢素环孢素 促红细胞生成素促红细胞生成素化疗药化疗药 抗抑郁药抗抑郁药促成抵抗性高血压的因素在在NHANES IIINHANES III的一项分析中，接受高血压治疗的的一项分析中，接受高血压治疗的人群仅有人群仅有53%53%血压能控制到血压能控制到140/90140/90mm Hgmm Hg。血压仍未控制者常常是因为血压仍未控制者常常是因为SBPSBP持续升高。持续升高。抵抗性高血压的患病率尚不明 一些一些一些大型
8、临研究降压达标率也比较低 但如病人有长期严重的高血压病史，伴但如病人有长期严重的高血压病史，伴有多种其它心血管危险因素如肥胖、睡眠有多种其它心血管危险因素如肥胖、睡眠呼吸暂停、糖尿病和慢性肾病时，心血管呼吸暂停、糖尿病和慢性肾病时，心血管病风险无疑会增高。病风险无疑会增高。抵抗性高血压的预后不明评估和处理抵抗性高血压的医师指南A.熟悉和遵守最新的高血压指南B.“检出并逆转“假性抵抗”：1.正确测量诊室血压，给予适当指导，确认抵抗性高血压 2.使用家庭或动态血压测量排除“白大衣效应”3.评估病人对治疗方案的依从性，对依从性差者确定其原因。教育病人不控制血压的风险和药物治疗的益处,鼓励病人达到适宜
9、的血压目标 4.密切随访不依从的病人，确保其顺从性。评估和处理抵抗性高血压的医师指南C.检出和逆转促使真正抵抗的因素：1.特别询问病人是否用了可能升高血压的药物，在检出这种物质的情况下停用或减量使用 2.评估饮酒量，告诉病人诫酒的益处 3.对饮食钠摄入量进行可靠的评估，建议每天限钠至3.8克 4.评估肥胖程度、腹部肥胖和体力活动，建议减重和进行规律的有氧运动 评估和处理抵抗性高血压的医师指南 5.用eGFR评估肾功能水平，并相应地改变治疗。6.做一次针对继发性高血压的彻底排查，如存在可确认的原因，进行相应治疗或将病人提交到高血压中心。D.根据病人特点，用适宜的降压药最佳剂量积极治疗 E.如果血
10、压控制不达标，将病人提交给高血压专家 人群研究表明三分之二的高血压患病可归因于超人群研究表明三分之二的高血压患病可归因于超重或肥胖。重或肥胖。美国第三次健康和营养调查中，美国第三次健康和营养调查中，BMIBMI和年龄标化和年龄标化的高血压患病率，的高血压患病率，BMIBMI25 kg/m25 kg/m2 2组为组为14%14%，而在，而在BMI30 kg/mBMI30 kg/m2 2人群中约为人群中约为40%40%。肥胖是高血压最常见的危险因素 脂脂肪肪组组织织局局部部可可产产生生RAASRAAS的的所所有有成成分分，在在肥肥胖胖-高高血血压压的的发发生生中中起起着着自自分分泌泌、旁旁分分泌泌
11、或或内内分分泌泌作作用用。AII AII 通通过过其其对对糖糖代代谢谢的的影影响响还还可可引引起起胰胰岛岛素素抵抵抗的发生。抗的发生。组组织织水水平平RAASRAAS的的激激活活可可引引起起血血管管炎炎症症和和纤纤维维化化，这些改变最终可引起血管粥样硬化和器官衰竭。这些改变最终可引起血管粥样硬化和器官衰竭。ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly常伴有常伴
12、有2 2型糖尿病和血脂异常。型糖尿病和血脂异常。与与左左室室肥肥厚厚、微微量量白白蛋蛋白白尿尿和和肾肾脏脏高高滤滤过过等等危危险险因因素相关。素相关。肥肥胖胖还还是是阻阻塞塞性性睡睡眠眠呼呼吸吸暂暂停停综综合合征征（OSAOSA）最最重重要要的的危危险险因因素素；除除了了肥肥胖胖本本身身，OSAOSA也也可可引引起起高高血血压压的的发生和维持。发生和维持。肥胖性高血压尽尽管管肾肾小小球球滤滤过过率率增增加加，也也可可发发生生肾肾钠钠潴潴留留，表表明明肾部分小管钠重吸收增加。肾部分小管钠重吸收增加。这这种种钠钠潴潴留留的的驱驱动动力力是是肾肾脏脏交交感感神神经经张张力力增增高高和和RASRAS的
13、激活。的激活。而而且且，肾肾脏脏髓髓质质受受过过多多脂脂肪肪组组织织所所压压（称称之之为为肾肾脂脂肪变性，类似于肝脂肪变性），也可促进钠潴留。肪变性，类似于肝脂肪变性），也可促进钠潴留。肥胖性高血压在代谢综合征个体明显升高在代谢综合征个体明显升高已确立了腰围与血浆醛固酮之间的明确关系已确立了腰围与血浆醛固酮之间的明确关系肥肥胖胖个个体体减减轻轻体体重重可可使使血血浆浆醛醛固固酮酮水水平平降降低低，这这为为脂脂肪肪组组织织对对肾肾上上腺腺醛醛固固酮酮产产生生的的刺刺激激作作用用提提供供了进一步的证据。了进一步的证据。血浆醛固酮水平5050多前醛固酮被多前醛固酮被Simpson Simpson 和
14、和TaitTait分离出来并加以描述。分离出来并加以描述。是是由由肾肾上上腺腺皮皮质质球球状状带带细细胞胞合合成成和和分分泌泌的的一一种种盐盐皮皮质质素。素。19601960年年代代对对蟾蟾蜍蜍膀膀胱胱模模型型做做的的经经典典试试验验显显示示，钠钠钾钾离离子子流流入入的的改改变变在在应应用用醛醛固固酮酮后后并并不不立立即即发发生生。这这种种延延迟迟是是由由于于醛醛固固酮酮与与细细胞胞液液的的盐盐皮皮质质受受体体结结合合，转转移移到到细细胞胞核核与与DNADNA相相互互反反应应，最最后后进进行行基基因因组组转转录录和和效效应应蛋蛋白的翻译。白的翻译。醛固酮的发现主主要要作作用用于于肾肾脏脏远远曲
15、曲小小管管和和肾肾皮皮质质集集合合管管，增增加加对对钠钠离离子子的的重重吸吸收收和和促促进进钾钾离离子子的的排排泄泄，也也作作用用于于髓髓质质集集合管，促进氢离子的排泄，酸化尿液。合管，促进氢离子的排泄，酸化尿液。细细胞胞外外液液容容量量肾肾小小球球旁旁细细胞胞分分泌泌肾肾素素激激活活RAASRAAS醛醛固固酮酮分分泌泌肾肾脏脏重重吸吸收收钠钠水水重重吸吸收收细胞外液容量细胞外液容量；反之亦然。；反之亦然。血血钠钠降降低低，血血钾钾升升高高同同样样刺刺激激肾肾上上腺腺皮皮质质，使使醛醛固固酮酮分泌增加。分泌增加。醛固酮的作用醛固酮增多的有害作用损 伤内皮功能引起氧化应激激发炎症反应增加PAI-
16、1表达限制NO的生物利用度促进组织纤维化激活交感神经系统降低压力感受器敏感性促进心肌凋亡 醛醛固固酮酮远远曲曲小小管管和和集集合合管管上上皮皮细细胞胞与与胞胞浆浆内内受受体体结结合合形形成成激激素素-受受体体复复合合体体通通过过核核膜膜与与核核中中DNADNA结结合合位位点点相相互互作作用用调调节节特特异异性性mRNAmRNA转转录录合合成成多多种种醛醛固固酮酮诱诱导导蛋蛋白白进进而而使使管管腔腔膜膜对对Na+Na+的的通通透透性性、线线粒粒体体内内ATPATP合合成成和和管管周周膜膜上上钠钠泵泵的的活活动动性性对对Na+Na+和水的重吸收和水的重吸收，K+K+的排出量的排出量醛固酮的作用机制
17、与与脂脂肪肪细细胞胞分分泌泌的的一一种种盐盐皮皮质质激激素素释释放放因因子子有关。有关。血血管管紧紧张张素素原原可可从从脂脂肪肪组组织织释释放放，并并已已证证实实醛固酮与醛固酮与AIIAII之间的作用。之间的作用。肥胖者醛固酮水平升高的机制 1.1.促促进进非非基基因因组组性性炎炎症症和和氧氧化化应应激激通通路路，促促进进胰胰岛素抵抗、炎症、氧化应激和钠潴留岛素抵抗、炎症、氧化应激和钠潴留 2.2.降降低低NONO的的生生物物利利用用度度，使使ROSROS产产生生增增多多，抑抑制制内皮依赖的血管松弛内皮依赖的血管松弛 3.3.引引起起血血管管周周围围纤纤维维化化，降降低低血血管管顺顺应应性性并
18、并增增加加僵僵硬硬度度，而而Na+/H+Na+/H+交交换换增增多多可可促促进进血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞增增殖殖 4.4.高高水水平平的的循循环环醛醛固固酮酮以以及及中中枢枢释释放放的的醛醛固固酮酮，能能提提高高脑脑内内局局部部RAASRAAS活活性性，促促使使交交感感张张力力增增高高，输输出出到心脏、肾脏和血管平滑肌到心脏、肾脏和血管平滑肌 5.5.醛醛因因酮酮通通过过杏杏仁仁核核中中MRMR激激活活,诱诱导导盐盐欲欲望望和和钠钠摄摄入入增加，进一步促进高血压。增加，进一步促进高血压。醛固酮导致抵抗性高血压的机制Systemiceffectsofaldosteroneoninsulins
19、ensitivityandhypertension肥胖和高盐对醛固酮的影响肥胖和高盐对醛固酮的影响高高盐盐摄摄入入、肥肥胖胖、不不活活动动和和及及其其环环境境因因素素与与RAASRAAS激激活活相相互互作作用用，继继而而发发生生炎炎症症和和氧氧化化应应激激，驱动适应不良性组织反应。驱动适应不良性组织反应。醛固酮和醛固酮和A A IIII对骨骼肌胰岛素信号的抑制作用对骨骼肌胰岛素信号的抑制作用RAASRAAS轴对抵抗高血压的中心作用轴对抵抗高血压的中心作用1.1.改变生活方式：改变生活方式：改善饮食改善饮食增加运动增加运动减轻体重减轻体重减少食盐减少食盐限制酒量限制酒量戒除烟害戒除烟害2.2.药
20、物优化治疗药物优化治疗3.3.介入治疗介入治疗抵抗性肥胖高血压的治疗抵抗性肥胖高血压的药物优化治疗优先选择ACEI或ARB联合应用CCB和一种利尿剂合并冠心病者血压不达标加用B阻滞剂在使用了足量的两到四种降压药如血压仍不达标，应加用醛固酮受体抑制剂螺螺内内酯酯是是一一种种非非选选择择性性的的醛醛固固酮酮受受体体桔桔抗抗剂剂，在在肝肝脏脏广广泛泛被被代代谢谢成成其其活活性性产产物物。该该药药的的血血浆浆半半衰衰期期为为1.4 1.4 小小时时，但但在在慢慢性性心心衰衰有有肝肝充血的患者，半衰期可延长充血的患者，半衰期可延长5 5倍。倍。最大药物反应见于首剂后最大药物反应见于首剂后4848小时小时
21、螺内酯螺螺内内酯酯结结构构上上与与孕孕酮酮相相似似，因因而而可可与与性性激激素素受受体体发发生生交交叉叉反反应应。这这种种现现象象可可解解释释用用螺螺内内酯酯治治疗疗的的某某些些患患者发生的抗孕酮和抗雄激素作用。者发生的抗孕酮和抗雄激素作用。RALES研究（RandomizedAldactoneEvaluationStudy）开始于1999年的关于安体舒通随机评估的早期研究，结果显示，服用醛固酮拮抗剂螺内酯对重度心衰和左室射血分数降低的患者有益处。Pitt B,Zannid F,Remme WJ,et al.The effect of spironolactone on morbidity a
22、nd mortality in patients with severe heart failure.N Engl J Med.1999;341:709-717.依普利酮是一种衍生于螺内酯的选择性受依普利酮是一种衍生于螺内酯的选择性受体拮抗剂，但与孕酮和雄激素受体的亲和体拮抗剂，但与孕酮和雄激素受体的亲和力有限，因此，没有性别相关的副作用。力有限，因此，没有性别相关的副作用。EplerenoneEplerenoneEPHESUS研究研究（EplerenonePost-AcuteMyocardialInfarctionHeartFailureEfficacyandSurvival）2003年进行
23、的关于“依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗效和生存影响的研究”，结果表明，在心脏病发作后有左心室收缩功能障碍和心力衰竭的患者中，依普利酮治疗可使心血管死亡率和心血管并发症的风险降低13%。Pitt B,et al.Effects of eplerenone,enalapril,and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy:the 4E-left ventricular hypertrophy study.Circulation.2003;108
24、:1831-1838.EMPHASIS-HF研究研究（EplerenoneinMildPatientsHospitalizationandSurvivalStudyinHeartFailure）2010年进行的关于依普利酮对轻度心衰患者住院和生存影响的研究，结果证实，该药物对更广泛的人群（即有慢性收缩性心力衰竭和轻度症状的患者）有益处。与未服用该药的患者相比，服用该药的患者心血管死亡率降低24%，并且因心力衰竭产生的住院率减少42%。ZannadF,etal;EMPHASIS-HFStudyGroup.Eplerenoneinpatientswithsystolicheartfailurean
25、dmildsymptoms.N Engl J Med.2011;364:11-21.Engbaek Engbaek M M等等最最近近对对344344例例抵抵抗抗性性高高血血压压加加用用小小剂剂量量螺螺内内酯酯的的效效果果。患患者者年年龄龄为为62.1 62.1 12.812.8，男男性性占占45.1%45.1%。加加用用螺螺内内酯酯前前平平均均血血压压为为169/88 169/88 mm mm HgHg，加加用用后后1 1、3 3、6 6个个月月血血压压平平均均降降幅幅达达16.6/716.6/7、23.9/9.723.9/9.7和和 26.0/10.7 mm Hg(P.001)26.0/1
26、0.7 mm Hg(P.001)。血血钾钾平平均均水水平平从从3.7 3.7 mmol/Lmmol/L升升高高到到 4.1 4.1 mmol/L mmol/L(P(P .001).001)。4.1%4.1%的的病病例例因因高高钾钾而而停停药药.所所有有病病例例中中18%18%有有不不良良反反应应，其其中中9.9%9.9%停停药药。5.2%5.2%的的男男性性出出现女性型乳房。现女性型乳房。抵抗性肥胖高血压的治疗最最近近Mrrs Mrrs JCJC发发表表了了解解一一篇篇汇汇总总分分析析，收收集集了了19662010.719662010.7研研究究螺螺内内酯酯治治疗疗抵抵抗抗性性高高血血压压的的
27、资资料料，共共5 5项项前前瞻瞻性性研研究究和和1 1项项回回顾顾性性研研究究纳纳入入分分析析。结结果果表表明明，对对抵抵抗抗性性高高血血压压患患者者，加加用用螺螺内内酯酯平平均均降降低低血血压压22/10 22/10 mm mm HgHg。主主要要的的不不良良反反应应为为高高血血钾钾、男男性性女女性性型型乳乳房房和和肾肾功功能能不全。不全。Spironolactone management of resistant hypertension.最最近近de de Souza Souza F F等等报报道道，对对175175例例真真正正抵抵抗抗性性高高血血压压患患者者加加用用螺螺内内酯酯的的疗疗
28、效效观观察察。治治疗疗半半年年以以上上，随随访访动动态血压平均降低态血压平均降低16/9mm Hg16/9mm Hg（P0.001P140/90 mmHg140/90 mmHg患者，被纳入患者，被纳入这项双盲、安慰剂对照的、多中心试验。将这项双盲、安慰剂对照的、多中心试验。将160160例患者随机分配到累内酯组或安慰剂组例患者随机分配到累内酯组或安慰剂组一级终点是：治疗一级终点是：治疗8 8周后，用动态心电图监周后，用动态心电图监测（测（ABPMABPM），两组间平均白天），两组间平均白天SBPSBP和和DBPDBP显示显示出有统计学意义的差异。出有统计学意义的差异。ClinicalTrial
29、s.gov as NCT00524615加用螺内酯治疗抵抗性高血压患者（ASPIRANT）的研究设计二级终点是：血钾、血钠、肌酐、体重、二级终点是：血钾、血钠、肌酐、体重、诊室偶测血压的改变，平均夜间和诊室偶测血压的改变，平均夜间和2424小小时时ABPM BPABPM BP下降的差异，以及依醛固酮下降的差异，以及依醛固酮和醛固酮和醛固酮/血浆肾素活性比值不同基线血浆肾素活性比值不同基线水平而异的治疗反应。水平而异的治疗反应。如果螺内酯被证明有效，它可能成为抵如果螺内酯被证明有效，它可能成为抵抗性高血压患者标准的治疗。抗性高血压患者标准的治疗。介入治疗经皮选择性肾上腺动脉栓塞治疗射频或电生理消融肾交感神经去除术压力感受器反射激活疗法